48：328 症例報告 亜急性の意識障害を主徴とした intravascular lymphomatosis の 62 歳女性例 辻 浩史１） 望月 昭英２） 保坂 愛１） 吉澤 利弘３） 玉岡 晃１） 要旨：症例は 62 歳女性で意識障害のため入院した．入院後，意識はすみやかに改善したが，血液検査で炎症所見， 髄液蛋白高値をみとめた．頭部 MRI 上，拡散強調画像，T2 強調画像にて脳梗塞様高信号域が散在していた．抗生剤， 抗ウィルス薬を投与したが炎症反応は改善せず退院した．退院後，亜急性に異常行動が出現し，しだいに活動性が 低下したため，再入院した．炎症反応の増悪と，頭部 MRI にて脳梗塞様高信号域の増大をみとめた．脳生検にて， intravascular lymphomatosis（IVL）と診断し，rituximab 併用多剤化学療法にて寛解しえた．Rituximab は IVL 治療 において重要な追加薬剤となる可能性がある． （臨床神経，48：328―332, 2008） Key words：血管内悪性リンパ腫，亜急性脳症，多発性脳梗塞，炎症反応 mg! ml，赤沈 1 時間値 48mm と炎症反応をみとめた．髄液検 査では，細胞数 8（単核 8） ! mm3 と軽度上昇，蛋白 190mg! はじめに dl と著明に上昇していた．頭部 MRI（Fig. 1A, B）では大脳深 血 管 内 悪 性 リ ン パ 腫 症（intravascular lymphomatosis， 部白質に拡散強調画像，T2 強調画像高信号の脳梗塞様病変を IVL） は，B-cell type の lymphoma cell が微小血管，主として みとめた．この時点では病原は不明であったが炎症性疾患を 動脈内腔を閉塞し，多彩な臨床症状を呈する疾患である１）．さ 考え，抗ウィルス薬，抗生剤等を投与した．CRP 値，髄液所 らに特異的な検査所見にも乏しいので，生前の診断は困難で 見は改善しなかったが，意識状態の悪化はなかったため，3 ２） あり，多くは剖検により診断されている ．今回，われわれは 月中旬一時退院した．しかし，退院後まもなく奇声を発し，み 意識消失発作で発症し，1 カ月後に意識障害が亜急性に出現 えない物を掴むなど幻視が出現し，やがて一日中寝ているよ し，脳生検から IVL と診断し，標準的な化学療法に加えて ri- うになったため，3 月下旬，第 2 回目の入院をした． tuximab をもちいたことにより，寛解しえた症例を経験した ので報告する． 入 院 時 現 症：血 圧 122! 76mmHg，脈 拍 110 回! 分，体 温 36.8℃．顔面に浮腫をみとめた．表在リンパ節の腫脹，皮疹は なかった．胸腹部には異常はみとめなかった．神経学的には傾 症 例 眠状態で，呼名に開眼するが，自発語はほとんどなかった．瞳 孔不同はなく，対光反射は保たれていたが，眼球の左方偏位を 患者：62 歳，女性． みとめた．左上下肢の筋力低下（MMT にて上肢 3! 5， 下肢 3! 主訴：意識障害． 5）をみとめたが，右上下肢はほぼ正常であった．深部腱反射 家族歴・既往歴：特記すべきことなし． は四肢で低下していた．Babinski 徴候，Chaddock 徴候は両側 現病歴：2006 年 1 月，左上肢のしびれのため，近医を受診 陰性であった． した．頭部 MRI 検査を施行されたが異常を指摘されなかっ 検 査 所 見：血 算 に て 赤 血 球 数 422 万! mm3，Hb 10.3g! た．2 月中旬，突然 「目がみえない．頭がおかしい．左手が震 dl，Ht 31.5％，MCV 74.8fl と低色素性貧血をみとめた．白血 える． 」と訴え，左眼球偏位し，左上下肢に強直間代けいれん 球数，血小板数は正常範囲で血液像に異常はなかった．生化学 が数秒続いた後，意識を消失した．3 分程度で開眼したが，見 では，LDH316IU! l と軽度上昇し，CRP 22.02mg! dl，赤沈 1 当識障害をみとめたため，同日，当院へ第 1 回目の入院をし 時間値 82mm と炎症反応は前回入院時と比較しいちじるし た．入院後，意識はすみやかに改善し，神経学的異常所見はな く高値であった．可溶性 IL2 レセプター（sIL-2R）値も 4,205 かった．血液検査にて，LDH 330IU! l と軽度高値，CRP 8.05 IU! ml と高値であった．ウィルス抗体価，自己抗体では特異的 1） 筑波大学臨床医学系神経内科〔〒305―8575 茨城県つくば市天王台 1―1―1〕 高エネルギー加速器研究機構安全衛生推進室〔〒305―0801 茨城県つくば市大穂 1―1〕 3） NTT 東日本関東病院神経内科〔〒141―8625 東京都品川区東五反田 5―9―22〕 （受付日：2007 年 6 月 7 日） 2） 亜急性の意識障害を主徴とした intravascular lymphomatosis の 62 歳女性例 48：329 Fi g.1 Lo ngi t udi na lc ha ngei nt hea xi a lbr a i nMRI( Gyr o s c a nNT I nt e r aT1 5 ) . A, B: 1 s te xa mi na t i o n ( Ma r c h8 , 2 0 0 6 ) , C, D: 2 nde xa mi na t i o n( Ma r c h2 9 , 2 0 0 6 ) , E, F: 3 r de xa mi na t i o n( J une2 1 , 2 0 0 6 ) . A, C, E:di f f us i o nwei ght e di ma ge( 1 . 5 T,TR＝ 4 , 3 5 0ms e c ,TE＝ 9 5ms e c ) ,B,D,F:T2 we i ght e di ma ge ( 1 . 5 T, TR＝ 2 , 5 0 0ms e c , TE＝ 9 0ms e c ) . The r ewe r eal i t t l eDWIa ndFLAI Rhi ghs i gna ll e s i o nsi n t hewhi t ema t t e ro nf i r s ta dmi s s i o n( A, B) . Butt hel e s i o nse nl a r ge da ndi nc r e a s e di nnumbe ro ns e c o nda dmi s s i o n( C,D) .Af t e rt hec he mo t he r a py,t hel e s i o nsdr a ma t i c a l l yr e duc e da ndde c r e a s e d( E, F) . Theo pe nbi o ps ywa spe r f o r me df r o mt hea r e ama r ke dbyt hea r r o w. な上昇をみとめなかった．髄液検査は，初圧 110 cmH2O，細 3 い，その後，確定診断がえられたのち，直ちに化学療法を開始 ，蛋白 149mg! dl と前回と著変はな 胞数 5! mm （単核球 5） した．開始時は，肝障害を合併していたため，通常の R-CHOP かった．細胞診では異型細胞はなかった．胸部 X 線写真，胸 療 法 を 改 変 減 量 し，vincristine を も ち い ず rituximab 腹部 CT，Ga シンチグラフィーではいずれも異常はみとめ ，cyclophosphamide 562.5mg! m2（day1） ， 375mg! m2（day1） なかった．血液系の悪性腫瘍の存在をうたがい骨髄穿刺を施 2 ，prednisolone 100mg! 回（day doxorubicin 12.5mg! m（day1） 行したが，骨髄は正形成でリンパ腫の所見はみとめなかった． 1〜5） による R-CHP 療法をおこなった．R-CHP 療法 1 クール 頭部 MRI は，第 1 回入院時の時点では，拡散強調画像，T2 終了後，炎症反応，意識状態の改善がえられた．経過中一時， 強調画像にて小さな高信号域が数カ所みとめるだけであった 泣き叫ぶなどの異常行動が出現したが通過症候群と考え，治 （Fig. 1A, B） が，第 2 回入院時には，皮質下白質を中心に拡散 療を継続した．肝障害も改善したため，第 60 病日より rituxi- 強調画像，T2 強調画像の高信号域は増加・増大した（Fig. 1 ，cyclophosphamide 750mg! m2（day mab 375mg! m2（day1） C, D） ．同部位の造影増強効果はなかった． 1）， doxorubicin 50mg!m2（day1），vincristine 1.4mg!m 2 経過：臨床経過を Fig. 2 に示す．進行性の意識障害と抗生 （day1） ，prednisolone 100mg! 回（day1〜5）をもちいた通常 剤や抗ウィルス薬に抵抗性の炎症所見，さらに増大する脳梗 量の R-CHOP 療法を 3 週間隔で施行した．3 クール終了した 塞様病変の診断確定のため，右前頭葉の脳梗塞様白質病変 時点で，意識は会話が成立するまで改善し，左上下肢麻痺も短 （Fig. 1D 矢印） より開頭脳生検をおこなった．採取した脳病理 時間の歩行であれば可能となった．また，CRP，sIL-2R 値も 組織には比較的新しい出血巣が白質に散在していた．出血巣 正常化した．頭部 MRI でみとめた拡散強調画像および T2 強 の中心および皮質にある血管の内腔には，大型で N! C 比が高 調画像上の高信号病変は，化学療法施行後第 90 病日には，著 く，核小体の明瞭な異型リンパ球がみとめられ（Fig. 3A） ，B 明に縮小した （Fig. 1E, F） ．今後は外来にて化学療法をおこな Cell 系マーカーである CD20（Fig. 3B）と CD79a に陽性で う方針となり，6 月下旬，リハビリテーション目的にて転院し あった （Fig. 3C） ．T Cell マーカー CD3 は陰性であった．以上 た． の 所 見 か ら B cell type intravascular lymphomatosis と 診 断 した． 脳生検終了後，副腎皮質ステロイドのパルス療法をおこな 48：330 臨床神経学 48巻５号（2008：５） R-CHP R-CHOP mPSL puls Brain MRI Brain biopsy Disturbance of consciousness Abnormal behavior Left hemiparesis CRP(mg/dl) 8.05 9.13 sIL2R(U/ml) March 1st admission 22.02 1.09 0.38 4205 1012 530 April May June discharge 2st admission transfer Fi g.2 Thec l i ni c a lc o ur s eo ft hepa t i e nt .Af t e rt hef i r s tc he mo t he r a py,t hec o ns c i o us ne s sr a pi dl y i mpr o ve d.Le f the mi pa r e s i sa l s oi mpr o ve dgr a dua l l y.Thel e ve lo fCRPa nds I L2 R de c r e a s e da nd no r ma l i z e dt o ge t he rwi t hne ur o l o gi c a lr e c o ve r y. mPSL:me t hyl pr e dni s o l o neRCHP:r i t uxi ma b,c yc l o pho s pha mi de ,do xo r ubi c i n,a ndpr e do ni s o l o ne RCHOP:r i t uxi ma b,c yc l o pho s pha mi de ,do xo r ubi c i n,vi nc r i s t i ne ,a nd pr e do ni s o l o neCRP:Cr e l a t i vepr o t e i ns I L2 R: s o l ubl ei nt e r l e uki n2r e c e pt o r Fi g.3 Hi s t o l o gyo ft hebr a i nbi o ps y. A: Co r t i c a lbl o o dve s s e lwa sf i l l e dwi t hl a r gepl e i o mo r phi cc e l l swi t hi r r e gul a rnuc l e i . ( he ma t o xyl i ne o s i ns t a i ni ng. ×2 4 0 ) B:Thei nt r a va s c ul a rt umo rc e l l sa tt hec e nt e ro ft hebl e e di ngswe r ei mmuno po s i t i vef o rCD2 0 ,aB c e l lma r ke r . ( ×3 0 0 ) C: Thec o r t i c a li nt r a va s c ul a rt umo rc e l l swer ei mmuno po s i t i vef o rCD7 9 a , aBc e l lma r ke r . ( ×2 4 0 ) Glass ら３）によれば， IVL では全身臓器の小血管が侵され， 考 察 とくに中枢神経系，皮膚，内分泌臓器が高率に侵されやすいと 報告している．神経症状としては，進行性，多巣性の脳血管障 本例は意識消失発作で発症し，約 1 カ月後に亜急性に進行 害が 76％，脊髄および神経 根 障 害 が 38％，亜 急 性 脳 症 が する意識障害を主徴とした IVL 症例である．検査上，発症時 27％，末梢神経障害が 5％，脳神経障害が 21％ に出現すると より CRP，血沈が高値であり，髄液蛋白高値がみられた．頭 述べている．これらの症状は，それぞれ組み合わさってみとめ 部 MRI では，多巣性に増加・増大する脳梗塞様病変を呈し られることが多い．しかし，神経症状は非特異的で，急速に進 た． 行するため，生前に確定診断がついたものは 30％ 弱とされて 亜急性の意識障害を主徴とした intravascular lymphomatosis の 62 歳女性例 いる．血液検査では，血沈亢進，CRP 陽性などの炎症反応が ２） 80％，LDH の上昇が 81％ にみとめる ．また頻度は不明であ るが sIL-2R 値の上昇もみとめることが多い４）．髄液検査では ３） 髄液蛋白の上昇が 86％ にみられる ．一方，IVL は血管内に 学系脳神経外科 松村明先生，同血液内科 本論文の要旨は第 178 回日本神経学会関東地方会（東京）におい て発表した． 文 をみとめることがきわめてまれであり，診断を困難にしてい 高く，有用である５）．脳内に病変がある症例では，白質，灰白 質の区別なく，複数の血管領域に不規則な T2 高信号が散在す ６） ７） る所見がえられる ．これらは，脳梗塞様病変 ，中枢神経血 管炎様所見８）あるいは白質の散在性高信号７）と報告されてい る． 本例は，けいれん発作，亜急性脳症が先行し，経過中に左上 下肢麻痺も出現し，画像所見からは進行性，多巣性の脳血管障 害を考えた．検査所見では，発症当初から血沈亢進，CRP 高値，髄液蛋白の上昇をみとめた．臨床症状および画像所見の 増悪と並行し，炎症反応も増悪したが，第 1 回目の入院では診 断は確定できなかった．IVL を示唆する臨床像としては，①通 常の脳血管障害とくらべて，短期間に多発性の病巣が形成さ 長澤俊郎先生に深謝 いたします． 腫瘍細胞が閉塞する疾患にもかかわらず末梢血中に腫瘍細胞 頭部 MRI は病変の検出能が る４）．IVL の画像検査については， 48：331 1）萬年 献 徹：血管内悪性リンパ腫症研究の歴史．神経内科 2002；57：289―292 2）高尾昌樹，厚東篤生，岡部多加志：Intravasucular malignant lymphomatosis．神経内科 1995；43：391―407 3）Glass J, Hochberg FH, Miller DC : Intravascular lymphomatosis. A systemic disease with neurologic manifestations. Cancer 1993; 71: 3156―3164 4）濱田潤一，厚東篤生：血管内悪性リンパ腫症の臨床．神経 内科 2002；57：293―298 5）安藤哲朗，渡邊宏久，柳 画像．神経内科 務：血管内悪性リンパ腫症の 2002；57：299―305 6）宮坂和男，寺江 聡：Intravascular malignant lymphomatosis の画像．臨床神経 1995；35：1467―1469 れる，②神経症状が，亜急性の経過で多彩に不可逆的に進行す 7）Willims RL, Meltzer CM, Smirniotopoulos JG, et al: Cere- る，③神経症状以外の全身にわたる病変が合併する （とくに甲 bral MR imaging in intravascular lymphomatosis. Am J 状腺，肺，腹部臓器） ，④検査所見で炎症反応陽性，血清 LDH Neuroradiol 1998; 19: 427―431 の上昇，髄液蛋白の高値をみとめることが挙げられる２）４）．本 8）Song DK, Boulis NM, McKeever PE, et al: Angiotrophic 例では，①②④において臨床像が一致していたことから，IVL large cell lymphoma with imaging characteristics of CNS を強くうたがい，脳生検により，生前に確定診断しえた．その vasculitis. Am J Neuroradiol 2002; 23: 239―242 後の化学療法により，臨床症状，炎症反応の改善とともに，頭 9）By Joseph A, DiGiuseppe JA, Nelson WG, et al: Intravasu- 部 MRI 上の脳梗塞様病変も縮小した．このことは，これらの cular lymphomatosis: clinicopathologic study of 10 cases 病変部位の血管内に浸潤したリンパ腫細胞の閉塞による循環 and assessment of response to chemotherapy. J Clin On- 障害は治療に反応する可逆的な病変であったことを示唆して いる． 近年，IVL に対する多剤併用化学療法の有効性が数例９）１０）報 col 1994; 12: 2570―2573 10）姉川 孝，原 健二，日下博文ら：亜急性痴呆で発症し， 生前診断により多剤併用化学療法（CHOP）を施行した an- 告されており，早期の診断と治療の開始が重要である．しか giotropic lymphoma の 1 例．臨床神経 し，村瀬ら１１）によると CHOP 療法を中心としたアントラサイ 991 1993；33：988― クリンをふくむ化学療法施行例でも発症からの生存期間 16 11）村瀬卓平，冨田有三，中村栄男：血管内大細胞型 B 細胞リ カ月であり，満足すべき成績はえられていない．一方最近にな ンパ腫（intravascular large B-cell lymphoma: IVL）の知見 り，抗 CD20 モノクローナル抗体である rituximab 併用多剤 補遺―Asian variant of IVL を中心とする文献的考察．臨 化学療法の有効性が報告されている１２）．本例においても R- 床血液 CHOP 療法が奏効したおり rituximab は IVL 治療において 重要な追加薬剤となる可能性がある． 謝辞：本例の診断と治療に協力していただいた筑波大学臨床医 2001；43：5―11 12）Davis TS : Intravascular lymphoma presenting with cauda equine syndrome: treated with CHOP and Rituxan. Leuk Lymphoma 2003; 44: 887―888 48：332 臨床神経学 48巻５号（2008：５） Abstract Intravascular lymphomatosis manifesting clinically as subacute encephalopathy Hiroshi Tsuji, M.D.１）, Akihide Mochiduki, M.D., Ph.D.２）, Ai Hosaka, M.D.１）, Toshihiro Yoshizawa, M.D., Ph.D.３）and Akira Tamaoka, M.D., Ph.D.１） １） Department of Neurology, Institute of Clinical Medicine, Graduate School of Comprehensive Human Sciences, University of Tsukuba ２） Health and Safety Office, High Energy Accelerator Research Organization ３） Department of Neurology, Kanto Medical Center NTT EC We report a 62-year-old woman with intravascular lymphomatosis (IVL) which presented as subacute encephalopathy. She was admitted to our hospital because of loss of consciousness in the middle of February, 2006. Laboratory tests indicated elevated serum C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR), and cerebrospinal fluid protein. Magnetic resonance imaging (MRI) of the brain revealed multiple infarct-like lesions mainly in the white matter. After admission, her consciousness was soon improved, but the inflammatory response did not disappear with any antibiotics or virucides. Her consciousness was not exacerbated, and she was discharged in the middle of March, although the reason for loss of consciousness remained unknown. After discharge she developed an abnormal behavior and mental deterioration, and therefore she was readmitted late in March. On second admission, her consciousness was drowsy. Neurological examinations revealed conjugate deviation of her eyes to the left, left hemiparesis, and generalized hyporeflexia. Laboratory tests showed more elevated CRP than that of the last time, and raised soluble IL-2 receptor (sIL-2R). The repeated MRI of the brain disclosed that initial lesions of the white matter progressively enlarged and increased in number. To make an appropriate diagnosis of the lesions on the brain MRI, the open brain biopsy was performed. Microscopic examination showed that many small vessels were occluded by lymphoma cells (B-lymphocytes) with hemorrhage, and IVL was diagnosed. She was treated with regimens of combined chemotherapy with R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone). After chemotherapy her consciousness and left hemiparesis were gradually improved and the levels of CRP were normalized. The infarcts-like lesions detected on the brain MRI became reduced and decreased. IVL is a rare disease, and the prognosis is generally poor, with a rapidly fatal outcome, leading to a postmortem diagnosis. In the present report, we successfully treated the patient by rituximab in addition to standard CHOP therapy. Rituximab may play an important role in the treatment of IVL. (Clin Neurol, 48: 328―332, 2008) Key words: intravascular lymphomatosis (IVL), subacute encephalopathy, multiple infarctions, inflamatory response