Kasuistiken 947 Zerebrale Vaskulitis als Erstmanifestation eines systemischen Lupus erythematodes J. Wolf1, N. Niedermaier1, R. Bergner2, K. Lowitzsch1 2 Neurologische Klinik mit Klinischer Neurophysiologie, Städt. Klinikum Ludwigshafen (Direktor: Prof. Dr. K. Lowitzsch) Medizinische Klinik A, Städt. Klinikum Ludwigshafen (Direktor: PD Dr. Uppenkamp) Anamnese und klinischer Befund: Ein 41-jähriger Mann wurde aufgrund einer Grand-Mal-Serie notfallmäßig stationär aufgenommen. Er litt bereits seit 3 Monaten im Anschluss an einen hochfieberhaften grippalen Infekt unter vermehrter Abgeschlagenheit und generalisierten Myalgien. Bei Aufnahme standen ausgeprägte hirnorganische Veränderungen mit fluktuierender Vigilanz, psychomotorischer Verlangsamung sowie Auffassungs- und Konzentrationsstörungen im Vordergrund. Untersuchungen: Positive antinukleäre Antikörper (ANA) wiesen auf eine autoimmune Grunderkrankung hin, und laborchemisch bestand die Konstellation eines Antiphospholipid-Syndroms. Die Nierenbiopsie stützte die klinische Verdachtsdiagnose eines systemischen Lupus erythematodes. Dopplersonographisch und kernspinangiographisch fanden sich Hinweise auf eine zerebrale Vaskulitis mit kernspintomographisch nachweisbaren multiplen intrazerebralen Signalveränderungen. Therapie und Verlauf: Neben intravenöser Glukokortikoidgabe wurde zusätzlich eine parenterale Cyclophosphamid-Therapie eingesetzt. Prophylaktisch erfolgte eine orale Antikoagulation bei sekundärem Antiphospholipid-Syndrom, zum Anfallsschutz wurde der Patient auf Valproinsäure eingestellt. Eine kernspintomographische Kontrolle zeigte gliöse Veränderungen in Großhirn, Pons und Kleinhirn. Die vaskulitischen Veränderungen in der Kernspin-Angiographie waren hingegen rückläufig. Folgerung: Im geschilderten Fall führte eine erstmalige GrandMal-Serie zur Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes mit zerebraler Beteiligung. Neuropsychiatrische Störungen sind in bis zu 20% der Fälle Erstsymptome dieser autoaggressiven Systemerkrankung. Die Beteiligung des ZNS bestimmt neben den renalen Komplikationen den Verlauf und die Prognose der Erkrankung sowie den weiteren Behandlungsplan. Insbesondere bei jüngeren Patienten sollten neu aufgetretene neuropsychiatrische Störungen differenzialdiagnostisch an einen systemischen Lupus erythematodes denken lassen. Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine generalisierte Erkrankung mit immunkomplexinduzierten Zell- und Gewebeschädigungen in verschiedenen Organen. Pathogenetisch spielt eine gestörte Immunbalance mit verringerter TSuppressor-Zell-Aktivität und B-lymphozytärer Hyperaktivität eine Rolle. Wir berichten über einen 41-jährigen Mann mit einer Grand Mal-Serie und psychopathologischen Auffälligkeiten als Erstmanifestation eines SLE. Cerebral vasculitis as an initial manifestation of systemic lupus erythematosus History and clinical findings: A 41-year-old man was admitted to the hospital because of a series of seizures. History revealed increasing weakness and generalized myalgia following a severe respiratory tract infection three months previously. The clinical examination was dominated by reduced alertness and cognitive impairment. Investigations: Positive ANA titres pointed to an autoimmune disease; further laboratory tests revealed an antiphospholipid syndrome. The clinical diagnosis of systemic lupus erythematosus was supported by renal biopsy. Transcranial Doppler sonography and magnetic resonance imaging with angiography revealed cerebral vasculitis with multiple intracerebral grey and white matter lesions. Treatment and course: In addition to an immunosuppressive therapy with corticosteroids and intravenous pulses of highdose cyclophosphamide, oral anticoagulation was given in order to prevent thromboembolic complications. Seizures were treated with valproate. A follow-up MRI revealed multiple glial cell reactions and reduced vasculitic changes. Conclusions: Initial neuropsychiatric symptoms and seizures prompted the diagnosis of systemic lupus erythematosus with cerebral vasculitis in a 41-year-old patient. Approximately 20% of all lupus patients initially present with neuropsychiatric disorders. Central nervous system involvement and renal complications determine the course and prognosis of the disease as well as therapeutic decisions. Particularly in young patients with neuropsychiatric symptoms systemic lupus erythematosus should be excluded routinely. Kasuistik Anamnese Der 41-jährige Patient wurde aufgrund einer Grand-Mal-Serie mit psychopathologischen Veränderungen vorgestellt. 3 Monate zuvor hatte er unter einem hochfieberhaften grippalen Infekt gelitten, seither bestanden vermehrte Abgeschlagenheit, generalisierte Muskel- sowie Kopfschmerzen. Der bislang gesunde Patient nahm keine Medikamente ein, er arbeitete als Angestellter bei einem Chemieunternehmen. Klinischer Aufnahmebefund 04721- 001; 126: 947–950 Dtsch. Med. Wschr. 2 © Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York nek i t s i us aK Bei Aufnahme sahen wir einen 1,76 m großen und 82kg schweren somnolenten und zeitlich desorientierten Patienten Heruntergeladen von: University of Connecticut. Urheberrechtlich geschützt. 1 948 Wolf u.a.: Zerebrale Vaskulitis bei Lupus erythematodes DMW 2001, 126. Jg., Nr. 34/35 mit Auffassungsstörungen und deutlicher Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses. Bis auf eine Hypästhesie des gesamten linken Fußes und eine Pallhypästhesie im Bereich der Fußknöchel beidseits lagen keine weiteren neurologischen Defizite vor. Der internistische Befund war regelrecht, es bestanden multiple Teleangiektasien im Wangenbereich, ferner eine weiß belegte Zunge. Der Blutdruck lag bei 160/90mm Hg, die rektale Körpertemperatur bei 38,1°C. Als Arbeitsdiagnose gingen wir von einer Enzephalitis aus. Am Aufnahmetag fielen deutlich erhöhte serologische Entzündungsparameter auf: Leukozyten 25,6/nl (dabei 93% segmentkernige Granulozyten), C-reaktives Protein (CRP) 200mg/l, Blutsenkung über 120mm/h, Fibrinogen 916mg/dl. Bis auf eine leichte Eiweißerhöhung von 60mg/dl und Zeichen einer Schrankenstörung war der Liquorbefund einschließlich Liquorserologie und oligoklonaler Banden unauffällig. Abb.1 Kraniale MRT (koronarer Schnitt) bei Aufnahme mit multilokulären Läsionen im Bereich der Mark-Rinden-Grenze. Die mikrobiologischen Untersuchungen von Blut, Sputum und Urin blieben ohne richtungweisenden Befund. Dagegen fanden sich Hinweise auf eine autoimmune Genese: positive antinukleäre Antikörper (Titer 1:1280, gesprenkeltes Muster), positive Doppelstrang-DNS-Antikörper und RoAntikörper (SS-A). Weitere extrahierbare Antikörper gegen nukleäre Antigene (ENA) sowie antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) waren negativ. Positive Kardiolipin-Antikörper (vom IgG- und IgM-Typ), ein positives LupusAntikoagulans und β2-Glycoprotein1-Antikörper (hohe IgG-Titer) deuteten auf ein sekundäres Antiphospholipid-Syndrom (APS) hin. Weitere pathologische Befunde waren: Kreatinin 1,3mg/dl, Harnstoff 65mg/dl, Ferritin 974 ng/ml, Gesamteiweiß 5,6g/dl (dabei 50% Albumin). Im Normbereich lagen dagegen unter anderem die Komplementfaktoren C3, C4 und C3d sowie ACE, Lysozym und β2-Mikroglobulin als Marker einer Sarkoidose. Abb.2 Kernspin-Angiographie: Bild einer zerebralen Vaskulitis mit kaliberschwachen, multipel stenosierten Hirnarterien des vorderen und hinteren Kreislaufs, insbesondere mit Rarefizierung der peripheren Mediaäste. Die Urineiweißbestimmung erbrachte 2,3g Eiweiß/l Spontanurin, die elektrophoretische Untersuchung eine unselektive glomeruläre Proteinurie. Im Urinsediment fanden sich wenige Erythrozyten (3/µl) und Leukozyten (2/µl), vereinzelte granulierte Zylinder, jedoch keine Erythrozytenzylinder. litis bestätigte sich kernspinangiographisch (Abb.2). In der MRT-Kontrolle eine Woche später waren die initial beschriebenen multiplen Signalveränderungen in weißer und grauer Substanz rückläufig, es fanden sich lakunäre Läsionen im Bereich der Corona radiata rechts (Abb.3) und im Pons. Ergänzende Untersuchungen Eine Kernspintomographie (MRT) des Schädels am Aufnahmetag zeigte multiple Signalveränderungen im Bereich der grauen und weißen Substanz des Großhirns sowie im Pons (Abb.1). Weitere pathologische Befunde wiesen auf einen generalisierten Befall des Nervensystems hin: Eine erhöhte zerebrale Erregbarkeit in der Elektroenzephalographie, eine Störung der makulanahen Optikusfasern beidseits in den Visuell Evozierten Potenzialen und elektroneurographisch eine axonal betonte sensomotorische Polyneuropathie (PNP). Bei der transkraniellen Dopplersonographie fanden wir generalisierte Strömungsstörungen und deutliche Flussbeschleunigungen (bis 2,4 m/s). Der Verdacht einer zerebralen Vasku- In der Nierenbiopsie zeigte sich eine proliferative Lupus-Glomerulonephritis mit überwiegend membranösen Immunkomplex-Depots, segmentalen Halbmondformationen und Kasuistiken Heruntergeladen von: University of Connecticut. Urheberrechtlich geschützt. Klinisch-chemische Befunde DMW 2001, 126. Jg., Nr. 34/35 Wolf u.a.: Zerebrale Vaskulitis bei Lupus erythematodes 949 Schlingennekrosen, formal Klasse IVb nach WHO mit mäßigem Aktivitätsindex und geringem Chronizitätsindex. Weiterhin ergaben sich Zeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie in einzelnen arteriolären Gefäßen bei sekundärem APS. Im Verlauf fanden sich echokardiographisch ein hämodynamisch nicht signifikanter Perikarderguß, ferner sonographisch beidseitige geringe Pleuraergüsse. Therapie und Verlauf Klinische und immunserologische Befunde wiesen auf eine autoimmune Systemerkrankung hin. Bei fehlendem Komplementverbrauch und deutlich erhöhten Leukozyten- und CRPWerten war zunächst eine primär systemische Vaskulitis wahrscheinlich, fehlende ANCA und die Ergebnisse der Nierenbiopsie wiesen jedoch auf einen SLE hin. Formal waren folgende Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) positiv: ANA, Doppelstrang-DNS-Antikörper, neurologische Beteiligung mit zerebraler Vaskulitis und axonal betonter PNP, Lupusnephritis Klasse IVb nach WHO, Polyserositis mit Pleura- und Perikarderguß. Neben einer hochdosierten parenteralen Glukokortikoid-Therapie erfolgte eine orale Antikoagulanzien-Therapie bei nachgewiesenem sekundären APS, ferner eine antiepileptische Einstellung auf Valproinsäure. Die Vigilanz besserte sich, die kognitiven Defizite waren teilweise rückläufig. Epileptische Anfälle traten zunächst nicht mehr auf. Infolge der schweren Lupus-Nephritis wurde der Patient zusätzlich mit einer parenteralen Cyclophosphamid-Pulstherapie nach Austin-Schema weiterbehandelt. Trotz aggressiver Therapie gestaltete sich der weitere Krankheitsverlauf komplikationsreich. Nach einer akuten Pankreatitis mit späterer Ausbildung von Pankreaspseudozysten kam es zu mehreren prolongierten komplex-fokalen Anfällen. Die erneute Liquoruntersuchung ergab keine Veränderungen gegenüber dem Ausgangsbefund, hingegen fand sich in der MRT-Kontrolle ein Fortschreiten der zerebralen Beteiligung mit ausgedehnten gliösen Veränderungen in den Großhirnhemisphären, im Hirnstamm und im Kleinhirn (Abb.4). In der Abb.4 Kraniale MRT (T2, transversaler Schnitt) nach acht Wochen mit ausgedehnten hyperintensen Zonen in den hinteren Großhirnabschnitten, im Kleinhirn und Pons im Sinne von Gliazellreaktionen. Nebenbefundlich Metallartefakte im linken Augenbereich. transkraniellen Dopplersonographie und MR-Angiographie waren die zuvor beschriebenen vaskulitischen Veränderungen rückläufig. Wegen einer spontanen intraabdominellen Blutung unter oraler Antikoagulation wurde eine operative Versorgung erforderlich und die Sekundärprophylaxe bei APS auf Acetylsalicylsäure umgestellt. Schließlich konnte der Patient in zufriedenstellendem Allgemeinzustand in eine Rehabilitationseinrichtung entlassen werden. Diskussion Der SLE ist der Prototyp einer Autoaggressionserkrankung mit immunkomplexinduzierten Zell- und Gewebeschädigungen. Er hat in Deutschland eine Prävalenz von ungefähr 50 von 100000 Einwohnern mit deutlicher Bevorzugung des weiblichen Geschlechts. Das Durchschnittsalter bei Erstdiagnose beträgt 29 Jahre. Das Krankheitsbild des SLE ist vielgestaltig und zeichnet sich durch unterschiedliche und wechselnde Befallsmuster der Organe aus, der Verlauf ist meist schubförmig. Neben den bekannten internistischen und dermatologischen Manifestationen kommt es bei bis zu zwei Drittel der Patienten zu einem Befall des Nervensystems (Neuro-SLE) mit neurologischen und psychiatrischen Defiziten. In nahezu 20% der Fälle sind neurologische Störungen Initialsymptom eines SLE (2). Die zugrundeliegenden Pathomechanismen des ZNS-Befalls sind vielfältig und noch nicht vollständig aufgeklärt. Selten (in 7–10% der Fälle) kommt eine zerebrale Vaskulitis vor (3), wobei sich der autoimmune Prozess primär an der Gefäßwand abspielt. Häufiger finden sich zerebrale Infarzierungen, die entweder kardiogen-embolisch im Rahmen einer begleitenden Endokarditis Libman-Sacks oder infolge einer gesteigerten Gerinnungsneigung bei sekundärem APS entstehen. Nach Bluestein (3) kommt einer nicht-entzündlichen Vaskulopathie mit Intimaproliferation kleiner Gefäße, perivaskulärer Kasuistiken Heruntergeladen von: University of Connecticut. Urheberrechtlich geschützt. Abb.3 Kraniale MRT (T2, transversaler Schnitt) mit Glianarbe im Bereich der rechten Corona radiata eine Woche nach Aufnahme. 950 Wolf u.a.: Zerebrale Vaskulitis bei Lupus erythematodes Befall des zentralen Nervensystems – symptomatische epileptische Anfälle (überwiegend Grands Maux) – Hirnnervenausfälle (Augenmuskelnerven, Nn. opticus, facialis und vestibulocochlearis) – extrapyramidale Symptome (überwiegend choreatische Störungen) – zerebelläre Ataxien – Migräne-ähnliche Kopfschmerzen – transverse Myelitiden Psychiatrische Bilder – dementative Entwicklung (Aufmerksamkeits-, Kurzzeitgedächtnisund Persönlichkeitsstörung) – affektive Störungen (insbesondere depressive Bilder) – halluzinatorische Psychosen (insbesondere visuelle Halluzinationen) Befall des peripheren Nervensystems – symmetrische sensomotorische Polyneuropathie – Mononeuritis multiplex – Guillain-Barré-ähnliches Bild – Myasthenes Syndrom – Myositis Gliose und Mikroinfarkten besondere Bedeutung zu. Ferner spielt die direkte Interaktion von Antikörpern mit zentralen Neuronen (antineuronale Antikörper) eine Rolle. Tab.1 stellt die klinischen Symptome des Neuro-SLE zusammen (modifiziert nach Berlit (2). Die klinische Diagnose eines Neuro-SLE wird gestützt durch eine Reihe von Zusatzuntersuchungen. So korrelieren antineuronale Antikörper im Liquor und Antikörper gegen ribosomales P-Protein im Serum mit psychiatrischen Symptomen (4). Ferner scheint eine ZNS-Beteiligung signifikant mit positiven Antiphospholipid-Antikörpern assoziiert zu sein (9). Ein sensitives bildgebendes Verfahren stellt die MRT-Untersuchung dar (6). Im T2-gewichteten Bild finden sich häufig multilokuläre Läsionen erhöhter Signalintensität periventrikulär und im Bereich der Mark-Rinden-Grenze, ferner im Hirnstamm, als Sonderform wird das Bild einer Leukenzephalopathie beschrieben (8). Ungewöhnlich war in unserem Fall die neuropsychiatrische Erstmanifestation eines SLE bei einem 41-jährigen vorher gesunden Mann mit frühzeitigem ausgedehnten ZNS-Befall. Mittels Zusatzuntersuchungen fanden wir die seltene Form einer zerebralen Vaskulitis. Die zunächst wahrscheinliche Differenzialdiagnose einer primär systemischen Vaskulitis, insbesondere einer Panarteriitis nodosa mit häufigem Befall des peripheren Nervensystems wie bei unserem Patienten (1), ließ sich nach den Ergebnissen der Nierenbiopsie nicht mehr stützen. Nach einer kurzfristigen Remission unter der kombinierten Glukokortikoid- und Cyclophosphamid-Medikation mit Besserung der neuropsychiatrischen Störungen traten wenige Wochen später erneute epileptische Anfälle und ausgedehnte als Gliazellreaktion interpretierte MRT-Veränderungen auf. Die zerebralen vaskulitischen Veränderungen waren hingegen rückläufig. Diese Beobachtungen legen den Schluss nahe, dass eine immunsuppressive Therapie die entzündlichen GefäßwandverKasuistiken änderungen eindämmt, jedoch weit weniger die zerebralen nicht-entzündlichen vaskulopathischen Veränderungen beeinflusst. Ein sekundäres APS erschwerte die Erkrankung, sodass eine orale Antikoagulation notwendig wurde. Diese Therapiemaßnahme führte im weiteren Krankheitsverlauf zu einer schweren abdominellen Blutungskomplikation, was die Risiken der medikamentösen Therapie des schweren SLE aufzeigt. Bei jüngeren Patienten mit erstmaligen neuropsychiatrischen Symptomen sollte ein SLE differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden. Der Befall des ZNS ist neben der renalen Beteiligung ein prognostisch ungünstiger Faktor. Ein frühzeitiges Erkennen der neurologischen Mitbeteiligung bestimmt das Vorgehen bei der Therapie. In der Akutphase des schweren ZNS-Befalls gelten heute hochdosierte parenteral verabreichte Glukokortikoide in Kombination mit einem Immunsuppressivum (insbesondere Cyclophosphamid in intermittierenden Stößen) als Therapie der Wahl (5). Darüber hinaus stehen Immunglobuline und Plasmapherese als Therapieoptionen zur Verfügung (7). Der schwere ZNS-Befall bleibt derzeit eine therapeutisch schwierig zu beeinflussende und prognostisch ungünstige Komplikation des systemischen Lupus erythematodes. Literatur 1 Arbusow V, Samtleben W. Neurologische Komplikationen bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden. Dtsch med Wschr 1999; 124: 835–841 2 Berlit P. Neurologische Manifestationen von Kollagenosen und Vaskulitiden. Akt Neurol 2000; 27: 405–411 3 Bluestein HG. Neuropsychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 1987; 317: 309–310 4 Isshi K, Hirohata S. Differential roles of the anti-ribosomal P antibody and antineuronal antibody in the pathogenesis of central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatism 1998; 41: 1819–1827 5 Neuwelt CM, Lacks S, Kaye BR, Jonathan D, Borenstein DG. Role of intravenous cyclophosphamide in the treatment of severe neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Am J Med 1995; 98: 32–41 6 Pomper MG, Miller TJ, Stone JH, Tidmore WC, Hellmann DB. CNS vasculitis in autoimmune disease: MR imaging findings and correlation with angiography. Am J Neuroradiology 1999; 20: 75–85 7 Robinson T, Neuwelt CM. Neuropsychiatric lupus and hormones. Annales de Medecine Interne 1996; 147: 276–280 8 Shibata M, Kibe T, Fujimoto S et al. Diffuse central nervous system lupus involving white matter, basal ganglia, thalami and brainstem. Brain and development 1999; 21: 337–340 9 Toubi E, Khamashta MA, Panarra A, Hughes GR. Association of antiphospholipid antibodies with central nervous system disease in systemic lupus erythematosus. Am J Med 1995; 99: 397–401 Korrespondenz Dr. Joachim Wolf Neurologische Klinik Klinikum der Stadt Ludwigshafen Bremserstr. 79 67063 Ludwigshafen Heruntergeladen von: University of Connecticut. Urheberrechtlich geschützt. Tab.1 Klinische Symptome des Neuro-SLE. DMW 2001, 126. Jg., Nr. 34/35