Kasuistiken 611 Intestinale Pseudoobstruktionen und Magenwandnekrose bei mitochondrialer Myopathie K. Muehlenberg1, A. Fiedler2, I. Schaumann1, W. Müller-Felber3, K. H. Wiedmann1 1 Anamnese und klinischer Befund: Eine 24-jährige Frau litt 4 Monate an rezidivierenden Bauchschmerzen, Erbrechen und Diarrhoen. Ein akutes Abdomen führte zur stationären Aufnahme. Die neurologische Untersuchung war unauffällig. Untersuchungen und Verlauf: Radiologisch lag ein paralytischer Ileus mit Megakolon vor. Die rezidivierende Bauchsymptomatik mündete schließlich in einer gedeckten Perforation des Magens. Dieser war narbig geschrumpft und wurde reseziert. Weitere intestinale Pseudoobstruktionen waren begleitet von erheblichen Exsudationen in Lunge, Darm sowie intraperitoneal. Mutistische Verhaltensmuster und eine Blickparese erforderten eine neurologische Diagnostik. Eine Liquor-Laktaterhöhung und eine Leukenzephalopathie in der zerebralen Kernspintomographie lenkten den Verdacht auf eine Mitochondrienerkrankung. Diagnose: Die mitochondriale Myopathie ließ sich durch eine Muskelbiopsie mit »ragged-red fibers« sowie abnormen Mitochondrien und molekulargenetische Untersuchungen (Punktmutation A3243G) sichern. Diese Mutation ist häufig mit dem MELAS-Syndrom assoziiert. Der klinische Verlauf passt jedoch am ehesten zu einer mitochondrialen neuro-gastrointestinalen Enzephalomyopathie (MNGIE). Folgerungen: Bei unklaren rezidivierenden gastrointestinalen Symptomen sollten auch bei fehlenden neurologischen Symptomen eine Liquor-Laktatbestimmung, Muskelbiopsie und molekulargenetische Untersuchung der Mitochondrien erfolgen. Dies betrifft jüngere Patienten mit wiederkehrenden Symptomen: Anorexie, intermittierendes Erbrechen und Pseudoobstruktionen. Zwingend erforderlich wird die Suche nach einer mitochondrialen Systemerkrankung, wenn eine Ophthalmopathie, Innenohr-Schwerhörigkeit, Symptome eines MELAS-Syndroms (Schlaganfall-ähnliche Bilder, Laktatazidosen, Kardiopathie) oder ein Diabetes mellitus hinzukommen. Intestinal pseudoobstructions and gastric necrosis in mitochondrial myopathy Der Begriff »chronische intestinale Pseudoobstruktion« beschreibt eine heterogene Gruppe gastrointestinaler Nervenund Muskelstörungen mit ähnlichem Phänotyp (5). Der zugrundeliegende Pathomechanismus ist eine ineffektive intestinale Propulsion. Die Symptomatik entspricht einem Ileus bei fehlendem Verschluss des Darmes. Häufig ist die Pseudoobstruktion sekundär Folge einer Systemerkrankung. Im Erwachsenenalter sind es zum Beispiel die Sklerodermie, ein langjähriger Diabetes mellitus, anticholinerge Medikamente, Narkotika, die Hypothyreose, paraneoplastische Syndrome (kleinzelliges Bronchialkarzinom), die Amyloidose oder die radiogene Enterokolitis. Bei immuninkompetenten Erkrankten können Cytomegalie-, Herpes zoster und Ebstein-Barr-Virus-Infekte zu Pseudoobstruktionen führen. Bei der vorgestellten Patientin wurde eine mitochondriale Myopathie als Ursache von Pseudoobstruktionen sowie einer Magenwandnekrose und wiederholter Lungenversagen diagnostiziert. Dtsch Med Wochenschr 2 04721- 002; 127: 611–615 © Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York nek i t s i us aK History and clinical findings: A 24-year-old female patient suffered for 4 months from recurrent abdominal pain, vomiting and diarrhea. Signs of an acute abdomen were the initial reason for admitting the patient to our hospital. The slim, pale patient had a complete bloated abdomen. Neurological status was normal. Investigations, treatment and course: Radiographic examination showed a paralytic ileus with a megacolon. The recurrent abdominal symptoms were due to a covered perforation of the stomach. This was shrunken, scarred and had to be resected. Further intestinal pseudoobstructions were accompanied by substantial exsudations in the lungs, intestines and abdomen. At this time mutism like behavior patterns and an ophthalmoplegia appeared. Leukoencephalopathy in brain MRI scans and increased liquor-lactate suggested mitochondrial myopathy. Diagnosis: The diagnosis of a mitochondrial myopathy was confirmed by increased liquor-lactate level, muscle biopsy with ragged-red fibers as well as abnormal mitochondrias and molecular-genetic investigations (mtDNA point mutation A3243G). Associations to MELAS (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) and MNGIE (mitochondrial neuro-gastrointestinal encephalomyopathy) syndrome are discussed. Conclusions: Unclear recurrent gastrointestinal symptoms even in the absence of neurological changes may reflect a mitochondrial disease. This applies especially to young patients with recurrent anorexia, vomiting and pseudoobstruction. In case of additional symptoms like ophthalmopathy, deafness, diabetes mellitus or signs of a MELAS syndrome the search for a mitochondrial system disorder is mandatory. Kasuistik Anamnese Die 24-jährige Patientin wurde vor 2 Jahren mit dem Bild eines akuten Abdomens stationär aufgenommen. Die zurückliegenden 4 Monate zeichneten sich durch Episoden von Bauch- Heruntergeladen von: WEST VIRGINIA UNIVERSITY. Urheberrechtlich geschützt. Med. Klinik II, Gastroenterologie, Infektionskrankheiten, Rheumatologie/Immunologie (Chefarzt: Prof. Dr. K.H. Wiedmann), Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg 2 Pädiatrische Abteilung, Krankenhaus Barmherzige Brüder, Klinik St. Hedwig Regensburg (Chefarzt: Prof. Dr. H. Segerer) 3 Friedrich-Baur-Institut München (Leitender Arzt: Prof. Dr. D. Pongratz) DMW 2002, 127. Jg., Nr. 12 Abb.2 Röntgen-Magendarmpassage: Infolge einer Kolliquationsnekrose geschrumpfter Rest-Magen mit doppelläufigen stenosierten Lumina. Abb.1 Röntgen-Abdomenübersicht: Intestinale Pseudoobstruktion bei einer 24-jährigen Patientin. schmerzen mit häufigem Erbrechen und Diarrhoen aus. Vorgeschichte und die Familienanamnese waren unauffällig. Die Patientin war immer schlank gewesen (Maximalgewicht 50 kg). Klinischer Aufnahmebefund Die Patientin war in ausreichendem Allgemein- und reduziertem Ernährungszustand (Größe 167cm, Gewicht 41 kg). Die Kreislaufparameter (Blutdruck 110/70mm Hg, Puls 84/min) sowie die Körpertemperatur (37,4°C rektal) waren unauffällig. Über dem maximal aufgetriebenen Bauch mit tympanitischem Klopfschall waren spärliche, nicht klingende Darmgeräusche auskultierbar. Neurologische Auffälligkeiten ließen sich nicht fassen. Klinisch chemische Untersuchungen Die Laboruntersuchungen wiesen bis auf Veränderungen der Entzündungsparameter (Leukozyten 14/nl, C-reaktives Protein 20mg/dl, Erhöhung der α1- und α2-Globuline, Blutkörperchen-Senkungsgeschwindigkeit 40mm in der 1. Stunde, Thrombozyten 450/nl) keine richtungweisenden Veränderungen auf. Insbesondere fanden sich keine Erhöhung der Kreatinkinase, des Serum-Laktates und des Blutzuckers. DMW Kasuistiken Ergänzende Untersuchungen Röntgen-Thoraxaufnahme und EKG ergaben Normalbefunde. In der Abdomen-Übersicht war das Bild eines Megakolons nachweisbar (Abb 1). Sonographie und CT-Abdomen führten zu keinen weiteren Erkenntnissen. Eine Gastroskopie erfolgte initial nicht. Therapie und Verlauf Klinisch und radiologisch lag das Bild eines Dickdarm-Ileus wie bei einem toxischen Megakolon vor. Nach Anlage einer Magensonde und abführenden Maßnahmen bildete sich die Ileussymptomatik zurück. Die Koloskopie zeigte einen dilatierten konturlosen Darm. 4 Wochen später entwickelten sich erneut eine maximale Dick- und Dünndarmüberblähung mit Ileus und septischen Körpertemperaturen. Bei dem Bild eines akuten Abdomens war die Operation notwendig. In der Laparotomie fanden sich ausgedehnte Verwachsungen der Magenvorderwand zum parietalen Peritoneum. Ursache war eine gedeckte Magenperforation. Es wurde eine atypische Magenteilresektion durchgeführt. Makroskopisch imponierte das Magenresektat als membranöses strukturloses Gewebe. Histologisch zeigte sich eine völlige Nekrose der Schleimhaut. Eine Laugenverätzung wurde in Zusammenhang mit einer vermuteten Anorexia nervosa diskutiert. Heruntergeladen von: WEST VIRGINIA UNIVERSITY. Urheberrechtlich geschützt. 612 Muehlenberg u.a.: Intestinale Pseudoobstruktionen und Magenwandnekrose Muehlenberg u.a.: Intestinale Pseudoobstruktionen und Magenwandnekrose Abb.3 Endoskopie des Magens: Narbig geschrumpfte Schleimhaut mit zwei Knopfloch-Lumina zum Dünndarm. Postoperativ entwickelte sich eine beatmungspflichtige interstitielle Pneumonie, ohne dass ein Erreger oder eine nicht-infektiöse Ursache diagnostiziert werden konnten. In den folgenden Wochen erholte sich die Patientin vorübergehend. Schließlich konnte sie kaum noch Nahrung zu sich nehmen und erbrach häufig. Bei einem Körpergewicht von 33kg fand sich radiologisch (Abb. 2) und gastroskopisch (Abb. 3) eine hochgradige, doppelläufige Stenosierung im Rest-Magen. Die Patientin wurde hochkalorisch parenteral ernährt und der Gastrektomie des Restmagens zugeführt. Intraoperativ zeigte sich ein geschrumpfter Magen, der mit Leber und Querkolon fest verbacken war. Die Stenosen und Sklerosierungen wurden als mögliche Folge der vorangegangenen Teilresektion mit einer postoperativ insuffizienten Gefäßversorgung interpretiert. Eine Angiographie war jedoch unauffällig. Die damals 25-jährige Patientin blieb während der folgenden 8 Monate beschwerdefrei. Eine erneute Dünn- und Dickdarmüberblähung erforderten eine operative Dickdarmdekompression. Außergewöhnlich waren umfangreiche Exsudationen im Rachenraum, im Bereich des Dünndarmes (2 l), der Bauchhöhle (1,5 l) sowie 8,5l flüssiger Dickdarminhalt. Wieder entwickelte sich ein beatmungspflichtiges Lungenversagen. Nach langsamer Verbesserung der Darmfunktion, Extubation und Sonden-Ernährung wurde die Patientin wach, ansprechbar und fieberfrei. Neu aufgetretene, mutistische Verhaltensauffälligkeiten erforderten eine neurologische Diagnostik. Erstmals war eine externe Ophthalmoplegie mit vertikaler und horizontaler Blickparese nachweisbar. Die Laktatkonzentration im Liquor war auf das Dreifache erhöht (4,4 mmol/l, Normwert 1,1–1,9 mmol/l). In der zerebralen Kernspintomographie zeigten sich symmetrische Signalanhebungen (T1-Gewichtung) in der weißen Substanz sowie signalarme punktförmige Areale in den Basalganglien (Abb.4). Die Elektromyographie war bei polyphasischen Potenzialen sowie verkürzter Potenzialdauer pathologisch. Nervenleitgeschwindigkeit und Denervationsaktivität blieben ohne Auffälligkeiten. Aufgrund der Darmsymptomatik und der neuropathologischen Befunde wurde jetzt erstmals der Verdacht auf eine Mitochondriopathie mit gastrointestinaler Beteiligung gestellt. Die Biopsie aus dem M. quadriceps femoris zeigte eine deutlich vermehrte mitochondriale Enzymaktivität (Abb.5) und »ragged-red«-artige Struktur der Muskelfasern. Elektronen- 613 mikroskopisch sah man abnorme, vergrößerte Mitochondrien, die vermehrt Cristae aufwiesen. In den Hautfibroblasten, Endothelzellen und in Nerven konnten neben einer starken Vakuolisierung angeschwollene, pyknotische Mitochondrien und eine Demyelinisierung beobachtet werden. Die Analyse der mitochondrialen DNA (Extraktion der gesamtgenomischen DNA aus EDTA-Vollblut Punktmutationsanalyse der mtDNA mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion, DNA-Labor der Universitäts-Kinderklinik Göttingen/ Schwerpunkt Neuropädiatrie, Prof. Dr. F. Hanefeld, Prof. Dr. E. Wilichowski) ergab eine Punktmutation an der Nukleotidposition (nt) 3243 (A>G Transition in heteroplasmatischer Form). Somit konnte eine mitochondriale Myopathie bewiesen werden. Trotz symptomatischer Therapie traten bei der inzwischen 26-jährigen Frau erneut eine schwere Pneumonie und intestinale Pseudoobstruktionen auf. Bei fehlender kausaler Behandlungsmöglichkeit kam es schließlich zu einem stuporösen Bewusstseinszustand. Die Patientin verstarb. Weiterführende Untersuchungen zur Molekulargenetik der Angehörigen und die Obduktion wurden von der Familie abgelehnt. Diskussion Mitochondriopathien sind hereditäre Erkrankungen der Mitochondrien (10, 14, 15). Der mitochondriale Energiestoffwechsel ist für alle Körperzellen lebenswichtig. Daher weisen mitochondriale Erkrankungen vielgestaltige Krankheitssymptome mehrerer Organsysteme und eine große Variabilität ihrer Symptomkonstellationen auf. Biochemische Veränderungen in der Atmungskette, insbesondere die Erhöhung des Laktates, z.B. im Liquor, sind nachweisbar. Die genetische Bestimmung von Mutationen, muskelbioptische Untersuchungen mit Nachweis typischer »ragged-red fibers«, d.h. histologischer Darstellung einer Akkumulation abnormer Mitochondrien ermöglichen die Zuordnung zu verschiedenen Formen der Mitochondriopathien (Tab.1). Klinisch wurde nach mehrjährigem Krankheitsverlauf bei der vorgestellten Patientin die Diagnose einer mitochondrialen Myopathie gestellt und laboranalytisch bestätigt. Lange Zeit lag ausschließlich eine gastrointestinale Symptomatik vor. Erst die kurz vor dem Tod aufgetretenen neurologischen Veränderungen führten zur richtigen Diagnose. Die Komplikation der beobachteten kompletten Magenwandnekrose ist bislang nicht beschrieben worden. Als Ursache hierfür ist wahrscheinlich nicht die Pseudoobstruktion, sondern die plötzlich auftretende völlige Desintegration im Zellstoffwechsel mit konsekutiver Kolliquationsnekrose der Magenwand anzusehen. Ebenfalls ungeklärt ist das plötzliche völlige Zusammenbrechen der Lungenfunktion in Zusammenhang mit der intestinalen Pseudoobstruktion. Es entwickelte sich bei der jungen Frau wiederholt ein beatmungspflichtiges Lungenversagen, wobei es zu großen Exsudationen in sämtlichen Körperhöhlen kam. Auch hier muss die Ursache in einer plötzlichen Zell-Dekompensation auf mitochondrialer Ebene gesucht werden. Die Tatsache, dass sich die Patientin mehrfach fast vollständig erholte, unterstreicht den intermittierenden Charakter der Erkrankung. Aufgrund der unauffälligen Familienanamnese der Patientin mit fünf gesunden Geschwistern ist eine sporadische Mutation der mitochondrialen DNA zu vermuten. Kasuistiken DMW Heruntergeladen von: WEST VIRGINIA UNIVERSITY. Urheberrechtlich geschützt. DMW 2002, 127. Jg., Nr. 12 614 Muehlenberg u.a.: Intestinale Pseudoobstruktionen und Magenwandnekrose DMW 2002, 127. Jg., Nr. 12 Tab.1 Mitochondriale Erkrankungen und ihr typischer Erbgang (modifiziert nach Chinnery [3] und Walker [14]). Erkrankung Klinische Merkmale Erbgang KKS (KearnsSayre-Syndrom) externe Ophthalmoplegie, Ataxie, kardiale Reizleitungsstörung, Retinitis pigmentosa, Liquoreiweiß-Erhöhung sporadisch CPEO (chronisch pro- chronisch progressive externe Ophthalmoplegie, Retinitis piggressive externe mentosa, Myopathie Ophthalmoplegie) variabel MELAS (mitochondriale Enzephalopathie, Laktatazidose, Schlaganfallähnliche Episoden) Mitochondriale Enzephalopathie maternal mit Laktatazidose, Schlaganfallähnlichen Episoden, Schwerhörigkeit, Erbrechen, Demenz MERRF (Myoklonusepilepsie, ragged-red fibers) Myoklonus-Epilepsie und »ragged-red-fibers« maternal isolierte Kardiomyopathie meist hypertroph, selten dilatativ, jedes Lebensalter maternal Diabetes mellitus 1,5% aller Diabetiker, Beginn in mittlerem Lebensalter variabel MNGIE (mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalomyopathie) autosomal mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalomyopathie rezessiv (externe Ophthalmoplegie, periphere Neuropathie, Darmmotilitätsstörung) Lebersche Optikusneuropathie (LHON) bilaterales Zentralskotom, vorwiegend junge Männer maternal Gehörschäden durch Überempfindlichkeit des Innen- maternal Aminoglykoside ohres gegenüber normalerweise nicht ototoxischen Dosen von Aminoglykosiden Multiple symmetrische Lipomatose DMW Kasuistiken Lipome in Regionen braunen Fettgewebes (Hals, Schultern) sporadisch Die bei unserer Patientin nachgewiesene Punktmutation A3243G an der mitochondrialen DNA ist klassischerweise mit einem MELAS-Syndrom assoziiert (Mitochondriale Enzephalopathie mit Laktat-Azidose und Schlaganfall-ähnlichen Episoden) (3). Bei nahezu allen klinischen Manifestationsformen einer solchen Mitochondriopathie finden sich eine Innenohrschwerhörigkeit und Minderwuchs. Beide waren bei unserer Patientin nicht nachweisbar. Laktatazidosen und schlaganfallähnliche Episoden lagen ebenfalls nicht vor. Eine Kardiomyopathie und ein Diabetes mellitus (10, 11) als weitere Manifestationen des MELAS-Syndrom konnten ausgeschlossen werden. Auch für die im Folgenden beschriebene mitochondriale neuro-gastrointestinale Enzephalomyopathie oder MNGIE-Syndrom (8) fehlen einige typische Manifestationen. Die MNGIE ist eine Multisystemerkrankung, die zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr beginnt. Als führende Symptome gelten die Ptose, die progressive externe Ophthalmoplegie, die gastrointestinale Motilitätsstörung, häufig in Form der Pseudoobstruktion, die diffuse Leukenzephalopathie, schmaler Körperhabitus, periphere Neuropathie und Myopathie. Meistens werden multiple mitochondriale Deletionen oder Depletionen beobachtet, jedoch keine Punktmutationen. Laborchemisch sind Defekte der oxydativen Phosphorylierung (15), besonders die Laktatazidose typisch. Histologisch sind abnorme Mitochondrien (»ragged-red fibers«) in 80% der Fälle nachweisbar (8). Nishino und Mitarbeiter (12) konnten 1999 eine Verminderung der leukozytären Thymidin-Phosphorylase identifizieren. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt. Fast alle Berichte hierüber sind Kasuistiken oder beschreiben kleine Fallzahlen. Unsere Patientin trug die A3243G Punkt-Mutation ohne die klinischen Kriterien eines MELAS-Syndromes. Andererseits fehlen die definierenden Symptome Neuropathie und Schwerhörigkeit einer MNGIE. Vorherrschende gastrointestinale Beschwerden und eine neurologische Symptomatik sind bei der A3243G-Mutation und bei anderen mitochondrialen Mutationen beschrieben, ohne diese der MNGIE zuordnen zu können (4, 13). Somit muss von einem Overlap-Syndrom einer Heruntergeladen von: WEST VIRGINIA UNIVERSITY. Urheberrechtlich geschützt. Abb.4 Magnetresonanztomographie des Schädels (T1-gewichtet, koronar und sagittal): Leukenzephalopathie der Basalganglien. DMW 2002, 127. Jg., Nr. 12 Muehlenberg u.a.: Intestinale Pseudoobstruktionen und Magenwandnekrose 615 lenden neurologischen Defiziten eine Liquor-Laktatbestimmung und gegebenenfalls eine Muskelbiopsie und molekulargenetische Untersuchungen der Mitochondrien vornehmen zu lassen. Dies betrifft insbesondere jüngere Patienten mit rezidivierenden Symptomen aus dem Komplex Anorexie, intermittierendes Erbrechen und Pseudoobstruktion unklarer Genese. Unabdingbar wird die Suche nach einer mitochondrialen Systemerkrankung, wenn Symptome einer Ophthalmopathie, einer Innenohr-Schwerhörigkeit, ein Diabetes mellitus oder die klinischen Zeichen eines MELAS-Syndroms hinzukommen. Abb.5 Histologie der Biopsie des Musculus quadriceps femoris: zahlreiche Fasern mit vermehrter mitochondrialer Enzymaktivität (Färbung NADH, 100fache Vergrößerung). A3243G-Mutation mit führenden Symptomen einer MNGIE gesprochen werden. Es ist zu diskutieren, ob sich weitere, z.B. neuropathische Störungen noch entwickelt hätten, wäre die Patientin nicht schon im Alter von 26 Jahren verstorben. Offensichtlich scheint die Mutationslast im Laufe der Lebensspanne in den betroffenen Geweben zuzunehmen. Ist ein organspezifischer Schwellenwert, der vom Energiebedarf des betroffenen Gewebes abhängt, überschritten, kann es bei zuvor unauffälligen Personen zum Ausbruch der genetisch determinierten Erkrankung kommen (14). Unter diesen Patienten gibt es äußerst leistungsfähige Sportler wie den weltbekannten Radfahrer und Tour de France Sieger Greg Le Mond, der den Leistungssport wegen einer mitochondrialen Myopathie aufgab (1). Die Bedeutung der Mitochondriopathien wird sicher unterschätzt. Gerbitz (6), Maassen und Kadowaki (11) beschrieben bei weltweiten Untersuchungen an 4000 Diabetikern, dass die Mutation Adenin nach Guanin an Position 3243 der tRNA Ursache der Krankheit bei bis zu 1,5% aller Diabetiker ist. Mitochondriopathien sind auch Ursache von Kardiomyopathien, der multiplen symmetrischen Lipomatose und des Fanconi-Syndroms (14). Überempfindlichkeiten gegenüber verschiedenen Medikamenten (Ifosphamid und Doxorubicin mit Fanconi-Syndrom, Carboplatin mit Kardiomyopathie, Aminoglykoside mit Taubheit, nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren bei HIV mit konsekutiver Myopathie und Lipodystrophie) werden auf mitochondriale Punktmutationen zurückgeführt (14). Wie viele noch nicht ätiologisch geklärte Krankheits-Entitäten auf Mitochondrien-Mutationen beruhen wird kontrovers diskutiert (2, 7). Kausale Therapieansätze sind infolge des zugrundeliegenden Pathomechanismus, dem intrazellulären Energiemangel bislang nicht vorhanden (3, 14). Fazit Ungewöhnlich für die mitochondriale Myopathie sind die bei der vorgestellten Patientin lange Zeit im Vordergrund stehenden gastrointestinalen Symptome mit intestinalen Pseudoobstruktionen, die völlige Nekrose der Magenwand und das Lungenversagen. Wir folgern hieraus, bei unklaren rezidivierenden gastrointestinalen Symptomen auch bei zunächst feh- 1 Almond E. Le Mond announces retirement. Los Angeles Times, Dezember 4. 1994: C5 2 Andreu AL, Hanna MG, Reichmann H et al. Exercise intolerance due to mutations in the cytochrome b gene of mitochondriel DNA. N Engl J Med 1999; 341: 1037–1044 3 Chinnery PF, Turnbull DM. Mitochondrial DNA and disease. Lancet 1999; 354: 17–21(Suppl 1) 4 Chinnery PF, Jones S, Sviland L et al. Mitochondrial enteropathy: the primary pathology may not be within the gastrointestinal tract. Gut 2001; 48: 121–124 5 Di Lorenzo C. Pseudo-obstruction: current Approaches. Gastroenterology 1999; 116: 980–987 6 Gerbitz KD, van den Ouweland JM, Maassen J, Jaksch M. Mitochondrial diabetes mellitus: a review. Biochimica et Biophysica Acta 1995; 1271: 253–260 7 Griggs R, Karpati G. Muscle pain, fatigue and mitochondriopathies. N Engl J Med 1999; 341: 1077–1078 8 Hirano M, Silvestri G, Blake DM et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): clinical, biochemical and genetic features of an autosomal recessive mitochondrial disorder. Neurology 1994; 44: 721–727 9 Hirano M, Garcia-de-Yebenes J, Jones AC et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy syndrome maps to chromosome 22q13.32-qter. Am J Hum Genet 1998; 63: 526–533 10 Kishimoto M, Hashoimoto M, Kanda F, Tanaka M, Kasuga M. Mitochondrial mutation in diabetic patient with gastrointestinal symptoms. Lancet 1995; 345: 452 11 Maassen J, Kadowaki T. Maternally inherited diabetes and deafness: a new diabetes subtype. Diabetologica 1996; 39: 375–382 12 Nishino I, Spinazzola A, Hirano M. Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE, a human mitochondrial disorder. Science 1999; 283: 689–692 13 Verma A, Piccoli DA, Bonilla E et al. A novel mitochondrial G8318A mutation associated with prominent initial gastrointestinal symptoms and progressive encephalopathy. Pediatric Research 1997; 42: 448–454 14 Walker UA. Mitochondriale Medizin: Das 25. Chromosom des Menschen und mitochondriale Erkrankungen. Dtsch med Wochenschr 1999; 124: 189–192 15 Wallace DC. Mitochondrial disease in mouse and man. Science 1999; 283: 1482–1488 Korrespondenz Dr. med. Klaus Muehlenberg Krankenhaus Barmherzige Brüder Medizinische Klinik II Prüfeninger Straße 86 93049 Regensburg Tel.: 0941/3692051 Fax: 0941/369742053 E-Mail: Klaus.Muehlenberg@Barmherzige-Regensburg.de Eingang des Manuskriptes: 28.9.2001 Annahme der revidierten Fassung zur Publikation: 14.2.2002 Kasuistiken DMW Heruntergeladen von: WEST VIRGINIA UNIVERSITY. Urheberrechtlich geschützt. Literatur