Jpn. J. Clin. Immunol., 29 (1) 43~47 (2006)  2006 The Japan Society for Clinical Immunology 43 症例報告 赤芽球癆,抗リン脂質抗体症候群の治療中に発症した 中枢神経ループスの 1 例 村 山 淳 子,淺 沼 ゆ う,津田篤太郎,西 田 淳 二,森 口 正 人 Appearance of central nervous system lupus during corticosteroid therapy and warfarinization in a patient with pure red cell aplasia and antiphospholipid syndrome Junko MURAYAMA, Yu ASANUMA, Tokutarou TSUDA, Junji NISHIDA and Masato MORIGUCHI Clinical Department of Internal Medicine, Jichi Medical University Omiya Medical Center (Received November 1, 2005) summary A 48year-old woman presented to our hospital with epigastralgia and erythema on the left dorsalis pedis. Her medical history included deep venous thrombosis three months prior to admission to our hospital. Upon admission it was determined that she had severe anemia (hemoglobin level 4.6 g/dl). Bone marrow analysis indicated a markedly decreased number of erythroid progenitor cells. A skin biopsy specimen of the erythema revealed microthrombus. Anticardiolipinb2GPI antibody and lupus anticoagulant were positive. The patient was diagnosed with pure red cell aplasia (PRCA) and antiphospholipid syndrome (APS). After steroid pulse therapy and warfarinization, her anemia and purpura improved. Three months later she developed depression with positive anti-ribosomal P protein antibody that was indicative of central nervous system lupus. Although her psychometric condition did not respond to steroid pulse therapy, improvement was seen after she received three courses of cyclophosphamide pulse therapy. We report a rare case of CNS lupus that developed during corticosteroid therapy and warfarinization in a patient with PRCA and APS. Key words―pure red cell aplasia; antiphospholipid syndrome; systemic lupus erythematosus; central nervous system lupus 抄 録 症例は 48 歳女性.心窩部痛にて当院を受診し,高度の貧血(Hb 4.6 g/dl)と左足背に紅斑を認めて入院となっ た.骨髄所見で赤芽球系の低形成を認め,赤芽球癆(PRCA)と診断した.また,左足背紅斑の病理組織所見で小 動脈微小血栓を認め,IgG 型 b2 グリコプロテインⅠ依存性抗カルジオリピン抗体およびループスアンチコアグラ ントが陽性で深部静脈血栓症の既往があることから,抗リン脂質抗体症候群(APS)と診断.ステロイドパルス療 法とワーファリンによる抗凝固療法を開始し,貧血および皮疹は改善した.ステロイド漸減中の 5 月頃より不安焦 燥感,抑鬱気分などの精神症状が出現.抗リボゾーム P 抗体陽性で,中枢神経系ループスによる精神症状と診断 し再度入院.ステロイドパルス療法にて改善せず,シクロフォスファミドパルス療法を追加したところ,精神症状 の改善を認めた.PRCA と APS の合併は非常に稀であるが,本例ではさらに中枢神経ループスを併発した点が特 徴的で,いずれも自己抗体を介した免疫学的機序の関与が示唆された. . は じ め に 回我々は, PRCA と抗リン脂質抗体症候群( antiphospholipid syndrome : APS )を同時に発症し, 赤芽球癆(pure red cell aplasia:PRCA)は骨髄 その 治 療 中に 中 枢神 経 ( central nervous system : における選択的赤芽球系造血障害を特徴とする疾患 CNS )ループスを合併して全身性エリテマトーデ で,高度の貧血がみられる.原因としてウイルス感 ス( systemic lupus erythematousus : SLE )の診 断 染,薬剤,自己免疫疾患などが挙げられており,発 に至った症例を経験した.本例は, PRCA 発症機 症機序に免疫学的異常の関与が示唆されている.今 序と APS および SLE の病態を考察する上で示唆に 富む症例と考えられたため報告する. 自治医科大学附属大宮医療センター総合医学Ⅰ 44 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 29 No. 1) . 症 入院時検査所見入院時検査所見を表 1 に示す. 例 著明な貧血(Hb 4.6 g/dl)とプロトロンビン時間, 患 者48 歳,女性. 部分活性化トロンボプラスチン時間の延長を認め 主 訴心窩部痛. た.赤血球沈降速度は 144 mm / hr と亢進し, CRP 既往歴38 歳時に出産.その 3 ヵ月後に原因不 の上昇を認めた.クームス試験は,直接,間接試験 明の視神経障害を認めたが,ステロイドパルス療法 共に陰性であった. PAIgG は陽性( 144.0 ng / 107 にて改善.流産の既往なし. cells)で,血清補体価は正常,抗核抗体は 640 倍と 陽性(びまん型,核小体型)であったが,抗 DNA 家族歴特記すべき事項なし. 現病歴2003 年 9 月に左下肢の浮腫を認め,近 医で深部静脈血栓症と診断され,血小板凝集抑制薬 を投与された. 12 月下旬より心窩部痛が出現し, 2004 年 1 月 1 日に当センター救急外来を受診.高 度の貧血と左足背に紅斑を認めて同日入院となった. 入院時現症身 長 152 cm , 体 重 40.2 kg , 体 温 36.8 ° C ,血圧 120 / 60 mmHg ,脈拍 78 /分整.眼瞼 結膜に貧血あり.眼球結膜に黄染なし,表在リンパ 節を触知せず,胸部聴診上異常なし.腹部は平坦軟 で,心窩部に圧痛あり.左足背に有痛性紅斑を認め た(図 1 ).皮膚硬化なし.舌小帯の短縮なし.神 経学的異常所見なし. 図1 表1 血算 WBC BAND SEG LYMP MONO EOSI RBC Hb Hct MCV MCHC PLT 血液凝固 PT sec  PT C APTT sec C APTT フィブリノーゲン 尿検 pH 比重 糖 蛋白 潜血 NCC: nucleated cell counts 入院時検査所見 生化学 11230/ml 1.0% 78.0% 12.0% 8.0% 1.0% 132×104/ml 4.6 g/dl 12.6% 95.5 ‰ 36.5 g/dl 18.7×104/ml 12.9 sec 10.8 sec 67.7 sec 34.0 sec 544 mg/dl 6 1.017 ― ― ― PT: prothrombin time 左足背の紅斑 TP ALB T bil LDH ALP AST ALT gGTP BUN Cr Na K Cl Fe 不飽和鉄結合能 ハプトグロビン CRP ウイルス検査 HPVB19IgM 抗体 HPVB19DNA 骨髄像 7.3 g/dl 3.8 g/dl 0.53 mg/dl 196 IU/l 313 IU/l 16 IU/l 12 IU/l 12 IU/l 9 mg/dl 0.47 mg/dl 141 mEq/l 4.2 mEq/l 99 mEq/l 111 mg/dl 98 mg/dl 609 mg/dl 3.34 mg/dl 陰性 陰性 免疫血清学的検査 抗核抗体 640 倍 (diŠuse, nucleolar) 抗 DNA 抗体 陰性 抗 Sm 抗体 陰性 抗 RNP 抗体 陰性 抗 SSA 抗体 陰性 陰性 PR3 ANCA 陰性 MPOANCA 陰性 STS RPR 法 ループスアンチコアグラント 1.34 抗 CLb2GPI 抗体 33.3 U/ml 抗プロトロンビン抗体 78 U/ml クリオグロブリン 陰性 PA IgG 144.0 ng/107 cells IgG 1750 mg/dl IgA 257 mg/dl IgM 28 mg/dl CH50 40 U/ml C3 84 mg/dl C4 14 mg/dl 免疫複合体(C1q 法) 1.7 mg/ml NCC 7.63×104/ml Megakaryocyte count 67/ml Blast 0.2% Leukocytic Series 97.4% Erythrocytic Series 0.6% APTT: activated partial thromboplastin HPV: Human Parvovirus PA IgG: platelet associated IgG 村山・赤芽球癆,抗リン脂質抗体症候群の治療中に発症した中枢神経ループスの 1 例 45 抗体,抗 Sm 抗体,抗 RNP 抗体,抗 SSA 抗体, たが,活動性の出血はなく,輸血後も貧血は進行し LE テストは陰性で, PR3 ANCA と MPO ANCA た.入院後に血小板数が減少し, PAIgG が陽性で も陰性であった.ループスアンチコアグラント(希 あった.皮膚病理組織所見で小動脈微小血栓が証明 釈ラッセル蛇毒時間法) 1.34 ,抗 CLb2GP抗体 され,抗リン脂質抗体が陽性であることから抗リン 33.3 U/ml,抗プロトロンビン抗体 78 U/ ml といず 脂質抗体症候群診断基準( Sapporo Criteria 1998 ) れも陽性を示した.胸部レントゲン写真,心電図で を満たし,2004 年 1 月 20 日よりワーファリンによ は異常所見を認めなかった.上部消化管内視鏡検査 る抗凝固療法を開始したところ,血小板数は増加傾 では,活動性の出血はなかった.骨髄検査にて赤芽 向を示した.骨髄検査で赤芽球系の低形成を認めた 球系のみの低形成を認め(図 2 ),巨核球数の増加 ことから赤芽球癆と診断.2004 年 1 月 31 日よりス はみられなかった(図 2 ).左足背紅斑の皮膚生検 テロイドパルス療法(メチルプレドニゾロン 500 より得られた病理組織所見では小動脈内に血栓を認 mg × 3 日間)を施行し,後療法としてプレドニゾ めた(図 3 a ).また,血管周囲に軽度の炎症細胞 ロン 40 mg 内服を開始したところ,1 週間後から貧 浸潤を認めたが,内弾性板は保たれていた (図 3 . b) 血および血小板減少の改善を認めた(図 4 ).皮疹 臨床経過入院時に心窩部痛を訴えていたため, はしだいに潰瘍化し黒色痂皮を形成して 1 ヶ月後に 貧血の原因として消化管出血を疑って,上部内視鏡 は上皮化した.貧血および皮疹の改善により, 検査を施行した.胃体部に H1stage の潰瘍を認め PSL30 mg およびワーファリン 3.0 mg 内服にて 2 月に退院となった.外来でステロイドを漸減してい たが,PSL10 mg/日まで減量した 5 月頃から不安焦 燥感,抑鬱気分,不眠,罪悪感,希死念慮などの鬱 症状が出現し, 6 月 22 日に再入院となった.この とき,貧血および血小板減少は認めなかった.ま た,髄液検査(比重 1.005 ,蛋白 15 mg / dl ,糖 61 mg / dl ,細胞数 4 / 3 ),脳波,頭部 MRI, SPECT で はいずれも異常所見を認めず,抗リボゾーム P 抗 体が陽性で, CNS ループスによる精神症状の可能 性が疑われた.入院時よりステロイドパルス療法 (メチルプレドニゾロン 1 g×3 日間)を施行したが 精神症状は改善せず, 6 月 28 日にシクロフォスフ ァミドパルス療法( 500 mg 点滴静注)を追加した 図 2 骨髄像(HE 染色 40 倍) 赤芽球系細胞はほとんど認めない. 図 3 a 左足背紅斑の病理組織(HE 染色 40 倍) 血管周囲に軽度の円形細胞浸潤と小動脈微小血栓を認める. ところ,数日後から症状の改善を認め,退院となっ た.その後,精神症状が再燃したため,外来で 7 月 図 3b 左足背紅斑の病理組織(EVG 染色 40 倍) 内弾性板は保たれている. 46 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 29 No. 1) 図4 経過表 と 8 月にシクロフォスファミドパルス療法を施行 血液疾患,ウイルス感染症,薬剤,自己免疫疾患, し,症状は改善した. 悪性腫瘍などがある.その発症病因は主に免疫学的 . 考 察 機序による赤芽球系前駆細胞の障害と考えられてお り,赤芽球やエリスロポエチンに対する抗体4)の関 本症例では,PRCA と APS の同時発症後,治療 与が示唆されている5).PRCA に合併する自己免疫 経過中に CNS ループスと思われる精神症状が出現 疾患として,重症筋無力症,関節リウマチ,SLE, した. CNS ループスは全 SLE 患者の 9 ~ 18 %に認 自己免疫性甲状腺疾患などが報告されている.SLE められ1) ,極めて多彩な神経精神症状を呈する.そ との合併例は, Habib らがまとめた 24 例6) ( 1996 の約 20 ~ 40 %で脳血管障害をきたし, APS との鑑 年 ~ 2000 年 ) と 我 々 が 検 索 し た 9 例7~15) ( 2000 別が困難な例もあるが,本例は鬱症状が主体であ 年~)に自件例を含めて 34 例の報告がある.34 例 り,脳 MRI 検査で梗塞像を認めず SPECT で脳血 中, PRCA と SLE がほぼ同時に診断されたのは 9 流障害がなかった.また, steroid psychosis との鑑 例(26.4%),SLE が先行した(6 週から 18 年の間) 別を要するが, steroid psychosis の発症は用量依存 のは 20 例(58.8%),PRCA が先行した(2 週から 性と報告されている2) .本例では PSL を 10 mg /日 4 年の間)のは 5 例(14.7%)であった.PRCA 先 まで減量した時点で精神症状が出現し,抗精神薬投 行例があることと, SLE 先行例において SLE 寛解 与にて改善せず,シクロフォスファミドが奏効した 期に PRCA を発症した例もあることから両疾患の 点から steroid psychosis は否定的である.以上より 活動性は独立したものと考えられている6) .本例で 本例の精神症状は, CNS ループスによるものと考 は PRCA が先行し,ステロイド治療で PRCA によ えられた.さらに,血清中のリボゾーム P 抗体陽 る貧血は速やかに改善した.しかしその後に出現し 性は CNS ループスに特異的ではないものの,精神 た CNS ループスと思われる精神症状はステロイド 症 状 を 呈 す る SLE に し ば し ば 認 め ら れ る 抗 体3) 抵抗性でシクロフォスファミドパルス療法を要した で,本例が CNS ループスであった可能性を支持す ことから,本症例でも PRCA と SLE は独立して発 るものである. 症したと考えられる. PRCA は,骨髄における選択的赤芽球系造血障 PRCA はウイルス感染や薬剤により引き起こさ 害であり,先天性( Diamond-Blackfan 症候群)と れた例も多数報告されている.急性型の PRCA は 後天性に大きく分類される.後天性の PRCA は原 ヒトパルボウイルス B19 感染で発症することが知 因不明の特発性と,他の疾患や病態に併発する二次 られている.最近,パルボウイルス B19 感染後に 性があり,二次性 PRCA の基礎疾患には胸腺腫, 関節リウマチや SLE が発症または悪化した例が報 村山・赤芽球癆,抗リン脂質抗体症候群の治療中に発症した中枢神経ループスの 1 例 告されており,パルボウイルス B19 が自己免疫性 疾患の病因のひとつであることが示唆されてい 6) る16) .また,パルボウイルス B19 感染期間および 感染後に抗核抗体,抗カルジオリピン抗体,ループ スアンチコアグラント,抗 ds DNA 抗体などの自 7) 己抗体産生が認められており,脳炎,精神障害,横 断性脊髄炎,末梢神経障害など, CNS ループスの ように多彩な精神神経症状を呈することもあ 8) る17,18) .本症例では, PRCA と APS を併発し,経 過中に CNS ループスに類似した精神症状を認めた ことから,いずれもパルボウイルス B19 感染によ り発症した可能性を考えて血清のパルボウイルス 9) B19 DNA,抗パルボウイルス B19 IgM 抗体を測定 したが,結果は陰性であった.よって,本症例の発 10) 症にパルボウイルスは関与していないと考えられ た.また,発症前の投薬歴もなかったことから,薬 剤の関与も否定的であった.さらに,画像検査や骨 髄所見などから, PRCA の基礎疾患として悪性腫 11) 瘍や他の血液疾患なども否定された. 本例では SLE の診断に先立って,PRCA と APS を合併していたが,この両疾患の合併は極めて稀で 12) あり,過去には 2001 年に Walton らが報告した 1 例19)のみである.我々の症例では赤芽球に対する抗 体,抗リン脂質抗体,抗リボゾーム P 抗体などの 自 己 抗 体 を 介 し た 免 疫 学 的 機 序 に よ り PRCA, 13) APS, CNS ループスを発症した可能性が考えられた. なお,本症例の要旨は第 518 回日本内科学会関東 地方会(2004 年 6 月 12 日)において発表した. 文 1) 2) 3) 4) 5) 14) 献 West S. 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