Kasuistiken Nervenarzt 2007 · 78:441–444 DOI 10.1007/s00115-006-2252-2 Online publiziert: 7. März 2007 © Springer Medizin Verlag 2007 S. Harscher1 · S. Rummler2 · P. Oelzner3 · H.-J. Mentzel4 · M. Brodhun5 · O.W. Witte1 · C. Terborg1 · S. Isenmann1, 6, 7 1 Klinik für Neurologie, Friedrich-Schiller-Universität, Jena 2 Institut für Transfusionsmedizin, Friedrich-Schiller-Universität, Jena 3 Klinik für Innere Medizin, Friedrich-Schiller-Universität, Jena 4 Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Friedrich-Schiller-Universität, Jena 5 Institut für Pathologie, Friedrich-Schiller-Universität, Jena 6 Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie, HELIOS-Klinikum, Wuppertal 7 Lehrstuhl für Neurologie, Universitätsklinikum, Witten/Herdecke Selektive Immunadsorption bei neurologischen Komplikationen eines systemischen Lupus erythematodes In der Differenzialdiagnose von Kopfschmerzsyndromen sollten neben zerebrovaskulären Erkrankungen, Meningoenzephalitiden und Tumoren auch entzündliche Erkrankungen der hirnversorgenden Gefäße berücksichtigt werden. Leitsymptome einer zerebralen Mitbeteiligung bei systemischen Vaskulitiden sind häufig chronische Kopfschmerzen, eine Enzephalopathie mit kognitiven Einbußen, Persönlichkeitsänderungen, affektiven Störungen oder psychotischen Symptomen sowie multifokale Ausfälle, die häufig einem vaskulären Muster folgen, und epileptische Anfälle [1, 2, 3]. Der systemische Lupus erythematodes (SLE) zeigt in 7–10% der Fälle eine neurologische Mitbeteiligung als Ausdruck einer zerebralen Vaskulitis [4]. Kommt es dabei zu einer Verschlechterung, ist kein wirksames Therapieverfahren etabliert. Pathogenetisch spielen Autoantikörper, zirkulierende Immunkomplexe und Zytokine beim SLE und anderen autoimmunvermittelten Erkrankungen eine entscheidende Rolle. Insbesondere beim SLE und beim Sjögren-Syndrom scheint eine gestörte Immunbalance mit verringerter TSuppressor-Zell-Aktivität und B-lymphozytärer Hyperaktivität zugrunde zu liegen. Die extrakorporale Eliminierung von Autoantikörpern und Immunkomplexen an Protein A (PA-IA) mit nachfolgender Modulation der Immunantwort kann eine sinnvolle und effektive Behandlung bei akuten Verschlechterungen wie z. B. einer zerebralen Vaskulitis darstellen, wenn konventionelle Therapien versagen. Über die therapeutische Effektivität der Plasmapherese im Rahmen der ZNS-Beteiligung liegen Berichte vor [5]. Fallbericht Bei einer 71-jährigen, bis dahin gesunden Frau, trat im November 2003 erstmalig eine Raynaud-Symptomatik auf. Nach Angaben des Ehemanns hätten sich zu diesem Zeitpunkt Schmerzen im linken Arm und zunehmende Kribbelparästhesien beider Füße bemerkbar gemacht. Im Januar 2004 entwickelte sich eine diffuse Schwellung der Hände und Füße. Eine unter dem Verdacht auf ein Karpaltunnelsyndrom durchgeführte Operation führte zu keiner Besserung. Zu diesem Zeitpunkt zeigte eine MR-Tomographie des Schädels keinerlei Auffälligkeiten. Im Februar 2004 erfolgte die stationäre Aufnahme in die Klinik für Innere Medizin zur weiteren Diagnostik. Aufgrund eines Status epilepticus mit komplex-fokalen Anfällen und nun multiplen neuen, MR-tomographisch sowohl in den diffu- sionsgewichtenen als auch in den FLAIRAufnahmen gesicherten zerebralen Herden in allen Stromgebieten (. Abb. 1) wurde die Patientin zur weiteren Therapie in die Neurologische Klinik übernommen. Klinisch-neurologisch imponierten eine globale Aphasie, ein ausgeprägtes agitiertes Psychosyndrom mit erheblichen kognitiven Einbußen sowie distal betonte Paresen der Arme ohne sensible Symptomatik. Im erneuten Schädel-MRT ließen sich multiple frische Diffusionsstörungen mit Signalminderung in der ADC nachweisen. Zusätzlich konnten in der transkraniellen Dopplersonographie deutlich erhöhte Blutflussgeschwindigkeiten (bis 300 cm/s) nachgewiesen werden, die als Ausdruck einer zerebralen Vaskulitis gewertet wurden. Die Liquorpunktion bei Aufnahme (1 Zelle/μl; 555 mg/l Gesamteiweiß) erbrachte keinen wegweisenden pathologischen Befund. Eine bei elektrophysiologisch nachgewiesener schwerer axonaler Polyneuropathie durchgeführte Nervenbiopsie des N. suralis zeigte perivaskulär betonte entzündliche Infiltrate, einen deutlichen Axonverlust und eine endoneurale Fibrose (. Abb. 2). Laborparametrisch fielen ein deutlich erhöhter Anti-Ro-Antikörpertiter (ENA) und ein fraglich erhöhter Autoantikörper (AAk) gegen Histone bei sonst unauffälDer Nervenarzt 4 · 2007 | 441 Kasuistiken DWI FLAIR T1+KM 03/04 leicht- bis mittelgradige Paresen beider Arme. Das Psychosyndrom und die aphasische Störung hatten sich deutlich zurückgebildet, so dass die Patientin mit Hilfe des Ehemanns wieder in der Lage ist, sich zu Hause zu versorgen. Diskussion 04/04 09/05 Abb. 1 8 DWI- (links) und FLAIR- (Mitte) gewichtete MRT Aufnahmen sowie T1-gewichtete Aufnahmen nach Kontrastmittelgabe (rechts) im Verlauf. Obere Reihe: multiple, disseminierte Herde 5 Wochen nach der initialen Aufnahme. Die Herde blieben während der Akutphase und der Immunadsorption (mittlere Reihe) nachweisbar und reicherten Kontrastmittel an (Pfeil) und persistierten auch unter der immunsuppressiven Therapie in der klinischen Remission (untere Reihe); neue Herde kamen in der Postakutphase nicht hinzu; auch eine Kontrastmittelanreichung war in der Postakutphase nicht mehr nachweisbar ligen Vaskulitisparametern (ANA, dsDNS, AAk gegen Cardiolipin und Lupus-Antikoagulans) auf. Des Weiteren ließen sich eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit von 23/49 mm (1./2. h), verminderte Komplementfaktoren C3 und C4 sowie ein erhöhtes Akutephaseprotein (CRP: 20 mg/l) nachweisen, so dass wir nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) von einem systemischen Lupus erythematodes ausgingen, aber differenzialdiagnostisch auch ein primäres Sjögren-Syndom mit systemischer Beteiligung in Erwägung zogen. Die Symptomatik war zunächst trotz hoher Dosen von Methylprednisolon (bis 2 g/Tag über 4 Tage) progredient, so dass zusätzlich eine selektive Immunadsorption auf der neurologischen Intensivstation durchgeführt wurde. In einem Zeitraum von 3 Wochen wurde die Patientin 9-mal immunadsorbiert. 442 | Der Nervenarzt 4 · 2007 Behandelt wurde jeweils das 2,3fache Plasmavolumen mit einer maximalen Geschwindigkeit von 20 ml/min. Die RoAntikörper konnten durch die selektive Immunadsorption von initial >200 U/ml auf 27,9 U/ml nach der letzten Behandlung gesenkt werden. Zu einem erneuten Anstieg kam es nicht (. Abb. 3). Zusätzlich zu der selektiven Immunadsorption wurde die Patientin ab März 2004 immunsuppressiv mit Cyclophosphamid (750 mg/m2) mit einer Gesamtdosis von 9260 mg bis September 2005 und nachfolgend mit Azathioprin (250 mg/ Tag) behandelt, worunter es zu einer deutlichen Besserung des Psychosyndroms und der neurologischen Ausfälle sowie dopplersonographisch zu einer Normalisierung der zerebralen Blutflussgeschwindigkeiten kam. Eine Kontrolluntersuchung im September 2006 ergab klinisch weiterhin Systemische Vaskulitiden können das zentrale und periphere Nervensystem betreffen und als neurologisch bunte Bilder imponieren [1]. Therapeutisch kommen neben den hochwirksamen immunsuppressiven Verfahren (Cyclophosphamid, Azathioprin, Kortikosteroide und Immunglobuline) auch selektive Immunadsorptionsverfahren zum Einsatz. Bei den selektiven Plasmaphereseverfahren wird mit Hilfe von Absorption, Präzipitation oder Filtration das pathogene Protein aus dem separierten Plasma entfernt, das anschließend ohne wesentlichen Volumenverlust reinfundiert wird. Auf eine Substitutionslösung kann daher verzichtet werden. Bei anderen neuroimmunologischen Erkrankungen wie z. B. dem Gullian-Barré-Syndrom oder der Myasthenia gravis zeigte die selektive Immunapherese deutliche Vorteile gegenüber unselektiven Plasmaphereseverfahren [6, 7]. So konnte durch die selektive Immunadsorption eine deutliche Reduktion der pathogenetischen Substanzen und hierdurch ein besseres Outcome der Patienten gezeigt werden. Wir berichten hier über die selektive Immunapherese bei einer autoimmunvermittelten systemischen Vaskulitis. Diese stellt eine zwar kostenintensive (600–800 Euro pro Filter, 14.000 Euro das Säulenpaar und bis zu 18 Therapien möglich), aber nach Versagen einer hochdosierten intravenösen Glukokortikoidtherapie effektive Möglichkeit zur Beseitigung von Autoantikörpern und zirkulierenden Immunkomplexen dar [8, 9] und kann bei Patienten mit Verschlechterung bei SLE mit begleitender zerebraler Vaskulitis [10] oder bei anderen Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis wie z. B. dem Sjögren-Syndrom zur Remission bzw. zur Verbesserung der Krankheitssymptome führen. Wenn andere Therapien unwirksam oder kontraindiziert sind, steht mit der selektiven Immunadsorption somit eine alternati- Zusammenfassung · Summary Nervenarzt 2007 · 78:441–444 DOI 10.1007/s00115-006-2252-2 © Springer Medizin Verlag 2007 S. Harscher · S. Rummler · P. Oelzner · H.-J. Mentzel · M. Brodhun · O.W. Witte · C. Terborg · S. Isenmann Selektive Immunadsorption bei neurologischen Komplikationen eines systemischen Lupus erythematodes Zusammenfassung In der Differenzialdiagnose von Kopfschmerzsyndromen, zerebrovaskulären Erkrankungen, Meningoenzephalitiden und Myelitiden sollten auch entzündliche Erkrankungen der hirnversorgenden Gefäße berücksichtigt werden. Leitsymptome einer zerebralen Mitbeteiligung bei systemischen Vaskulitiden sind chronische Kopfschmerzen, eine Enzephalopathie mit kognitiven Einbußen, Persönlichkeitsveränderungen, affektiven Störungen oder psychotischen Symptomen sowie epileptische Anfälle und multifokale neurologische Ausfälle, die häufig einem vaskulären Muster folgen. Wir berichten über eine 71-jährige Frau mit einer Raynaud-Symptomatik und Parästhesien der Füße. Sie wurde aufgrund eines Status epilepticus mit komplex-fokalen Anfällen in unserer Klinik aufgenommen. Neurolo- gisch zeigten sich eine globale Aphasie, distal betonte Paresen der Arme ohne sensible Symptomatik und ein Psychosyndrom. Das MRT des Schädels ergab multiple kleine Diffusionsstörungen in allen arteriellen Stromgebieten; die Ultraschalluntersuchung zeigte deutlich erhöhte Flüsse mit bis 300 cm/s. Der Liquor war unauffällig, die Suralisbiopsie ergab eine axonale Neuropathie. Aufgrund des Nachweises von Ro-Antikörpern bei sonst fehlender systemischer Symptomatik gingen wir von einem systemischen Lupus erythematodes bzw. einem primären Sjögren-Syndrom mit extraglandulärer Beteiligung aus. Die Symptomatik war zunächst trotz hoher Dosen von Methylprednisolon lebensbedrohlich progredient, so dass eine selektive Immunadsorption durchgeführt wurde. Die Patientin wurde dann zusätzlich im- munsuppressiv mit Cyclophosphamid behandelt. Es kam zu einer deutlichen Besserung des Psychosyndroms und der fokal-neurologischen Ausfälle sowie einer Normalisierung der zerebralen Blutflussgeschwindigkeiten. Systemische Vaskulitiden können das zentrale und periphere Nervensystem betreffen und als neurologisch bunte Bilder imponieren. In unserem Fall führten die initial zusätzlich zur Methylprednisolon-Gabe durchgeführte selektive Immunadsorption und die nachfolgende Immunsuppression mit Cyclophosphamid zum Stillstand und schließlich zur Rückbildung der neurologischen Symptome. Schlüsselwörter Zerebrale Vaskulopathie · Systemischer Lupus erythematodes · Selektive Immunadsorption Selective immunoadsorption in neurologic complications of systemic lupus erythematosus Summary Vasculitis of the nervous system is a rare cause of multifocal neurologic symptoms and may involve both the central and peripheral nervous systems. Typical symptoms include headache, encephalopathy with cognitive impairment and psychotic symptoms, epileptic seizures, and peripheral neuropathies. Here we report the case of a 71-yearold female presenting with Raynaud’s syndrome and paresthesia of the feet. Several weeks later she was admitted to our hospital with a status epilepticus and complex partial seizures. On admission she had mild aphasia, distal paresis of the arms without sensory deficits, and disorientation with hallucinations. Cerebral MRI revealed small, multifocal infarctions in several arterial territories. Multiple cerebral artery stenoses were detected by ultrasound. Examination of the CSF was unremarkable. Serologic tests for autoimmune disorders detected Ro antibodies compatible with systemic lupus erythematosus or Sjögren’s syndrome. A sural nerve biopsy revealed ischemic axonal neuropathy. During administration of i.v. methylprednisolone, the symptom progression stopped but dosages could not be tapered due to severe CNS symptoms (mental decline, disorientation, aphasia, hallucinations). Slow but sustained clinical improvement was achieved by immunoadsorption over 3 weeks followed by a combined high-dose immunosuppressive treatment with cyclophosphamide and prednisolone that paralleled a reduction in anti-Ro titers and normalization of cerebral blood flow velocities as detected by repeated transcranial Doppler sonography. Systemic vasculitis may present with multiple neurologic and psychiatric symptoms due to involvement of the central and peripheral nervous systems. After excluding systemic infection, immunosuppressive therapy should be started early. In our case a combination of high-dose methylprednisolone, immunoadsorption with elimination of Ro antibodies, and cyclophosphamide led to the patient’s recovery. Keywords Vasculitis · Systemic lupus erythematosus · Selective immunoadsorption Der Nervenarzt 4 · 2007 | 443 Kasuistiken Abb. 2 8 Histologie der Biopsie aus dem linken N. suralis. a Gomori-Trichrom: endoneurale Fibrose, kaum noch bemarkte Nervenfasern. b Hämatoxylin-Eosin (HE): perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate im Perineurium, einzelne Makrophagen und Hämosiderophagen. c, d HE: perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate im Endoneurium als Ausdruck einer Vaskulitis. (Vergr.: 400fach) 240 Anti-Ro 200 Cardiolipin IgG A-b2 GP IgG U/ml 160 120 80 40 0 vor Immunab. 1. Eluat 9. Eluat ve und neben den Immunglobulinen ergänzende Behandlungsmethode zur Verfügung [11]. In unserem Fall führten die nicht standardisierte selektive Immunadsorption und eine hochdosierte Immunsuppression mit Cyclophosphamid zum Stillstand der neurologischen Symptomatik. Unter der Cyclophosphamid-Stoßtherapie und anschließend unter einer AzathioprinMedikation kam es im weiteren Verlauf zu einer deutlichen Rückbildung der neurologischen Symptomatik über die folgenden Monate. Bei therapierefraktären neurologischen Komplikationen systemischer Autoimmunerkrankungen kann die in interdisziplinärer Zusammenarbeit durchgeführte selektive Immunadsorption eine therapeutische Alternative sein. 444 | Der Nervenarzt 4 · 2007 nach Immunab. Abb. 3 9 Autoantikörperkonzentrationen vor, während und nach der selektiven Immunadsorption Korrespondierender Autor Dr. S. Harscher Klinik für Neurologie, Friedrich-SchillerUniversität Erlanger Allee 101, 07740 Jena Stefan.Harscher@med.uni-jena.de Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung der Inhalte produktneutral. Literatur 1. Berlit P (2004) Zerebrale Vaskulitis. Nervenarzt 75(8): 817–828 2. Berlit P, Steinbrecher A (2002) Zerebrale Vaskulitis. Fortschr Neurol Psychiatr 70(12): 663–677 3. Ferro JM (1998) Vasculitis of the central nervous system. J Neurol 245(12): 766–776 4. Bluestein HG (1987) Neuropsychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 317(5): 309–311 5. Neuwelt CM (2003) The role of plasmapheresis in the treatment of severe central nervous system neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Ther Apher Dial 7(2): 173–182 6. Haupt WF et al. (2000) Immunoadsorption in Guillain-Barre syndrome and myasthenia gravis. Ther Apher 4(3): 195–197 7. Grob D et al. (1995) Treatment of myasthenia gravis by immunoadsorption of plasma. Neurology 45(2): 338–344 8. Schmaldienst S et al. 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