La revue de médecine interne 23 (2002) 1027–1029 www.elsevier.com/locate/revmed Communication brève Encéphalomyopathie mitochondriale de type Melas associée à un syndrome de Fahr avec calcifications cérébelleuses Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (Melas) associated with a Fahr disease and cerebellar calcifications S. Younes-Mhenni a, S. Thobois a,*, N. Streichenberger b, P. Giraud c, B. Mousson-deCamaret d, M.E. Montelescaut e, E. Broussolle a, G. Chazot a a Service de neurologie D (Pr G. Chazot), hôpital neurologique Pierre-Wertheimer, 59 Bd Pinel 69003 Lyon, France b Laboratoire de neuropathologie (Professeur N. Kopp), hôpital neurologique Pierre-Wertheimer, Lyon, France c Service de neurologie, hôpital d’Annecy, Annecy, France d Service de biochimie, Laboratoire de pathologie mitochondriale, hôpital Debrousse, Lyon, France e Service d’exploration fonctionnelle neurologique (Docteur P. Garde), hôpital Edouard-Herriot, Lyon, France Résumé Introduction. – Le syndrome Melas est une mitochondriopathie associant encéphalomyopathie, acidose lactique et accidents vasculaires cérébraux. Exégèse. – Une patiente de 39 ans présente l’association d’une surdité, d’une épilepsie, d’une baisse de l’acuité visuelle et de plusieurs épisodes neurologiques centraux d’allure vasculaire ischémique. L’imagerie cérébrale montre des calcifications étendues des noyaux gris centraux et des noyaux dentelés du cervelet, ainsi que des hypodensités multiples d’origine ischémique. La biopsie musculaire révèle un aspect de fibres rouges déchiquetées ou ragged red fibers. L’analyse de l’ADN mitochondrial retrouve une mutation A3243G confirmant le diagnostic de syndrome Melas. Conclusion. – Cette observation rare, clinicopathologique et radiologique montre que les calcifications intracérébrales peuvent s’étendre au cervelet dans le syndrome de Melas. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Introduction. – Melas syndrome is a mitochondrial disease which corresponds to the association of mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like espisodes. Case report. – The authors report the case of a 39 year-old woman presenting with hearing loss, seizures, visual field deficit, three stroke-like episodes and calcifications of the basal ganglia and cerebellar dentate nuclei. Melas syndrome was suspected and confirmed by muscle biopsy, showing ragged red fibers and the presence of an A3243G mutation of mitochondrial DNA. Conclusion. – This clinical, pathological and radiological observation shows that intracerebral calcifications may involve the dentate nuclei of the cerebellum in the Melas syndrome. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. All rights reserved. Mots clés: Melas; Syndrome de Fahr; Calcifications cérébelleuses; Mitochondriopathie Keywords: Melas; Fahr syndrome; Cerebellar calcifications; Mitochondriopathy * Auteur correspondant. Adresse e-mail : stephane.thobois@chu-lyon.fr (S. Thobois). © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. PII: S 0 2 4 8 - 8 6 6 3 ( 0 2 ) 0 0 7 3 0 - 0 1028 S. Younes-Mhenni et al. / La revue de médecine interne 23 (2002) 1027–1029 1. Introduction Les encéphalomyopathies mitochondriales peuvent être divisées en trois principaux syndromes [1] : Melas (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes), Merrf (myoclonus epilepsy associated with ragged red fibers) et le syndrome de Kearns-Sayre (début avant 20 ans, rétinite pigmentaire et ophtalmoplégie). Nous rapportons un cas de syndrome Melas atypique dans sa présentation radiologique. 2. Observation Une patiente de 39 ans, droitière, aux antécédents d’hypoacousie, de baisse d’acuité visuelle bilatérale et d’épilepsie tonicoclonique généralisée, fut hospitalisée en réanimation pour un état de mal comitial généralisé. Sa mère était migraineuse et sa tante maternelle avait une rétinite pigmentaire. L’examen neurologique montrait un syndrome cérébelleux statokinétique gauche sans amyotrophie ni ophtalmoplégie associée. L’EEG retrouvait des pointes ondes paroxystiques, bilatérales et symétriques et le scanner cérébral sans injection, des calcifications bilatérales et symétriques des noyaux gris centraux et du cervelet (notamment les noyaux dentelés). Biologiquement, on notait : une hyperlactacidémie à 4490 µmol/l (N : 500-1700 µmol/1) avec un rapport lactate/pyruvate augmenté à 26 (N : 7-20) ; le bilan phosphocalcique sanguin et urinaire (calcémie = 2,30 mmol/l [N : 2,15-2,55] ; phosphorémie = 1,10 mmol/l [N : 0,9-1,4]) ainsi que les enzymes musculaires étaient normaux ; la parathormone était normale (PTH = 13 ng/l [N : 10-65]). La ponction lombaire retrouvait une hyperprotéinorrachie à 0,62 g/1 sans pléiocytose. L’évolution fut marquée par la survenue, à quelques mois d’intervalle, d’une hémianospie latérale homonyme gauche puis d’une aphasie de type Wernicke et enfin d’une cécité corticale en rapport avec trois épisodes neurologiques d’allure vasculaire ischémique. Des hypodensités occipitale droite puis, lors d’un autre épisode, occipitale gauche furent notées au scanner cérébral (Fig. 1a et 1b). L’angiographieIRM artérielle cérébrale, l’écho– doppler des troncs supraaortiques, l’échographie cardiaque transœsophagienne et l’ECG étaient normaux. L’examen ophtalmologique retrouvait une atrophie choriorétinienne bilatérale au fond d’œil sans rétinite pigmentaire et l’audiogramme, une surdité de perception bilatérale. L’électromyogramme mettait en évidence un tracé de type myogène. La biopsie musculaire au niveau du deltoïde révéla la présence de fibres rouges déchiquetées (RRF) et de nombreuses fibres succinate déshydrogénase (SDH) hyperpositives et COX négatives (Fig. 2a et 2b). L’étude des enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale par spectrophotométrie était normale. Fig. 1. Scanner X : a) Calcifications symétriques des noyaux gris centraux ( noyau caudé, putamen, pallidum et thalamus), hypodensité occipitale droite. b) Calcifications cérébelleuses en particulier des deux noyaux dentelés. Le syndrome Melas fut confirmé par l’analyse de l’ADN mitochondrial retrouvant une mutation A3243G. La proportion de l’ADN mitochondrial muté était de 40 % au niveau du muscle et de 5 % dans le sang. Un traitement de fond S. Younes-Mhenni et al. / La revue de médecine interne 23 (2002) 1027–1029 1029 tique des mitochondriopathies liées à des mutations de l’ADN mitochondrial [1]. Les lésions cérébrales parenchymateuses ne sont pas systématisées en terme de territoire artériel, ce qui est classique dans le Melas [1]. Elles peuvent relever de 4 mécanismes physiopathologiques [2] : • une angiopathie ischémique due à l’accumulation de mitochondries anormales dans le muscle lisse et les cellules endothéliales des vaisseaux cérébraux ; • une cause cardio-embolique ; • une anoxie tissulaire par dysfonctionnement mitochondrial ; • une occlusion des grosses artères. Les calcifications des noyaux gris centraux se voient dans 54 % des cas, mais touchent rarement le cervelet comme c’est le cas dans notre observation [3]. Outre les mitochondriopathies, par le biais du rôle joué par les mitochondries dans la régulation des concentrations de calcium intracellulaire, ces calcifications peuvent relever de causes héréditaires ou d’anomalies du métabolisme phosphocalcique comme dans l’hypoparathyroïdie [3,4]. L’idébénone, utilisée chez notre patiente, est un antioxydant, analogue de synthèse du coenzyme Q10 qui a permis, dans certains cas rapportés de Melas, une amélioration clinique, radiologique et électro-encéphalographique [5]. En conclusion, notre observation illustre bien le polymorphisme clinique ainsi que l’évolutivité des encéphalomyopathies mitochondriales de type Melas. Elle souligne également l’importance des calcifications cérébrales rencontrées et leur présence possible au niveau du cervelet. Fig. 2. a) Biopsie musculaire. Microscopie optique × 200 : fibres rouges déchiquetées (RRF) au trichrome de Gomori. b) Biopsie musculaire. La réaction par la succinate déhydrogénase montre une hyperexpression sous-sarcolémique et intermyofibrillaire de plus de 10 % des fibres. Elle correspond à des agrégats mitochondriaux. Références [1] [2] comportant idébénone (Mnésist) 75 mg/j, riboflavine (Béflavinet) 20 mg/j et lévocarnitine (Lévocarnilt) 1 g/j fut instauré. [3] 3. Discussion [4] Le tableau clinique, biologique et morphologique présenté par notre patiente correspond au syndrome Melas. Les symptômes commencent entre 3 et 35 ans. Les antécédents familiaux suggèrent une transmission maternelle caractéris- [5] Serratrice G, Desnuelle C. Encéphalomyopathies mitochondriales. Encycl Med Chir, Elsevier Paris, Neurologies 2001;17-055-A-50. Seyama K, Suzuki K, Mizuno Y, Yoshida M, Tanaka M, Ozawa T. Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and strokelike episodes with special reference to the mechanism of cerebral manifestations. Acta Neurol Scand 1989;80:561–8. Sue CM, Crimmins DS, Soo YS, Pamphlett R, Presgrave CM, Kotsimbos N, et al. Neuroradiological features of six kindreds with MELAS tRNA Leu A 3243G point mutation: implications for pathogenesis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:233–40. Manyam BV, Walters AS, Narla KR. Bilateral striopallidodendate calcinosis: clinical characteristics of patients seen in a registry. 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