36: 648 <症 例 報 告> ビ ン ス ワ ン ガ ー 型 白 質 脳 症 を 合 併 し軽 度 の 痴 呆 症 状 を 呈 し た ウ ェ ル ナ ー 症 候 群 の1例 河村 治清 森 横 手幸 太郎 <要 約> 田村 聖 二郎 村野 俊一＊ 憲 齋藤 康 代表 的な遺伝 性早老症 であ るウ ェルナー症 候群 で は, 種 々の老化 徴候 が若 年期 よ り認 め られる が, 中枢 神経系 の機能 は比較 的正常 に保 たれ, 一般 的 には痴呆 に は至 らない とされ てい る. 今 回我 々は, 本 症候群 にはめず らし く軽度 の痴 呆症状 (人格の幼児化, 思考力低 下, 記憶 障害) を呈 し, 最終 的に急性心筋 梗 塞 に引 き続 く慢性 心不全 を誘因 と して死 亡 した1症 例 を経験 した. 本症例 は56歳 の女性 で, 生前 に頭部CT にて脳室 周囲 白質にび まん性 の境 界不鮮 明な低吸収域 が認め られ, また頭部MRIで はT2強 調条件 にお いて 白質 のび まん性 の広 範 な高信号域 が認 め られた ため, ビンス ワ ンガー型 白質脳 症の合併 と診断 され, それが 痴呆 の原 因であ る と推 察 されていた. 死後剖 検 にて, 大脳 皮質下 に軽 度 ない し中等度 の脱髄性 変化 を認め, ビンス ワ ンガー型 白質脳 症 の診 断 に矛盾 しない こ とが確 認 され た. その発症 には, 本症候群 に特徴 的 な全身 の著明 な動 脈硬化 が関与 している可能性が 考え られた. ウェルナー症 候群 に脳血 管障害 を合 併 した症 例の報 告 は少 な く, 臨床 的に極 めて興 味深い と思 われた ため報 告す る. Key words: ウェルナー症候群, ビンスワンガー型白質脳症, 動脈硬化, 痴呆 (日老医誌1999; 36: 648‑651) 現 病 歴: 幼 少 時 よ り低 身 長. 17歳, 結 婚. 27歳, 右 眼 は じめ に 白 内 障 手術. 代 表 的 な 遺伝 性 早 老 症 で あ る ウ ェ ル ナ ー症 候 群 患 者 で こ の 頃 よ り皮 膚 の硬 化 ・萎 縮 を認 め た. 28 歳, 左 足 外 側 に潰 瘍 出現, 難 治 性 とな っ た. 35歳, 頭 髪 ・ は, 種 々 の 老 化 徴 候 が 若 年 期 よ り認 め られ る1). しか し 体 毛 の脱 毛 ・白髪 化. 38歳, 閉経. 44歳, 左 眼 白 内 障手 なが ら本 症 候 群 は, 正 常 老 化 に み られ る全 て の徴 候 を呈 術. 術 前 に 当 科 紹 介 され, ウ ェ ル ナ ー 症 候 群 と診 断. こ す る わ け で は な く, あ る もの は過 剰 に促 進 して い る もの の 頃 よ り右 足 踵 に も潰 瘍 出 現, の (皮 膚 の 萎 縮 ・角 化 ・潰 瘍 形 成, 若 年性 白 内 障 な ど), 一 方 で 中枢 神 経 系 の機 能 は 正 常 に保 た れ, 一 般 的 に は痴 髄 膜 腫 (直 径1cm) また糖 尿 病, 高 脂 血 症, を指 摘 さ れ た. 46歳, 両肘 部潰瘍 出 現. 48歳, 左 肘 部 潰 瘍 に対 し腹 部皮 膚 を移 植. 呆 に は 至 らな い と され て い る2). 今 回 我 々 は, 本 症 候 群 り高 血 圧 出 現. 平 成2年8月 には め ず ら し く軽度 の痴 呆 症 状 を呈 し, 最 終 的 に は急 性 当 院 皮 膚 科 入 院. 同年10月16日, 心 筋 梗 塞 に引 き続 く慢 性 心 不 全 を誘 因 と して死 亡 した1 る下 痢 ・嘔 吐 に よ る低 栄 養 状 態, 足 部 潰 瘍, 高 血 糖 な ど 症 例 を 経 験 した. 本 症 例 は, 生 前 に 頭 部CTな に対 し全 身状 態 改 善 を 目的 に 当科 転 科. MRIに て ビ ンス ワ ンガ ー 型 白質 脳 症 cortical vascular らび に (progressive sub‑ encephalopathy)3)の 合 併 が 診 断 され て お り, そ れ が 痴 呆 の 原 因 で あ る と推 察 さ れ た. ウ ェ ル ナ ー (49歳), この頃 よ 両足 潰瘍 悪 化 し 抗 生 剤 に よ る と思 わ れ 家 族 歴: 両 親 な らび に祖 父 母 が い と こ婚, 兄 が ウ ェ ル ナ ー 症 候 群. 入 院 時 現 症: 身 長141cm, 体 重31.5kg, Body Mass In‑ 症 候 群 に脳 血 管 障 害 を合 併 した 症 例 の 報 告 は 少 な く4), dex 15.8kg/m2と, 著 明 な る い そ う を 認 め る. 体 温36.2 臨床 的 に極 め て興 味 深 い と思 わ れ た た め 報 告 す る. 度, 脈 拍70/min, 整, 血 圧132/70mmHg, そ の他 ウ ェ ル ナ ー 症 候 群 に 特 徴 的 な所 見 と して の 禿 頭, 皮 膚 萎縮 ・ 症 症 例: 56歳, 例 角化 ・潰 瘍, 高 調 性 嗄 声 な どの 存 在 に よ り老 人 様 外 観 を 女性. 呈 して い た. 主 訴: 足 部 潰 瘍, 下 痢 ・嘔 吐 に よ る低 栄 養 状 態. 入 院 時 検 査 所 見: 表1に 示 す とお り, 小 球 性 低 色 素 性 貧 血, 低 ア ル ブ ミ ン血 症, 糖 尿 病, 高 トリ グ リセ リ ド血 H. Kawamura, S. Mori, K. Yokote, K. Tamura, 千 葉大学 医学 部 第二 内科 ＊S.Murano: 秋 田大学 医学 部老 年科 受 付 日: 1999. 3. 8, 採 用 日: 1999. Y. Saito: 症, 軽 度 の 慢 性 炎 症 所 見, 軽 度 の 電 解 質 異 常 を 認 め た. 入 院 後 経 過: 入 院 後, 経 腸 栄 養 剤 に よ り低 栄 養 状 態 は 5. 19 改 善, 糖 尿 病 は 一 時 的 に は イ ンス リ ン皮 下 注 射 を必 要 と ビ ンス ワ ンガ ー型 白質脳 症 を合 併 した ウェ ル ナー 症候 群 表1 入 院 時検査 所見 36: 649 Brain MRI L R S. K., 1997-5-14, Chiba University 図2 頭 部MRI検 査所 見 脳 室 周 囲 白 質 にT1強 調像 (TR: 400, TE; で 低 信 号, T2強 調 像 (TR: 3000, TE: 10/Fr) (上段) 105/Ef) (下段) で 高 信 号 を有 す る 領 域 を認 め る. Brain CT R L S. K., 1996-3-25, Chiba University 図1 頭 部CT検 査所 見 脳室 周 囲 白質 に びま ん性 に低 吸 収領域 を認 め る. 図3 側 頭葉 皮 質下 にみ られ た びまん性 白質変性 巣 (HE 染色, 倍 率20倍) したが, 最 終 的 に は経 口 血 糖 降 下 剤 に て コ ン トロ ー ル 良 明 な低 吸収域 が認 め られ (図1), 好 とな っ た. 足 部 潰 瘍 に対 して は 血 管 拡 張 剤, 抗 生 剤 な T2強 調 条件 にお いて 白質 の び まん性 の広 範 な高信 号域 ど を投 与 す る も改 善 は認 め られ な か っ た. 平 成2年10月, が認 め られ (図2), 頭 部SPECTで 白質脳 症 を合 併 している もの と診 断 され た. 平成9年8 前 頭 葉 中 心 に 白 質 の 血 流 低 下 を 指 摘 され た. 平 成6年7月, 平 成7年9月, 以上 の所見 か らビ ンス ワ ンガ ー型 月13日, 心不全 ・腎不全増 悪, 胸水 貯留増加 に よ り呼吸 神 経 因 性 膀 胱 に よ る排 尿 障 害 を 基 礎 に慢 不 全 とな り, 昇圧 剤, 利尿剤 など投与 す る も改 善せず, 42mg/dlと 性心 内膜下梗塞 は, 眼底 検 査 で は 点 状 出血 以外 著 変 な し. 性 尿 路 感 染 症 が 遷 延 し, 平 成8年6月, /dl, BUN また頭 部MRIで 血 清 Cre 2.12mg 腎 機 能 悪 化. 同 年11月6日, 急 (心 尖 部 〜後 壁) 発 症, そ の 後 心 不 全 状 態 が 軽 快 増 悪 を 繰 り返 した. こ の 頃 よ り性 格 の幼 児 化, 記 銘 力 低 下, 見 当 識 の 障 害 (時, 人) が 目立 つ よ う に な り, Mini‑Mental State 17点 で あ っ た. この 時 期 に施 行 した頭 部CTで は, 脳 室 周 囲 白質 に び ま ん性 の 境 界 不 鮮 8月14日, 死亡確 認 した. 最終 臨床診 断: ウェルナー症候群, 心 筋梗塞, 心 不全, 腎不全, 糖 尿病, 痴呆, 皮 膚潰瘍, 白内障, 髄膜 種, 貧 血. 剖検所見: 多発性 皮膚潰瘍, 心筋瘢痕, 冠動脈硬化 (高 度), 大 動脈 粥状 硬化 (中等度), 動脈硬 化性萎縮 腎, 脳 萎 縮, 髄膜 腫, 肺水腫 ・肺 炎, その他 諸臓器萎縮. 36: 650 日本老 年 医 学会 雑 誌 36巻9号 (1999: い る. 9) しか し, 彼 ら の報 告 に は, 脳 血 管 障 害 の詳 細 は記 載 され て い な い. 実 際, ウ ェル ナ ー 症 候 群 に脳 血 管 障 害 を合 併 した とす る 報 告 は, 我 々 の 検 索 し得 た 範 囲 内 で は 唯 一, ア ミロ イ ドア ン ギ オ パ チ ー を合 併 した1症 例 が 報 告 され て い る の み で あ る4). ウ ェ ル ナ ー症 候 群 の 特 徴 と して動 脈 硬 化 早 期 進 展 が 知 られ て お り, 事 実, 脳 血 管 障 害 も基 本 的 に は動 脈 硬 化 を基 盤 と して 発 症 す るた め, 実 際 は本 症 候 群 に脳 血 管 障 害 を合 併 す る場 合 は 比 較 的多 い もの と推 測 され るが, そ の正 確 な 合 併 頻 度 な らび に病 変 の 特 徴 は 明 らか で は ない. そ の 意 味 で, 本 症 例 は 報 告 す る価 値 の あ る も の と考 え ら れ, 今 後, 本 症 候 群 に お け る 図4 側頭 葉 皮 質 下 にみ られ た髄 質小 動 脈 の 壁 の 硝 子 様肥 厚 と内腔 狭 窄 (HE染 色, 倍率40倍) 脳 血 管 障 害 の 詳 細 を 明 らか にす る た め に は, よ り多 くの 症 例 報 告 が な され る必 要 が あ る. 本 症 例 で は 高 血 圧 の 既 往 が み ら れ た が, 一 般 的 に は 病 理 組 織 学 的 所 見: 大 脳 皮 質 下 に軽 度 〜中 等 度 の 脱 髄 性 変 化 を認 め (図3), 高度 に硬化 し内腔 の狭小 化 した 細 小 動 脈 が 散 見 され る (図4). 考 ウ ェ ル ナ ー 症 候 群 に お け る高 血 圧 の合 併 は少 な い と さ れ て い る2). こ の 事 実 は, 本 症 例 に ビ ン ス ワ ン ガ ー 型 白 質 脳 症 が 合 併 した 原 因 に 関 連 して い る可 能 性 が あ る. 脳 動 察 脈 と冠 動 脈 で は, そ のエ ネ ル ギ ー 代 謝 動 態 が 異 な る こ と が 報 告 され て い る7). 実 際, 脳 の細 小 動 脈 硬 化 は 中 膜 の 本 症 例 は, 生 前 に軽 度 の痴 呆 症 状 を呈 し, 画 像 診 断 に 硝 子 化 ない しフ ィブ リノ イ ド壊 死 を特 徴 とす る変 化 で あ よ っ て ビ ンス ワ ン ガー 型 白 質脳 症 が 疑 わ れ, 死 後, 剖 検 り, 高 血 圧 との 関 連 が 深 く, い わ ゆ る 粥 状 動 脈 硬 化 と は に よ り大 脳 白 質 の び まん 性 の 脱 髄 な らび に 細 小 動 脈 硬 化 異 な る病 態 で あ る. 従 っ て, 本 症 例 で は, ウ ェ ル ナ ー 症 所 見 が 確 認 さ れ, 病 理 学 的 に も ビ ン ス ワ ン ガ ー型 白 質 脳 候 群 の特 徴 と して の 粥 状 動 脈 硬 化 の発 症 ・進 展 の 促 進 に 症 と して 矛 盾 しな い と判 断 され た 症 例 で あ る. 加 え, さ ら に細 小 動 脈 硬 化 の 形 成 過 程 も促 進 して い た 可 ビ ン ス ワ ン ガ ー 型 白 質 脳 症 は, 1894年 Binswanger5) 能 性 が あ り, こ の こ とが, 本 症例 に ビ ンス ワ ンガ ー 型 白 が, 梅 毒 性 の 進 行 麻 痺 と鑑 別 す べ き もの と して 報 告 した 質 脳 症 を 発 症 させ る こ と に 関 与 して い た可 能 性 が あ る. 進 行 性 の 痴 呆 で, 巣 症状 を示 し, 脳 動 脈 に 高 度 の 粥 状 硬 ウ ェ ル ナ ー 症 候 群 で は種 々 の 老 化 徴 候 が 若 年 期 よ り認 化 が み られ, 大 脳 皮 質 よ り も白 質 が 好 ん で 障 害 さ れ る病 め られ る に もか か わ らず, 中枢 神 経 系 の機 能 は比 較 的 正 態 で あ る. 1964年 Jellinger ら6)は, そ の 臨 床 的特 徴 と し 常 に保 た れ, 痴 呆 症 状 を呈 す る こ と は一 般 に は な い と さ て, 50歳 代 後 半 頃 に発 症 し年 々進 行 性 で あ る こ と, 人格 れ て い る2). 従 っ て, 我 々 は本 症 例 が 痴 呆 症 状 を呈 し た 変 化, 思 考力 の 低 下, 記 銘 ・記 憶 障 害, 失 見 当 識 を呈 す 際, ア ル ツ ハ イマ ー病 の 合 併 も疑 って 血 清 ア ポ リ ポ タ ン る こ と, 仮 性 球 麻 痺 や構 語 障 害 は よ くみ られ る が 失 語 症 パ クEの 型 分 類 を 行 っ た.結 果 はE3/E3で, ア ル ツハ は み られ な い こ と, 最 終 的 に は高 度 の 痴 呆 と仮 性 球 麻 痺 イマ ー 病 を発 病 しや す い8)とされ るE4ア イ ソ フ ォー ム は 症 状 を呈 す る こ と, 高血 圧 と高 度 の動 脈 硬 化 を と も な う 認 め ら れ な か っ た. 本 症 候 群 の 原 因 と して 同 定 さ れ た こ と, 梅 毒 反 応 陰 性 で あ る こ と, 以上 を報 告 した, さ ら WRN遺 に Jellinger ら6)によ る と, そ の病 理 学 的 特 徴 と して, び ドして お り10),そ の 遺 伝 子 産 物 はDNAの まん 性 の 髄 鞘 消 失 (特 に前 頭 葉, 後 頭 葉) と そ の 結 果 と 修 復 に関 与 して い る と考 え られ て い る11). 従 っ て, 細 胞 して の 脳 萎 縮, U‑線 維 を残 した 白 質 の 小 梗 塞 の 多 発, 分 裂 を活 発 に 行 って い る 場 合 に は そ の 遺 伝 子 欠 損 の 影 響 基 底 核 の ラ ク ネ の 多 発, 皮 質 の構 造 は よ く保 た れ て い る, が顕 在 化 す る が, 中 枢 神 経 細 胞 の よ う な高 度 に 分 化 し通 高 度 の 脳 動 脈 硬 化, こ と に 白 質 や 基 底 核 にお け る小 動 脈 常 は細 胞 分 裂 を 行 わ な い細 胞 (post‑mitotic cell) で は 遺 硬 化, 高 血 圧 性 の 血 管 変 化, 萎 縮 腎 な どの 全 身臓 器 の 動 伝 子 欠 損 の 影 響 を受 け に くい こ と が, 本 症 候 群 に 痴 呆 が 脈 硬 化 性 病 変, 以 上 が 挙 げ られ て い る. み られ な い一 つ の 原 因 で あ る と考 え られ る. こ の 点 を さ Epstein ら の 報 告1)に よ る と, ウ ェ ル ナ ー 症 候 群 の 死 伝 子9)は RecQ タ イ プ のDNAヘ リ カー ゼ を コ ー 複 製, 組 換 え, らに 詳 細 に 理 解 す る た め に は, 今 後, WRN遺 伝子 産物 亡 原 因 の 内 訳 は, 脳 心 血 管 障 害 が6/23, 悪 性 腫 瘍 が3/23 の生 理 的 機 能 の解 明, な らび にそ の異 常 が ど の よ う に し と, こ れ ら2つ の疾 患 が2大 て本 症 候 群 の 特 徴 的 病 態 を 引 き起 こす の か が 明 らか に さ 主 要 死 因 と して 挙 げ られ て ビ ンス ワ ンガ ー 型 白質 脳 症 を合 併 した ウ ェル ナ ー症 候 群 れ る必 要 が あ る. 5) Binswanger O: Die Abgrenzung der allgemeinen pro- 謝 辞: 稿 を終 え るにあ た り, 画像検 査 の解 釈 につ いて ご指 導 いた だ き ま した千葉 大学 精神科 児玉 和 宏 助教 授, 岡 田 真 一助 手, な らび に病 理所 見 の解 釈 につ い て ご指 導 い た だ き ま した千 葉大 学 第二病 理 近藤 洋 一郎 教 授, 里見 gressiven Paralyse. Berl Klin Wochenschr 1894; 31: 1103-1137. 6) Jellinger K, Neumayer E: Progressive subcorticale vasculare Encephalopathie Binswanger: eine klinischneuro- 大介先 pathologische Studie. Arch Psychiatr Neuvenkr 1964; 205: 523-542. 生 に感 謝 申 し上 げ ます. 文 7) 森 崎信 尋: 血管 壁脂 肪酸 代謝 の研 究‑そ の血管 病変 形 成 献 に果 たす役 割‑. 1) Epstein CJ, Martin GM, Schultz AL, Motulsky AG: Werner's syndrome: a review of its symptomatology, natural history, pathologic features, genetics and relationship to the natural aging process. Medicine 1966; 45: 177-221. 2) 村 野 俊 一: 早 発 老 化 と遺 伝 子. Geriat Med 1997; 35: vascular encephalo‑ 1314‑1318. 3) 山 之 内 博: Progressive pathy subcortical の 病 理 学. 現 代 医 療1996; 4) 柳 川 洋 一, 中 右 博 也, 北 28: 1145‑1149. 秀 幸, 清 水 髄 膜種 と脳 血 管 障 害 を 合 併 した Werner 脳 神 経1994; 36: 651 千 葉 医学1984; 60: 177‑196. 8) Roses AD: Apolipoprotein E is a relevant susceptibility gene that affects the rate of expression of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 1994; 15 (Suppl 2): S165-S 167. 9) Goto M, Rubenstein M, Weber J, Woods K, Drayna D: Genetic linkage of Werner's syndrome to five markers on chromosome 8. Nature 1992; 355: 735-736. 10) Yu CE, Oshima J, Fu YH, Wijsman EM, Hisama F, Alisch R, et al.: Positional cloning of the Werner's syndrome gene. Science 1996; 272: 258-262. 昭, 千 ヶ 崎 祐 夫: 11) 杉 本 正 信, 古 市 泰 宏: 早 老 症 ウ ェ ル ナ ー症 候 群 の 発 症 機 症 候 群 の1例. 構 解 析. 細 胞 工 学1998; 46: 1069‑1074. 17: 1368‑1374. Abstract Werner's Syndrome Associated with Progressive Encephalopathy of the Binswanger Subcortical Type Vascular Harukiyo Kawamura, Seijiro Mori, Shunichi Murano*, Koutaro Yokote, Ken Tamura and Yasushi Saito A 56-year-old woman with Werner's syndrome was admitted to our hospital because of intractable foot ulcer and malnutrition. She presented dementia consisting of childish behaviour, loss of intelligence, and severe amnesia. Brain CT revealed diffuse periventricular low density areas, and brain MRI also disclosed periventricular high intensity areas under T2intensified conditions. These findings gave a diagnosis of progressive subcortical vascular encephalopathy of the Binswanger type, which seemed to be the cause of her dementia. She finally died of heart failure due to acute myocardial infarction. Mild to moderate demyelinization was found in the subcortical area of the autopsied cerebrum, confirming the clinical diagnosis. Generalized atherosclerosis characteristic of Werner's syndrome may have predisposed this patient to Binswanger's encephalopathy. Key words: Werner's syndrome,Progressivesubcortical vascular encephalopathyof the Binswanger type,Arteriosclerosis,Dementia (Jpn J Geriat 1999; 36: 648-651) Department *Department of Internal Medicine, Chiba University of Geriatrics, Akita University School School of Medicine of Medicine