740 2005;100:740–3 (Nr. 11), © Urban & Vogel, München KASUISTIK Arteria-cerebri-Aneurysma, Sepsis und miliare Lungenrundherde bei einer 32-jährigen Patientin Robert Manka1, Silvia Lentini1, Christoph Manka2, Berndt Lüderitz1, Selçuk Tasci1 ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die Erstmanifestation einer Miliartuberkulose bei einer jungen, nicht immunsupprimierten Patientin in Form eines schwerwiegenden neurologischen Krankheitsbildes stellt die Besonderheit der vorgestellten Kasuistik dar. Exemplarisch zeigt diese Kasuistik die Schwierigkeiten der Diagnosesicherung, die Charakteristika des Krankheitsbildes sowie die im Einzelfall auch ohne mikrobiologische Sicherung erforderliche Entscheidung über die Einleitung einer antituberkulösen Therapie bei dieser seltenen, aber lebensbedrohlichen Form der Tuberkulose. Fallbeschreibung: Eine 32-jährige marokkanische Patientin zeigte nach neurochirurgischer Versorgung einer intrazerebralen Massenblutung das Bild einer Sepsis. Bei Vorliegen einer normochromen Anämie fanden sich eine deutliche Erhöhung des C-reaktiven Proteins, der Kreatininkinase, der Lactatdehydrogenase und der γ-Glutamyltransferase sowie eine Hypokalzämie, Hyponatriämie und Normokaliämie. Anamnestisch und in der weiterführenden Diagnostik (Echokardiographie, Abdomensonographie, Blut-/Urinkulturen) ergaben sich keine Hinweise auf einen Infektfocus. Die radiologische Bildgebung (Röntgen-Thorax in zwei Ebenen, Computertomographie des Thorax) zeigte eine feinnoduläre Zeichnungsvermehrung beider Lungen. In der bronchoalveolären Lavage fanden sich eine negative mikroskopische und PCR-Diagnostik (Polymerase-Kettenreaktion) auf Tuberkuloseerreger. Aufgrund des fehlenden Ansprechens auf eine antimikrobielle Therapie sowie des charakteristischen radiologischen Befunds erfolgte die Einleitung einer antituberkulösen Vierfachtherapie (Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol) sowie einer additiven Cortisontherapie. Darunter kam es zu einer raschen Entfieberung, Normalisierung des Blutdrucks und Verbesserung des Allgemeinzustands. Im weiteren Verlauf gelang der kulturelle Nachweis von Mycobacterium tuberculosis. Die ausgeprägte hypotone Hyponatriämie wurde als Ausdruck eines assoziierten Schwartz-Bartter-Syndroms (SIADH) gewertet. Im Weiteren normalisierten sich die Natriumwerte. Nach 5-monatiger Therapie zeigte sich eine deutliche Regredienz der miliaren Lungenrundherde. Nach Abschluss der 12-monatigen antituberkulösen Therapie war die Patientin bis auf ein neurologisches Defizit beschwerdefrei. Schlussfolgerung: Eine Miliartuberkulose stellt eine seltene Differentialdiagnose beidseitiger infiltrativer Lungenveränderungen dar. Die Diagnosesicherung kann durch eine initial unauffällige mikrobiologische Diagnostik (Mikroskopie, PCR) erschwert sein. Aufgrund der hohen Mortalität des Krank- 1 Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Bonn, 2 Radiologische Universitätsklinik Bonn. Eingang des Manuskripts: 22. 2. 2005. Annahme des überarbeiteten Manuskripts: 30. 8. 2005. D ie Miliartuberkulose entsteht als Folge einer Mycobacterium-tuberculosis-Bakteriämie, die sich aus einem tuberkulösen Primärkomplex oder aus einer Organtuberkulose entwickeln kann. Die Miliartuberkulose zeichnet sich durch diffuse 1–3 mm große hirsekornartige Fleckschatten der Lunge aus [1]. Die Häufigkeit der Miliartuberkulose wird mit ca. 1,5% aller Tuberkuloseerkrankungen angegeben [2]. Neben der hämatogenen Streuung in die Lunge findet sich in > 90% der Fälle ein Multiorganbefall. Eine zerebrale Beteiligung ist häufig. Unbehandelt liegt die Mortalität der Miliartuberkulose bei fast 100%. Unter rechtzeitiger Einleitung einer antituberkulösen Therapie kann die Mortalität auf 20% gesenkt werden [3]. Fallbeschreibung Anamnese: Eine 32-jährige, seit 3 Jahren in Deutschland lebende, bisher gesunde Marokkanerin wurde wegen einer neu aufgetretenen rechtsseitigen Hemiparese und Sprachstörungen stationär aufgenommen. Anamnestisch bestanden seit 1 Woche Kopfschmerzen und Übelkeit. Eine Gewichtsabnahme, Husten, Fieber und allgemeine körperliche Abgeschlagenheit waren nicht vorausgegangen. Eine Computertomographie (CT) des Kopfes zeigte eine intrazerebrale Massenblutung. Als Ursache stellte sich ein Aneurysma der linken Arteria cerebri media dar, das mittels Clipping neurochirurgisch versorgt werden konnte. Die Histologie des Resektats zeigte ein septisches Aneurysma. Im unmittelbaren postoperativen Verlauf kam es zu einer zunehmenden Verschlechterung des Allgemeinzustands mit septischem Krankheitsbild. Die Körpertemperatur betrug 41 °C, die Blutdruckwerte lagen unter einer Katecholamintherapie bei 90/60 mmHg. Bei fehlendem Erregernachweis verschlechterte sich der Zustand der Patientin trotz einer umfassenden antimikrobiellen Manka R, et al. Miliartuberkulose mit zerebraler Beteiligung Med Klin 2005;100:740–3 (Nr. 11) 741 KASUISTIK heitsbildes muss im Einzelfall die Entscheidung zur Einleitung einer spezifischen Therapie aufgrund klinischer und bildgebender Befunde erfolgen. Schlüsselwörter: Miliartuberkulose · Sepsis · Bronchoalveoläre Lavage · Polymerase-Kettenreaktion · Zerebrale Beteiligung · Aneurysma A. cerebri Med Klin 2005;100:740–3. DOI 10.1007/s00063-005-1101-6 ABSTRACT A Case of Arteria Cerebri Aneurysm, Sepsis, and Miliary Lung Infiltrates in a 32-Year-Old Woman Background: Miliary tuberculosis is a rare manifestation of tuberculosis with a high mortality rate. Diagnosis may easily be missed when severe neurologic symptoms are the first clinical manifestation. A typical case of miliary tuberculosis is reported, with special regard to the problems of diagnostic work-up. The need for an early empirical therapy for suspected military tuberculosis is emphasized in particular. Case Report: A 32-year-old Moroccan woman was admitted to the hospital with aphasia and a hemiparesis due to an intracerebral hemorrhage caused by a ruptured septic A. cerebri media aneurysm. Despite intensive work-up no septic focus could be found. Chest radiograph and computerized tomography (CT) showed miliary consolidations in the lungs. Skin testing (Tuberkulin Behring GT5) and smears for acid-fast bacilli and polymerase chain reaction (PCR) for tuberculosis of bronchoalveolar lavage (BAL) were negative. A four-drug antituberculous regimen (rifampicin [RMP], isoniazid [INH], pyrazinamide [PZA], ethambutol [EMB]) was initiated, and resulted in normalization of temperature, blood pressure, and C-reactive protein. Subsequently, cultures of BAL yielded Mycobacterium tuberculosis. The patient was discharged, a two-drug regimen was conducted (RMP, INH) after 2 months. Follow-up of the patient showed a significant improvement of the miliary lung consolidations after 5 months in CT of the lung. Only minor neurologic symptoms persisted after cessation of the therapy. Conclusion: In developed countries, miliary tuberculosis is a very rare cause of septic infiltrative lung disease. However, due to the nonspecific nature of the presentation and despite improved diagnostic techniques, a high clinical suspicion is essential for successful treatment. Key Words: Miliary tuberculosis · Sepsis · Bronchoalveolar lavage · Polymerase chain reaction · Cerebral involvement · Aneurysm a. cerebri Med Klin 2005;100:740–3. DOI 10.1007/s00063-005-1101-6 Therapie (Penicillin G, Gentamicin und Meropenem) weiter. Körperlicher Untersuchungsbefund: Die Patientin befand sich zu diesem Zeitpunkt in einem deutlich reduzierten Allgemeinzustand und Ernährungszustand und wurde intensivmedizinisch betreut. Das Gewicht betrug 41 kg bei einer Körpergröße von 150 cm. Herz, Lunge und Abdomen waren palpatorisch und auskultatorisch ohne pathologischen Befund. Blutdruck 90/60 mmHg (unter Katecholaminen); Herzfrequenz 102/min (rhythmisch). Die Körpertemperatur betrug 41 °C. Neurologisch imponierten eine rechtsseitige Hemiparese (sensomotorisch) und Sprachstörungen (motorisch), jedoch kein Meningismus. Klinisch-chemische Befunde: Das Blutbild zeigte eine normochrome Anämie (Hämoglobin [Hb] 10,1 g/dl, Norm 11,5–16,5 g/dl); im Serumlabor fanden sich eine deutliche Erhöhung des C-reaktiven Proteins (CRP) auf 47,9 mg/l (Norm ≤ 3 mg/l), der Lactatdehydrogenase (LDH) auf 278 U/l (Norm 104–247 U/l) und der γ-Glutamyltransferase (γ-GT) auf 127 U/l (Norm 38 U/l) sowie eine Hypokalzämie 1,71 mmol/l (Norm 2,1–2,6 mmol/l), Hyponatriämie 129 mmol/l (Norm 135–153 mmol/l) und Normokaliämie 4,0 mmol/l (Norm 3,5–5,3 mmol/l). Es fand sich ein normaler Kortikotropin-(ACTH-)Spiegel von 9 pg/ ml (Norm 5–46 pg/ml). Natrium und Kalium im Sammelurin (2 250 ml/24 h) zeigten sich mit 324 mmol/24 h (Norm 30–300 mmol/24 h) und 151 mmol/24 h (Norm 25–125 mmol/h) leicht erhöht. Erhöht zeigte sich ebenfalls die Urinosmolalität mit 512 mosmol/kg (Norm ≤ 300 mosmol/kg). Die übrigen Laborwerte lagen im Normbereich. Eine virologische Diagnostik (HIV, Hepatitis A, B, C) verlief ohne pathologischen Befund. Ergänzende Untersuchungen: In der Abdomensonographie und Echokardiographie fanden sich keine wegweisenden pathologischen Befunde. Der intrakutane Tuberkulintest nach Mendel-Mantoux (Tuberkulin Behring GT5) zeigte eine unauffällige Reaktion (Induration von 2 mm). Blut- und Urinkulturen blieben negativ. Die konventionelle Röntgendiagnostik des Thorax zeigte beidseits eine unklare interstitielle Zeichnungsvermehrung, welche sich in der CT des Thorax als diffuse feinnoduläre Zeichnungsvermehrung beider Lungen darstellte (5. postoperativer Tag; Abbildung 1). Differentialdiagnostisch stellte sich zu diesem Zeitpunkt bereits der V.a. Vorliegen einer Miliartuberkulose, einer Alveolitis, einer Sarkoidose oder einer diffusen Metastasierung. Zur weiterführenden Abklärung erfolgte am 6. postoperativen Tag eine Bronchoskopie, die endobronchial einen unauffälligen Befund aufwies. Die Untersuchung der bronchoalveolären Lavage (BAL) zeigte in der Differentialzytologie eine leichtgradige Lymphozytose (25%). Mikroskopisch und mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR, ProbeTec ETTM) konnte kein Nachweis einer Tuberkuloseinfektion erfolgen. Angelegte Kulturen blieben zunächst negativ. Unter der 742 Manka R, et al. Miliartuberkulose mit zerebraler Beteiligung Med Klin 2005;100:740–3 (Nr. 11) KASUISTIK DISKUSSION Abbildung 1. CT des Thorax 5 Tage nach stationärer Aufnahme: Nachweis „miliarer“ Lungenrundherde beidseits. Normalisierung der Entzündungsparameter und des Serumnatriums (Abbildung 2). Das unter einer morgendlichen Prednisolongabe (Dosis 2 mg/kg KG/d) durchgeführte Cortisoltagesprofil zeigte gering erhöhte Werte in den Morgen- und Mittagsstunden (08:00 Uhr 31,1 µg/dl [Norm 8–25 µg/dl], 12:00 Uhr 25,2 µg/dl [Norm 8–20 µg/ dl], 16:00 Uhr 4,9 µg/dl [Norm 0–5 µg/dl]). Das Ergebnis der BAL-Kultur (BACTEC MAGIT von DB Diagnostik Systems sowie zwei Festkulturen) erbrachte wenige Tage später den Nachweis von Mycobacterium tuberculosis mit unauffälliger Resistenzsituation (Nationales Referenzzentrum für MykobakDiagnose: Miliartuberkulose mit Sep- terien, Borstel). sis und assoziiertem Schwartz-BartterBei deutlich verbessertem AllgeSyndrom (SIADH). meinzustand konnte die Patientin im weiteren Verlauf in die neurologische Therapie und Verlauf Rehabilitation entlassen werden. Nach 2-monatiger Behandlungsdauer erfolgIn den folgenden Tagen imponierten te eine Umstellung der initialen antieine stetige Verbesserung des Allge- tuberkulösen Vierfachkombination auf meinzustands der Patientin sowie eine eine Zweifachkombination mit Isoniazid und Rifampicin. Diese wurde für 136 weitere 9 Monate fortgeführt. In der 134 Folge zeigte sich die neurologische Sym132 ptomatik deutlich 130 rückläufig. Eine nach 5 Monaten 128 durchgeführte CT126 Verlaufskontrolle des Thorax konnte 124 eine deutliche ReAufnahme Woche 1 Woche 3 Woche 4 Woche 8 gredienz der miliaren Rundherde doAbbildung 2. Verlauf des Serumnatriumspiegels während des sta- kumentieren (Abbildung 3). tionären Aufenthalts. Serumnatrium (mmol/l) Verdachtsdiagnose einer Miliartuberkulose wurde aufgrund des charakteristischen Thorax-CT-Befundes und des fehlenden Ansprechens auf die wechselnden kalkulierten antimikrobiellen Therapien am 20. postoperativen Tag die Entscheidung zur Einleitung einer antituberkulösen Vierfachtherapie (Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol) getroffen. Zusätzlich erfolgte wegen des postulierten zerebralen Befalls eine orale Prednisolontherapie (75 mg/d) gemäß den Empfehlungen des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose [14]. Bereits nach 24 h entfieberte die Patientin, und der Allgemeinzustand verbesserte sich deutlich. Abbildung 3. Verlaufs-CT des Thorax nach 5-monatiger antituberkulöser Therapie: annähernde Befundnormalisierung. Die Erstmanifestation einer Miliartuberkulose bei einer jungen, zuvor gesunden, nicht immunsupprimierten Patientin in Form eines schwerwiegenden neurologischen Krankheitsbildes stellt die Besonderheit der vorgestellten Kasuistik dar. Exemplarisch zeigt diese Kasuistik die Schwierigkeiten der Diagnosesicherung, die Charakteristika des Krankheitsbildes sowie die im Einzelfall auch ohne mikrobiologische Sicherung erforderliche Entscheidung über die Einleitung einer antituberkulösen Therapie bei dieser seltenen, aber lebensbedrohlichen Form der Tuberkulose. Bei initial fehlender mikrobiologischer Befundsicherung (negative Mikroskopie und negative PCR-Diagnostik der BAL) war das charakteristische feinnoduläre („miliare“) Muster in der Bildgebung (Röntgen- und CT-Thorax) maßgeblich für die Entscheidung zur Einleitung einer antituberkulösen Vierfachtherapie. Das unmittelbare klinische Ansprechen auf die eingeleitete antituberkulöse Vierfachtherapie konnte als Bestätigung der Verdachtsdiagnose gewertet werden. Wenige Tage später gelang dann der definitive kulturelle Nachweis von Mycobacterium tuberculosis aus der BAL. Eine Nachbegutachtung des (bereits fixierten und nur zu Teilen verfügbaren) Resektionspräparats des Aneurysmas der A. cerebri media konnte histologisch und in einer PCR-Diagnostik keinen Nachweis einer tuberkulösen Ätiologie erbringen. In dieser Hinsicht muss in der Diskussion kritisch berücksichtigt werden, dass das initiale Resektionsmaterial nicht einer mikrobiologischen Diagnostik zugeführt worden war. Dennoch erscheint in der Zusammenschau der Befunde auch diesbezüglich die Miliartuberkulose ursächlich. Eine Miliartuberkulose tritt in etwa 1–2% aller Tuberkuloseerkrankungen auf [2]. Überhäufig findet sich eine Miliartuberkulose bei Kleinkindern/ Säuglingen [4] oder einem Lebensalter > 65 Jahre. Als wesentlicher Risikofaktor wird eine Immunsuppression (maligne Grunderkrankung, HIV-Infektion, Immunsuppression bei Transplantation [5, 6]), eine Unterernährung sowie eine Silikose [7] angesehen. In 85% der Fälle findet sich 3–6 Wochen nach hämatogener Streuung radiolo- Manka R, et al. Miliartuberkulose mit zerebraler Beteiligung Med Klin 2005;100:740–3 (Nr. 11) 743 KASUISTIK gisch das typische Bild einer feinnodulären („miliaren“) Zeichnungsvermehrung beider Lungen [1]. Aufgrund der hämatogenen Aussaat findet sich bei der hieraus resultierenden niedrigen Keimlast im bronchoalveolären Kompartiment häufig initial eine negative Mikroskopie sowohl in der Sputumdiagnostik als auch in der Diagnostik der BAL. Diesbezüglich werden für Sputumproben positive Mikroskopiebefunde in 33–36% der Fälle, für die BAL sogar nur Raten von 9–27% angegeben. Eine Verbesserung der diagnostischen Sensitivität lässt sich erst durch die zusätzliche Entnahme transbronchialer Biopsien erreichen (Sensitivität von 63–72%) [8, 9]. In Kombination von Mikroskopie und Biopsietechniken wird eine für die Prognose häufig entscheidende kurzfristige Diagnosesicherung in bis zu 65% der Patienten erreicht [10, 11]. Positive Kulturergebnisse findet sich in Sputumproben in bis zu 76%, für die BAL in bis zu 55% [8, 9]. Daten zur Wertigkeit der PCR in Bezug auf die BAL-Diagnostik der Miliartuberkulose liegen nicht vor, jedoch muss hier ebenfalls von einer erheblichen Rate falsch negativer Befunde ausgegangen werden, berücksichtigt man auch hier die Auswirkungen der niedrigen Keimlast. Die Miliartuberkulose zeigt in der Regel einen Multiorganbefall (90%). Eine zerebrale Beteiligung findet sich in 20–25% der Fälle und ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert [8]. Eine intrazerebrale Blutung aus einem Aneurysma, wie in unserem Fall, wurde bisher nur kasuistisch bei einem 9-jährigen Kind asiatischer Herkunft beschrieben [12]. Unbehandelt hat die Miliartuberkulose eine Mortalität von 100% [2, 3], behandelt von 20%. Die Rate von erstmals postmortal diagnostizierten Miliartuberkulosen liegt ebenfalls bei ca. 20% [13]. Hinsichtlich der Therapie gelten die aktuellen Empfehlungen zur Behandlung der Lungentuberkulose, die initial eine Vierfachkombination aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid vorsehen. Für die Miliartuberkulose wird eine Gesamtbehandlungszeit von 9–12 Monaten empfohlen [14, 15]. Im Fall eines schweren Verlaufs sollte eine adjuvante Therapie mit Kortikosteroiden zur Hemmung der Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF-)α-Freisetzung angewendet werden [14, 16]. Das Schwartz-Bartter-Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) wurde erstmals 1957 beschrieben [17]. Das SIADH wird als paraneoplastisches Syndrom vor allem beim kleinzelligen Bronchialkarzinom [18, 19], durch medikamententoxische Effekte (Carbamazepin, Vinca-Alkaloide, Cyclophosphamid, Narkotika, trizyklische Antidepressiva) [20], durch Veränderung der Osmorezeptoren bei Schädel-HirnTrauma, Meningitis [21] und Hypopituitarismus beobachtet. Unsere Kasuistik zeigt jedoch, dass auch die Miliartuberkulose als seltene Differentialdiagnose eines SIADH in Betracht gezogen werden muss. Im vorliegenden Fall ergab sich bei normwertigen Kaliumwerten und regelrechter ACTH- und Cortisolkonzentration im Serum jedoch kein Anhalt für eine primäre Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison). SCHLUSSFOLGERUNG Bei der Miliartuberkulose handelt es sich um eine in entwickelten Ländern seltene, aufgrund ihrer hohen Mortalität jedoch wichtige Differentialdiagnose septischer Krankheitsbilder. Trotz der Fortschritte der mikrobiologischen Tuberkulosediagnostik erfordern die rechtzeitige Diagnosesicherung und die Entscheidung zur Einleitung einer antituberkulösen Therapie weiterhin ein hohes Maß an klinischem Verdachtsmoment [22]. Danksagung Wir danken Frau Dr. med. Rüsch-Gerdes und Frau Dr. Richter, Nationales Referenzzentrum für Mykobakterien, Borstel, für die Durchführung der spezifischen Tuberkulosediagnostik und die wertvollen Hinweise in Bezug auf die diagnostischen Charakteristika der Miliartuberkulose. 5. Havlir DV, Barnes PF. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1999;340:367–73. 6. Hopewell PC. Clinical features, diagnoses, and management of tuberculosis in immunocompromised hosts. Kekkaku 1991;66:433–47. 7. Charalambous S, Churchyard GJ, Murray J, et al. Persistent radiological changes following miliary tuberculosis in miners exposed to silica dust. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:1044–50. 8. 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Korrespondenzanschrift Robert Manka Medizinische Klinik und Poliklinik II Sigmund-Freud-Straße 25 Universitätsklinikum Bonn 53105 Bonn Telefon (+49/228) 287-5507 Fax -9017 E-Mail: robert.manka@ukb.uni-bonn.de