Kasuistiken Nervenarzt 2005 · 76:475–478 DOI 10.1007/s00115-004-1744-1 Online publiziert: 17. Juni 2004 © Springer Medizin Verlag 2005 A. Ringelstein1 · K. Bongs1 · B. Sorge-Hädicke2 · P. Berlit1 1 Neurologische Klinik, Alfried Krupp-Krankenhaus, Essen 2 Nephrologische Klinik, Alfried Krupp-Krankenhaus, Essen Tacrolimusinduzierte zerebrale entzündliche Vaskulopathie Ein Fallbericht I mmunsuppressiva und Zytostatika können zu verschiedenen neurologischen Nebenwirkungen führen. Im Bereich des ZNS ist das posteriore Leukenzephalopathiesyndrom bei einer Reihe von Substanzen beschrieben worden [4]. Wir schildern den Fall einer 49-jährigen Patientin mit tacrolimusinduzierter entzündlicher Vaskulo- und Enzephalopathie. Fallbericht Die 49-jährige Patientin erhielt wegen einer histologisch gesicherten fokal-sklerosierenden Glomerulonephritis seit 5 Jahren eine immunsuppressive Therapie mit Tacrolimus (Prograf®). Vorbekannt waren eine unter der Gabe von L-Thyroxin euthyreote Hashimoto-Thyreoiditis, eine renale Hypertonie und eine Hyperurikämie. Bei Aufnahme bestanden ein seit 4 Wochen progredient ataktisches Gangbild, Kribbelparästhesien der Finger und eine gelegentlich auftretende tonische Versteifung der rechtsseitigen Extremitäten. In der neurologischen Untersuchung zeigten sich eine Gangstörung, Dysästhesien aller Extremitäten und eine latente rechtsseitige spastische Hemiparese mit positiven Pyramidenbahnzeichen. Magnetresonanztomographie. Die Magnetresonanztomographie (MRT 1,5 Tesla, T2-TSE transversal und sagittal, FLAIR koronar, T1-SE-MT transversal und koronar nach intravenöser Kontrastmittelgabe) zirkulierende Immunkomplexe <2. MAK 230, TAK 210, TRAK negativ, ANA negativ, ENA negativ, ANCA negativ. Wiederholte aerobe und anaerobe Blutkulturen waren unauffällig. zeigte multiple Zonen mit T2-Zeitverlängerung, die sich als herdförmige, teilweise flächig konfluierende Läsionen darstellen (. Abb. 1a, b). Besonders ausgeprägt waren die Befunde im subkortikalen Marklager beider Hemisphären, links zerebellär und in der Pons beidseits. Es liegt eine Beteiligung des linken dorsalen Corpus callosum im Bereich des Splenium und des linken frontobasalen Marklagers vor, zusätzliche Herde im rechten periventrikulären Marklager oberhalb der Stammganglien. Nach Gabe von Gadolinium zeigt sich ein flächiges, vereinzelt auch ringförmiges Enhancement (. Abb. 1c). Liquor. Zellzahl 4/3/fl, Eiweiß 26,3 mg/dl, Glukose 51 mg/dl. Die oligoklonalen Banden sind positiv. CMV-IgG 1:250, HSV-IgG 1:51. Borrelien-, EBV-, Picorna-, FSME-, Varizellen-IgG- und IgM-Antikörper negativ. Kein Wachstum von Bakterien. Eine erneute Liquor punktion nach 10 Tagen zeigte in keinem Fall einen signifikanten Titeranstieg. Labor (Serum). Der Blutspiegel von Tacrolimus war im Normbereich. LDH 297 U/l, Kreatinin-Clearance 32 ml/min., Proteinurie 1,6 g/d, Hämoglobin 11,3 g/dl, Erythrozyten 3,7 Mio/µl, Hämatokrit 34, MCV 92 fl, Segmentkernige 79, Lymphozyten 14, GPT 22 U/l, TSH 0,01 µU/µl, fT4 21 pmol/l, fT3 2,7 pmol/l, TBG 15 mg/l, ges. Cholesterin 221 mg/dl, Triglyzeride 161 mg/dl, HDL 103 mg/dl, LDL 109 mg/ dl. Mykoplasmen-AK negativ, Echinokokken-AK negativ, Toxoplasma-gondiiDNA negativ, Toxoplasmose-IgG-Elisa 45 IE/ml (positiv), Toxoplasmose-IgM-Elisa negativ, Candida-albicans-DNA negativ, Aspergillus-AK negativ, CysticercusAK negativ, Kryptokokkus neoformans negativ, CMV-DNA-PCR negativ, CMV-IgG 1:14.000, CMV-IgM negativ, HSV 1/2-IgG 1:26.000, HIV negativ, Polyoma BK-VirusDNA negativ, Nocardia asteroides negativ, Sonstige Untersuchungen. Die zum Ausschluss einer Endokarditis veranlasste transösophageale Echokardiographie war regelrecht. Eine zum möglichen Nachweis einer Vaskulitis durchgeführte zerebrale digitale Subtraktionsangiographie ergab keinen pathologischen Befund. Eine stereotaktische Hirnbiopsie aus einem rechtshirnigen MR-tomographisch floride betroffenen Areal zeigte keinen weiterführenden pathologischen Befund. Es fand sich lediglich eine unspezifische Gliose; kein Anhalt für eine Vaskulitis. Die Erregerdiagnostik aus dem Biopsat war unauffällig. Aufgrund dieser Befundkonstellation entschlossen wir uns in Absprache mit dem betreuenden Nephrologen und unter Berücksichtigung der bekannten Fälle von tacrolimusinduzierter Leukenzephalopathie die Gabe von Prograf® zu sistieren. Der Nervenarzt 4 · 2005 | 475 Kasuistiken Abb. 1 8 a Turbospin-Echo-Sequenz T2, transversal, Matrix 512, Schichtdicke 6 mm; b FLAIR-Sequenz T2, koronar, Matrix 384, Schichtdicke 5 mm; c Spin-Echo-Sequenz T1, transversal, Magnetisation-Transfer-Technik, Matrix 256, Schichtdicke 6 mm, Kontrastmittel Gadolinium Nach dem Absetzen von Tacrolimus und der Gabe von 3-mal 8 mg Dexamethason über 3 Tage mit anschließender ausschleichender Behandlung mit Methylprednisolon bildeten sich die neurologischen Symptome vollständig zurück. Es kam nicht zu einer Verschlechterung der Symptomatik, wie es bei einer erregerbedingten Enzephalomyelitis zu erwarten gewesen wäre. In einer erneuten kernspintomographischen Untersuchung waren im Verlauf nach 6 Wochen die multifokalen Läsionen weiterhin nachweisbar, stellten sich 476 | Der Nervenarzt 4 · 2005 nun aber regredient als flaue, nicht kontrastmittelaufnehmende Herde dar. Aufgrund dieser Befunde stellten wir die Diagnose einer tacrolimusinduzierten entzündlicher Vaskulo- und Enzephalopathie. Bislang ist die Patientin über einen Zeitraum von 3 Monaten unter einer sehr langsam ausschleichenden Kortikoidgabe (aktuell 20 mg Methylprednisolon/Tag) symptomfrei. Diskussion Relativ benigne Nebenwirkungen von Tacrolimus sind Tremor, Schläfrigkeit, Kopf- schmerzen, Schwindel und depressive Verstimmung. Schwer wiegendere unerwünschte Wirkungen umfassen die posteriore Leukenzephalopathie mit Gesichtsfeldausfällen bis zu kortikaler Blindheit, Psychosen und Krampfanfällen [4]. Alle diese Symptome treten viel häufiger während der i.v.-Applikation auf als nach oraler Gabe und sind nach Absetzen des Medikaments häufig reversibel. Die tacrolimusinduzierte entzündliche Vaskulopathie oder Vaskulitis stellt eine äußerst seltene Komplikation der Anwendung von Prograf® dar. Sie kann bereits Zusammenfassung · Summary bei therapeutischen Blutspiegeln auftreten und ist nach bisherigen Erfahrungen nicht vollständig reversibel. Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist nicht bekannt. Tacrolimus ist eine lipophile Substanz, die in der Lage ist, polare Ladungen zu reduzieren und diese damit hydrophob zu verändern. Auf diese Weise kann das Medikament die Blut-Hirn-Schranke überwinden [8]. Lange Zeit wurde davon ausgegangen, dass Tacrolimus nicht in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu über winden. Tatsächlich erfolgt die Aufnahme von Tacrolimus in das Gehirn durch einen komplexen Mechanismus. Die Hemmung der Expression eines p-Glykoproteins, das einen Effluxmechanismus im kapillären Endothel darstellt, erzeugt zunächst eine Schrankenstörung mit einem perivaskulären (nicht zytotoxischen) Ödem [6]. Nach längerer Tacrolimusexposition kommt es schließlich zu einer Über windung der Blut-Hirn-Schranke mit einem konsekutiven zytotoxischen Ödem [2]. Als Folge davon kann eine toxisch induzierte Vasopathie auftreten, die zur zerebralen Ischämie führen kann [7]. Dass dieser Pathomechanismus durch die Koexistenz einer arteriellen Hypertonie oder eine Hypocholesterinämie verstärkt wird, erscheint wahrscheinlich [3]. Bisher gibt es nur eine kasuistische Mitteilung über eine tacrolimusinduzierte, zerebrale Vaskulitis. Die Diagnose konnte postmortal gesichert werden [5]. Makroskopisch fanden sich kleinere und größere, kortikale und subkortikale Infarktareale mit perifokalem Ödem. Histologisch waren diffuse neuronale Nekrosen (elektive Parenchymnekrosen) oder totale Kolliquationsnekrosen mit einem hohen Anteil an Makrophagen nachzuweisen. Der Hirnstamm und das Kleinhirn waren nicht betroffen. In allen untersuchten Proben konnten auch Läsionen der Gefäße nachgewiesen werden. Es zeigte sich eine Neutrophileninvasion der Gefäßwand und der perivaskulären Räume. Ob es sich dabei um Arterien, Venen oder Kapillaren handelte, ist der Mitteilung nicht zu entnehmen. Einige Gefäße waren thrombosiert. In allen anderen Organen und extrakraniellen Gefäßen fanden sich keine Zeichen einer Vaskulitis. Für die Annahme vaskulopathisch bedingter multipler zerebraler Ischämien spricht im vorliegenden Fall das Läsionsmuster in der MRT. Der Nachweis positiver oligoklonaler Banden im Liquor weist auf die entzündliche Genese der Vaskulound Enzephalopathie hin. Die in Frage kommenden Differenzialdiagnosen, eine Encephalomyelitis disseminata oder eine akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM), sind aufgrund des Verlaufs und aufgrund der andersartigen Läsionsmuster in der MRT auszuschließen. Die zentralen Leitungsstudien zeigten eine linksseitige Latenzverzögerung der visuell evozierten Potenziale, keine kortikal ableitbaren Potenziale der AEP linksseitig. In den somatosensorisch evozierten Potenzialen fand sich eine Amplitudenminderung im N. medianus linksseitig. In der Magnetstimulation zeigte sich eine rechtsseitige Amplitudenreduktion zu den oberen Extremitäten und eine linksbetonte CMCT-Verzögerung zu beiden Beinen. Die unauffällige DSA und stereotaktische Hirnbiopsie schließen die Diagnose einer Vaskulitis nicht aus, da – wie von der Diagnostik anderer zerebraler Vaskulitiden bekannt ist – falsch-negative Befunde relativ häufig sind [1]. Entscheidend ist bei der Therapie mit Immunsuppressiva der Ausschluss einer erregerbedingten Komplikation der Grunderkrankung oder der Behandlung. Im vorgestellten Fall erfolgte vor der Gabe von Kortikoiden eine umfangreiche Erregerdiagnostik in Blut, Liquor und Hirnbiopsat. Die rasche klinische und neuroradiologische Befundbesserung erlauben im Verlauf die Diagnosestellung einer vermutlich autoimmun hervorgerufenen Vaskulo- und Enzephalopathie durch Tacrolimus. Korrespondierender Autor A. Ringelstein Neurologische Klinik mit klinischer Neurophysiologie, Alfried Krupp Krankenhaus, Alfried-Krupp-Straße 21, 45117 Essen E-Mail: neurologie@krupp-krankenhaus.de Interessenkonflikt: Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Nervenarzt 2005 · 76:475–478 DOI 10.1007/s00115-004-1744-1 © Springer Medizin Verlag 2005 A. Ringelstein · K. Bongs B. Sorge-Hädicke · P. Berlit Tacrolimusinduzierte zerebrale entzündliche Vaskulopathie. Ein Fallbericht Zusammenfassung Wir schildern den Fall einer 49-jährigen Patientin, die wegen einer fokal-sklerosierenden Glomerulonephritis eine immunsuppressive Therapie mit Tacrolimus erhielt. Eine zerebrale entzündliche Vaskulo- und Enzephalopathie mit progredient ataktischem Gangbild, spastischer Hemiparese rechts, positiven oligoklonalen Banden im Liquor und multiplen supra- und infratentoriellen kontrastmittelaffinen Läsionen in der Kernspintomographie bildete sich nach Absetzen des Präparates unter Kortikosteroiden vollständig zurück. Schlüsselwörter Fokal-sklerosierenden Glomerulonephritis · Tacrolimus · Immunsuppressive Therapie · Zerebrale entzündliche Vaskulopathie Case of inflammatory vasculopathy and encephalopathy caused by treatment with tacrolimus Summary The case of inflammatory vasculopathy and encephalopathy caused by treatment with tacrolimus is reported. This 49-year-old woman developed progressive gait ataxia and right-sided hemiparesis after 7 years of tacrolimus therapy for focal sclerosing glomerulonephritis. MRI presented multifocal cerebral lesions with contrast enhancement. Oligoclonal banding was positive. When the treatment with tacrolimus was stopped, the clinical symptoms resolved completely and the MRI findings improved with corticoid monotherapy. Keywords Focal sclerosing glomerulonephritis · Tacrolimus · Immunosuppressive therapy · Cerebral inflammatory vasculopathy Der Nervenarzt 4 · 2005 | 477 Fachnachrichten Literatur 1. Berlit P (2004) Zur Diagnose und Differentialdiagnose der zerebralen Vaskulitis. Nervenarzt 75:105– 112 2. Cordon-Cardo C, O’Brien J, Casals D et al. ( 1989) Multidrug-resistance gene (P-glycoprotein) is expressed by endothelial cells at blood-brain barrier sites. Proc Natl Acad Sci USA 86:695–698 3. DeGroen P, Aksamit A, Rskela J et al. (1987) Central nervous system toxicity after liver transplantation: the role of cyclosporine and cholesterol. New Engl J Med 317:861–866 4. Hinchey J, Chaves C, Appignani B et al. (1996) A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 334:494–500 5. Pizzolato G, Sztajzel R, Burkhardt K et al. (1998) Cerebral vasculitis during FK 506 treatment in a liver transplant patient. Neurology 50:1154–1157 6. Takeguchi N, Ichimura K, Koike M et al. (1993) Inhibition of the multidrug efflux pump in isolated hepatocyt couplets by immunosuppressants FK 506 and cyclosporine. Transplantation 3:646–650 7. Tsuji A, Tamai I, Sakata A et al. (1993) Restricted transport of cyclosporine A across the blood-brain barrier by a multidrug transporter P-glycoprotein. Biochem Pharmacol 6:1096–1099 8. Wijdicks FE (2001) Neurotoxicity of immunsupressive drugs. Liver Transplant 7:937–942 Adressliste Alzheimer-Diagnostik Psychische Störungen nach der Entbindung Zwei Drittel aller Deutschen haben Angst,an Alzheimer zu erkranken. Diese Angst behindert viele Menschen, rational mit der Krankheit umzugehen. Die meisten lassen sich gar nicht erst untersuchen, dabei hilft eine gezielte Frühdiagnostik, auch die etwa 10 Prozent der Patienten zu identfizieren, die an einer sekundären Demenz leiden. Mittelerweile gibt es eine Reihe von Memory-Kliniken, Gedächtnissprechstunden und Gedächtnisambulanzen, die in Klinken aber auch bei niedergelassenen Ärzten zu finden sind. Um Ratsuchenden weiterzuhelfen und die Frühdiagnostik zu intensivieren hat die Hirnliga e.V. eine aktuelle Liste der Gedächtnissprechstunden in Deutschland erstellt. Die Adressliste kann kostenlos mit einem frankierten Rückumschlag angefordert werden: Nach einer Geburt können verschiedene depressive Symptome auftreten. Die so genannten „Heultage“ – im englischen auch baby-blues genannt – treffen viele Mütter nach der Entbindung. Diese Phase dauert meist zwischen 5 und 7 Tagen. Manchmal entwickeln sich die „Heultage“ aber auch zu länger andauernden Wochenbettdepressionen oder sogar zu einer Psychose. Eine erste Anlaufstation bei solchen seelischen Problemen soll jetzt die Internetseite www.frauen-und-psychiatrie.de bieten. Betrieben wird sie von der Frauenklinik am Universitätsklinikum Bonn. Hier gibt es Informationen zu frauenspezifischen psychischen Störungen, zu verschiedenen Aspekten der weiblichen Reproduktion sowie alle verfügbaren Informationen zum Einsatz von Psychopharmaka in der Schwangerschaft und Stillzeit. Für etwa 20 Substanzen sind die Verläufe in der Schwangerschaft, der Übergang in die Muttermilch, teratogene und fetotoxische Einflüsse, Auswirkungen auf den Menstruationszyklus und Prolaktinspiegel sowie Fragen im Zusammenhang mit der Kontrazeption kompakt und übersichtlich dargestellt. Hiernliga e.V. Postfach 1132 51581 Nümbrecht Im Internet sind die immer aktuellen Adressen unter www.hirnliga.de zu finden. Interessenten können hier um eine kostenlose Aufnahme in die Liste bitten. Quelle: Hirnliga e.V. 478 | Der Nervenarzt 4 · 2005 Quelle: netdoctor.de