48：422

短

報

メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）遺伝子異常による
若年性脳梗塞の 1 例
湯浅 直樹１）

石川 達也１）

徳岡健太郎１）

北川 泰久１）

高木 繁治２）

要旨：症例は 17 歳男性である．1 歳 1 カ月の頃左上下肢麻痺が出現し，某大学病院へ搬送され原因不明の急性小
児片麻痺と診断された．麻痺は約 2 週間で改善し，原因不明のまま以後再発なく経過していた．17 歳になり頭部外
傷で当院へ搬送された．頭部 CT 施行したところ，右放線冠〜基底核にかけて陳旧性脳梗塞をみとめたため精査を
おこなった．その結果，メチレンテトラヒドロ還元酵素（MTHFR）欠損（V!
V 型）による高ホモシステイン血症と
診断された．MTHFR 欠損は先天性アミノ酸代謝異常の新生児マススクリーニングで検出されないため，診断が遅
れることがあり注意を要する．
（臨床神経，48：422―425, 2008）
Key words：メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠乏，ホモシステイン血症，ビタミンB12欠乏，葉酸欠乏，若年性脳梗
塞

右基底核と放線冠に low density area をみとめ外来にて精査

はじめに

をおこなった．
入 院 時 現 症：一 般 身 体 所 見 は BP110!
80mmHg，HR70!
１）
２）

は先天性アミノ酸

min，SpO2 99％，身長 167cm，体重 52kg，体温 36.4℃，眼球

代謝異常の一つで，高ホモシステイン血症をきたす遺伝子異

メチレンテトラヒドロ還元酵素異常

結膜貧血なし，眼瞼結膜黄疸なし，肺音清，心雑音なし，腹部

常である．この酵素の欠損は高ホモシステイン血症をきたし，

平坦軟，肝脾腫なし，リンパ節触知せず，発育不良など四肢に

３）

若年性脳梗塞のリスクとして近年注目されている ．1977 年

明らかな異常はみとめず．神経学的所見は意識清明，脳神経

以降新生児マススクリーニングでは高ホモシステイン血症の

系・運動系・協調運動系・感覚系・深部腱反射に明らかな異

スクリーニングをおこなっている．しかしメチオニンの上昇

常なし．病的反射なし．

をチェックしているため，本疾患のようにメチオニンが正常

入院時検査所見：末梢血，生化学，血清蛋白分画，尿定性は

もしくは上昇しないばあいはスクリーニングで検出されな

異常所見なし．血清ビタミン B12 は 180pg!
ml（正常値 233〜

い４）．われわれは幼児期に原因不明の一過性急性小児片麻痺と

914）と低値，血漿ホモシステインは 29.4nmol!
ml（正常値

診断され，17 歳時に偶発的に診断された症例を経験したの

8.2〜16.9）
と軽度上昇をみとめた．若年性脳梗塞のリスクとな

で，文献的考察をふくめ報告する．

りうる RF，ANA，Lupus AC，ACLβ2GP1，
抗 DNA 抗体，
抗 Sm 抗体，抗 SS-B 抗体，P-ANCA，C-ANCA，葉酸，乳酸，

症

例

ピルビン酸，抗内因子抗体，ATIII，Protein-C，Protein-S，活
性化血小板はすべて正常範囲であった．胸部単純レントゲン，

患者：17 歳，男性．

ホルター心電図，心エコーは異常みとめなかった．頭部 MRI

主訴：脳梗塞精査．

は拡散強調画像
（以下 DWI）
で低信号，fluid attenuated inver-

個人歴：生来健康，成長・発達に異常なし．

sion recovery（以下 FLAIR）で周囲に高信号を示す低信号，

家族歴：両親・妹は健在，2 世代前までに近親婚や脳血管

T1 強調画像（以下 T1WI）で低信号，T2 強調画像（以下 T2

障害の既往なし．
現病歴：1 歳 1 カ月の頃，左片麻痺が出現し当時は急性小

WI）で 高 信 号 を み と め，陳 旧 性 ラ ク ナ 梗 塞 と 診 断 し
た（Fig. 1）
．

児片麻痺と診断された．約 2 週間で症状消失したが原因不明

経過：1 歳 1 カ月に急性小児片麻痺と診断され，麻痺は約 2

であった．その後とくに通院や治療はしていなかった．2005

週間で改善したが，原因不明のまま無治療で経過した．17

年 6 月交通外傷にて当院搬送され，頭部 CT 施行したところ

歳時の頭部 CT・MRI で右基底核と放線冠に陳旧性のラクナ

1）

東海大学医学部付属八王子病院神経内科〔〒192―0032 東京都八王子市石川町 1838〕
東海大学医学部神経内科〔〒259―1193 神奈川県伊勢原市望星台〕
（受付日：2007 年 11 月 15 日）
2）

メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）遺伝子異常による若年性脳梗塞の 1 例

48：423

梗塞，血液検査でホモシステインの軽度上昇，ビタミン B12

有意な上昇をみとめ，確定診断にいたった．現在メコバラミン

低値をみとめ高ホモシステイン血症による若年性脳梗塞を考

の内服を開始し，血中濃度の上昇とともに血中ホモシステイ

え，本人と両親の同意をえて遺伝子検査をおこなった．その結

ンの低下をみとめた（Fig. 2）
．

果メチレンテトラヒドロ還元酵素（MTHFR）欠損（V!
V

考

型）
による高ホモシステイン血症と考えられた．確定診断のた

察

めメチオニン負荷をおこなったところ，負荷前：16.22µmol!
L
→負荷後：57.62µmol!
L（＋41.4）
（正常の変化：＋13〜22）と

高ホモシステイン血症をきたす遺伝子異常はシスタチオニ
（以下 CBS 欠損）によるものがもっとも
ン β シンターゼ欠損５）
多く，ついで本症例のメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠

初診時 2
0
0
5
/
6
(
DWI
)

損（以下 MTHFR 欠損）が多い．わが国では 1977 年より新生
児マススクリーニングをおこなっており，それ以降に高ホモ
システイン血症による脳梗塞と診断される症例は，本邦では
1994 年の中山ら６），2004 年の鈴木ら７）の 2 例のみであり，両者
とも CBS 欠損である．新生児マススクリーニングではメチオ
ニンの上昇を測定しているため，メチオニンが正常もしくは
低下する MTHFR 欠損は見逃されることが多い８）．
高ホモシステイン血症は重度（＞100nmol!
ml）
，中等 度
（30〜100nmol!
ml）
，軽度（＜30nmol!
ml）の 3 つに分類され
る．本症例の発症時期の血中ホモシステイン濃度は不明であ
るが，当院初診時は軽度〜中等度の高ホモシステイン血症を
みとめた．必ずしも高値とはいえないが，発症時期が離乳食に

(
FLAI
R)

変わる時期であり，一過性のビタミン B12 欠乏をきたした可
能性もある．当院受診時にも軽度のビタミン B12 欠乏をみと
めたが，抗内因子抗体陰性であり，偏食といった経過はなく原
因は不明である．
ホモシステインが脳梗塞を発症する機序として様々な説が
あるが，ホモシステイン自体の抗凝固因子抑制作用，凝固因子
活性化作用，血小板活性化作用があるといわれている．また血
中でホモシステインが酸化されて 2 量体のホモシスチンとな
るが，この時にフリーラジカルが発生し血管内皮細胞の機
能・増殖抑制，血管拡張障害，血小板活性化をひきおこすと考
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えられている９）１０）．
変異 MTHFR 遺伝子は，ヌクレチドの 677 番目のシトシン
（以下 C）がチミン（以下 T）に変異したもの（C677T と表現）

Homocysteine (µmol/L)
36.8
379
326

308

29.4
26.0
20.5

16.2

220
180
VitB12 (pg/ml)
2005/7

2005/10

2006/1

2006/3

2006/4

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48：424

臨床神経学 48巻６号（2008：６）

であり，変異することによりアミノ酸のアラニン
（以下 A）
が
バリン（以下 V）に変換されたものをいう．遺伝子型は正常の
A!
A 型，ヘテロの A!
V 型，ホモの V!
V 型の 3 つがある．
Frosst らはこの変異のホモ接合型患者（V!
V 型）において
MTHFR が熱不安定性の酵素に変化するため，活性が 50％
以下に低下し，血中ホモシステイン濃度は空腹時，メチオニン
負荷後共に有意に高値であると示している１１）．健常日本人に
おける V allele の頻度は 0.32 であり，脳梗塞患者 群 は 0.45
と健常対照者とくらべて有意に上昇しているため，脳梗塞と
の関連が示唆されている１２）．V allele は健常日本人にも少数な
がら存在するため，確定診断にはメチオニン負荷による血中
ホモシステインの著明な上昇を確認する必要がある１３）．
治療はすべての高ホモシステイン血症に対し低メチオニ
ン・シスチン食が原則である．しかしビタミン欠乏や葉酸欠
乏であれば補充がメインとなる．本症では肝臓での再メチル
化がおこなわれないため，ベタインを使用する経路をうなが
すことによりホモシステインからメチオニンへの代謝を促進
する治療もあるが，ベタインは日本では認可されていない．血
液データ上葉酸やビタミンが正常であっても，投与すること
によりホモシステインの血中濃度減少がみとめられた例もあ
るので投与が必要である１４）．
MTHFR 遺伝子異常は先天性アミノ酸代謝異常の新生児
マススクリーニングで検出されないため注意が必要である
が，早期診断により脳梗塞発症を防ぐことが可能であり，早期
発見が重要となる．

3）Hankey GJ, Eikelboom JW: Homocysteine and vascular
disease. Lancet 1999; 354: 407―413
4）浜野

均：ホモシステイン尿―高ホモシステイン血症に

よる脳血管障害など．臨床成人病

1999；29：196―199

5）Mudd SH, Levy HL, Skvby F : Disorder of transsulfuration. In The metabolic boses of inheritated disease
I, 7th ed, ed by Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, Mc
Graw-Hill, New York, 1995, pp 1279―1327
6）中山道規，駒井秀次，木村和弥ら：血液凝固能亢進と脳微
小梗塞を認めたホモシスチン尿症の女児例．東京都医師
会雑誌
7）鈴木

1994；47：284―286
圭，村上謙介，富田隆浩ら：脳梗塞発症を契機に診

断されたホモシスチン尿症の 1 成人例．脳神経 2004；
56：781―784
8）浜野
病

均：ホモシステイン血症と脳血管障害．臨床成人

2002；30：201―204

9）Di Minno G, Davi G, Margaglione M, et al: Abnormally
high thromboxane biosynthesis in homozygous homocystunuria; Evidence for platelet involvement and probucolsensitive mechanism. J Cin Invest 1993; 92: 1400―1406
10）Lee ME, Wang H: Homocysteine and hypomethylation. A
novel link to vascular disease. Trends Cardiovasc Med
1999; 9: 49―54
11）Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al: A candidate genetic risk
factor for vascular dis-ease: a common mutation in meth-

文

献

ylenetettrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995 ; 10 :
111―113

1）浜野

均，難波昭子，永山正雄ら：メチレンテトラヒドロ

葉酸還元酵素欠乏によると考えられるホモシスチン尿症
の 1 成人例―葉酸治療と凝固線溶系指標の経過―．臨床
神経

1996；36：330―335

2）Rosenblatt DS: Inheritated disorder of folate trans port
metabolism. In the metabolic and molecular bases of inheritated disease II, 7th ed, ed by Scriver CR, Beaudet
AL, Sly WS, et al, McGraw-Hill, New York, 1995,
pp 3111―3128

12）Morita H, Kurihara H, Tsubaki S, et al: Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and ischemic
stroke in Japanese. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;
18: 1465―1469
13）田口淳一，大野
日本医事新報

実ら：高ホモシステイン血症と血栓症．
1995；3836：15―20

14）竹中哲郎，下村登規夫，中安弘幸ら：メチレンテトラヒド
ロ葉酸還元酵素欠損によるホモシスチン尿症―葉酸投与
の効果―．臨床神経

1993；33：1140―1145

メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）遺伝子異常による若年性脳梗塞の 1 例

48：425

Abstract

A case of juvenile stroke caused by methylenetetrahydrofolate reductase deficiency
Naoki Yuasa, M.D.１）, Tatsuya Ishikawa, M.D.１）, Kentaro Tokuoka, M.D.１）,
Yasuhisa Kitagawa, M.D.１）and Shigeharu Takagi, M.D.２）
１）

Department of Neurology, Tokai University Hachioji Hospital
Department of Neurology, Tokai University School of Medicine

２）

The patient had suffered from left hemiparesis at the age of thirteen months, and acute ischemic stroke of unknown etiology had been diagnosed at that time. His hemiparesis gradually disappeared and he was discharged
two weeks after the onset without disability. At the age of 17 years, MRI following minor head trauma revealed
cerebral infarctions located at the right corona radiata and basal ganglia. Laboratory findings showed hyperhomocysteinemia. Genetic study disclosed methylenetetrahydrofolate reductase deficiency (MTHFRD) (valine!valine
type). MTHFRD is not detected by the routine infantile mass screening test for congenital amino acid metabolic
disease, and should be considered in any patient with ischemic stroke at under two years of age.
(Clin Neurol, 48: 422―425, 2008)
Key words: methylenetetrahydrofolate reductase deficiency, homocysteinemia, vitamin B12 deficiency, folate deficiency,
juvenile stroke