Fait clinique Reçu le : 9 avril 2008 Accepté le : 4 juillet 2009 Disponible en ligne 15 août 2009 Cavernome cérébral familial : révélation par une épilepsie chez une fille de 10 ans Familial cerebral cavernomas: Discovery made during an epileptic seizure in a 10-year-old girl G. Reix1*, C. Stoven1, F. Darcel2, P. Gauthier-Lasalarié3, V. Plésiat-Trommsdorff1, M. Bintner3, H. Flodrops1 1 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com Service de pédiatrie générale, centre hospitalier régional de la Réunion, groupe hospitalier Sud Réunion, BP 350, 97448 Saint-Pierre, Réunion 2 Service de neurologie, centre hospitalier régional de la Réunion, groupe hospitalier Sud Réunion, BP 350, 97448 Saint-Pierre, Réunion 3 Service de radiologie, centre hospitalier régional de la Réunion, groupe hospitalier Sud Réunion, BP 350, 97448 Saint-Pierre, Réunion Summary Résumé The assessment of an epileptic seizure in a 10-year-old girl originating from Reunion Island revealed a case of familial cerebral cavernous angioma. Multiple hemorrhagic lesions seen during a cerebral magnetic resonance imaging (MRI) scan was suggestive of cavernomas. A cerebral MRI scan in the father showed multiple asymptomatic lesions, thus confirming the familial nature. A genetic study carried out on the patient and her father confirmed the presence of a mutation of the KRIT1 gene with an autosomal dominant transmission. In these disorders, an MRI scan in the patient’s parents offers great diagnostic advantages. This screening leads to precautionary measures that are easy to put in place. ß 2009 Published by Elsevier Masson SAS. L’enquête diagnostique d’une épilepsie chez une fillette de 10 ans d’origine réunionnaise a révélé une cavernomatose familiale. La présence de lésions hémorragiques multiples à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale avait fait évoquer le diagnostic de cavernomes cérébraux. L’IRM cérébrale du père montrait des lésions multiples asymptomatiques, validant son caractère familial. L’étude génétique de la patiente et de son père confirmait la présence d’une mutation du gène KRIT1 de transmission autosomique dominante. Le bénéfice d’une IRM chez les parents d’un cas index est confirmé par cette observation, conduisant à des mesures de précaution simples à instaurer. ß 2009 Publié par Elsevier Masson SAS. Mots clés : Angiome caverneux, Épilepsie 1. Introduction Les cavernomes sont des malformations vasculaires caractérisées histologiquement par des formations capillaires anormalement dilatées, sans présence de tissu nerveux intralésionnel [1]. Leur particularité tient à leur situation parallèle au système vasculaire normal donc invisible en angiographie. Des formes sporadiques et familiales, de transmission autosomique dominante, ont été décrites. Celles-ci peuvent représenter jusqu’à 50 % des cas dans les populations hispano-américaines, et entre 10 et 40 % dans les autres * Auteur correspondant. e-mail : gregory.reix@wanadoo.fr populations [2,3]. En cas de localisation cérébrale, la plus fréquente, les cavernomes peuvent se révéler par des crises épileptiques, des accidents hémorragiques, beaucoup plus rarement par des déficits neurologiques ou des céphalées, mais bon nombre restent longtemps asymptomatiques. 2. Observation L’enfant, âgée de 10 ans et 2 mois, était hospitalisée en urgence pour une crise d’épilepsie. Dans la cour de son école, elle avait présenté une crise tonico-clonique, généralisée d’emblée, de moins de 15 min. La récupération avait été complète. Dans ses antécédents, on retenait une naissance 1337 0929-693X/$ - see front matter ß 2009 Publié par Elsevier Masson SAS. 10.1016/j.arcped.2009.07.003 Archives de Pédiatrie 2009;16:1337-1340 G. Reix et al. eutrophique à 38 semaines d’aménorrhée et une infection à virus Chikungunya en 2006 sans séquelle ; les vaccinations étaient à jour. D’origine réunionnaise, les parents n’étaient pas consanguins et étaient en bonne santé ainsi que les 2 sœurs âgées de 5 ans et 1 an. À l’arrivée aux urgences, le score de Glasgow était de 15, la tension artérielle de 111/67 mmHg et la fréquence cardiaque de 112 cycles/min. Le poids était de 34 kg, la taille de 145 cm, le périmètre céphalique de 53 cm. L’enfant, en amnésie de la crise, ne présentait pas de céphalées, ni de vomissements. Elle n’avait pas de fièvre. L’examen neurologique ne trouvait ni syndrome méningé, ni signes de focalisation. L’évolution était marquée par la récidive des crises tonico-cloniques généralisées. Un traitement par clonazépam par voie intraveineuse permettait de stabiliser la situation en moins de 20 min. Un relais oral par valproate de sodium était possible dès le lendemain. L’électro-encéphalogramme initial post-critique montrait une asymétrie du tracé avec des ondes lentes localisées en région frontale droite. La tomodensitométrie cérébrale avec injection, réalisée en urgence, objectivait une masse frontale droite de 3 cm de diamètre, évocatrice d’une tumeur ou d’une hémorragie. Le fond d’œil était normal. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale (fig. 1 et 2) confirmait la lésion frontale droite, hémorragique sans contingent tissulaire anormal associé, et identifiait une 2e lésion occipitale gauche. Deux diagnostics étaient alors évoqués : Archives de Pédiatrie 2009;16:1337-1340 Figure 2. Coupe axiale en echo-planar imaging (EPI) – écho de gradient : image ovalaire en hyposignal avec léger rehaussement périphérique de siège occipital paramédian gauche. Figure 3. Coupe axiale en écho de gradient T2 : présence de 2 lésions arrondies en hyposignal temporopolaires bilatéral et d’une petite image en hyposignal de siège protubérantiel gauche. Figure 1. Coupe axiale en diffusion (B = 1000) : image arrondie, sans effet de masse, siégeant à la jonction frontopariétale droite comprenant des hypersignaux hétérogènes au sein d’une lésion arrondie en hyposignal. 1338 des hématomes sur anévrismes mycotiques et des cavernomes cérébraux. L’apyrexie et la normalité de l’échographie cardiaque et du bilan biologique permettaient d’écarter la première hypothèse. L’artériographie des 4 axes vasculaires était normale. L’IRM cérébrale du père révélait la présence de stigmates hémorragiques multiples en rapport avec une cavernomatose (fig. 3). Celle de la mère était normale. Les analyses moléculaires à la recherche de mutation dans les 3 gènes mis en cause dans les cavernomes trouvaient chez Cavernome cérébral familial : révélation par une épilepsie chez une fille de 10 ans l’enfant et son père une délétion de 4 nucléotides dans l’intron 9 du gène KRIT1 : c.845 + 1-c.845 + 4 del GTAC. Cette délétion entraı̂nait une anomalie de l’épissage de l’acide ribonucléique (ARN) messager (délétion complète de l’exon 9). Cette mutation était du type de celles rencontrées dans les cavernomatoses familiales liées à une mutation du gène KRIT [6]. 3. Commentaires Les cavernomes cérébraux sont définis par la présence de cavités vasculaires, sans interposition de tissus nerveux, entourées d’une paroi endothéliale et d’un fin tissu conjonctif. Ils sont dépourvus d’élastine, de fibres musculaires et de membrane basale. Leur prévalence est de 0,1 à 0,5 % dans la population générale. L’âge classique de révélation des symptômes est entre 20 et 30 ans, mais parfois dans l’enfance comme dans notre cas [4,5]. La majorité des cas est sporadique et ne présente alors qu’une lésion unique. La forme familiale, qui représente 10 à 50 % des cas selon les séries, présente des lésions multiples dans plus de 80 % des cas. Il existe cependant des cas avec lésions multiples qui n’ont pas de parents atteints [2]. La pénétrance clinique et radiologique de la cavernomatose familiale a une grande variabilité inter- et intrafamiliale. Dans notre observation, l’enfant atteinte de la même mutation génétique que son père est devenue symptomatique à l’âge de 10 ans, alors que son père ne l’avait jamais été. L’IRM cérébrale est l’examen clé du diagnostic. Son rendement n’est pas le même selon les techniques utilisées de l’ordre de 80 % pour les séquences pondérées en présence de la mutation KRIT1 et jusqu’à 90% pour les IRM en échogradient [10]. Notre observation rappelle le bénéfice d’une recherche de cavernomatose cérébrale par IRM chez les ascendants directs asymptomatiques. Les cavernomes sont des lésions dites « angiographiquement occultes » car l’angiographie ou l’artériographie sont normales [7]. La cavernomatose familiale est une maladie génétique autosomique dominante. Trois gènes ont été identifiés : CCM1/ KRIT1 sur le bras long du chromosome 7 [8], CCM2/MGC4607 sur le bras court du chromosome 7 et CCM3/PDCD10 sur le bras long du chromosome 3 [9]. Ils sont respectivement responsables de 53, 15 et 10 % des cas de cavernomatose familiale [10]. Les mutations sont très variées, mais aboutissent à des conséquences stéréotypées responsables d’un codon stop prématuré au sein de l’ARN messager codé par le gène. Dans 22 % des cas de cavernomes cérébraux multiples, aucune mutation n’est détectée (6 % chez les cas ayant un apparenté atteint et 43 % chez les cas sporadiques avec lésions multiples). Les cas sporadiques avec lésions multiples et mutation génétique d’un des 3 gènes CCM peuvent être expliqués par une pénétrance clinique et radiologique incomplète de la maladie chez les apparentés, ou par une mutation génétique de novo. Si aucune anomalie génétique n’est trouvée, on peut formuler plusieurs hypothèses : un ou plusieurs autres gènes CCM non encore découverts, un mosaı̈cisme, ou des anomalies génétiques non détectées qui emporteraient la totalité du gène, ou ne touchant pas la séquence codante du gène, mais un élément réglant son niveau d’expression [11]. Le conseil génétique doit intégrer la balance bénéfice/ contrainte pour le patient dépisté, particulièrement s’il est asymptomatique. Le caractère familial est suspecté en cas de lésions multiples à l’IRM et l’existence d’apparentés symptomatiques. L’étude génétique permet d’affiner la prise en charge familiale. Cependant, la révélation d’une mutation chez un patient asymptomatique peut avoir un effet délétère. Actuellement, le dépistage des sujets mineurs asymptomatiques n’est pas recommandé [12], car la pénétrance de l’affection est incomplète, de l’ordre de 50 %. C’est pourquoi nous ne l’avons pas fait pour la fratrie de notre patiente. Le risque hémorragique est de 0,7 % par an et par lésion, avec un pronostic lié à la localisation au tronc cérébral [13]. Chez l’enfant, ce risque semble plus important [14]. La prise en charge chirurgicale des cavernomes avec épilepsie dépend de la réponse au traitement médical et de leur accessibilité. L’épilepsie reste le signe révélateur de 55 % des cas avec mutation KRIT1 et 32 % sont révélés par une hémorragie cérébrale. L’épilepsie répond médicalement assez facilement dans 91 % des formes, mais 9 % demeurent pharmacorésistantes [10]. Dans ces formes d’épilepsie rebelle, la résection chirurgicale de la lésion permet souvent un meilleur contrôle des crises comitiales que le traitement médical seul [15]. L’indication opératoire reste une question délicate et dépend en grande partie des données de la biologie moléculaire, de la localisation, du caractère extensif ou non de la lésion, mais aussi à l’association à des malformations veineuses, ou la présence d’une grossesse [3]. La tendance actuelle est une attitude conservatrice dans la plupart des équipes neurochirurgicales, surtout chez l’enfant, le devenir à long terme étant incertain. Les mesures de précaution à expliquer sont l’évitement des sports à risque de traumatisme crânien et des médicaments à risque hémorragique (anticoagulants et antiagrégants). Une imagerie cérébrale des apparentés doit être réalisée en cas de symptômes évocateurs. 1339 G. Reix et al. 4. Conclusion La cavernomatose familiale doit être évoquée devant des localisations cérébrales multiples à l’IRM. L’IRM cérébrale de l’enfant concourt souvent au diagnostic de cavernomatose familiale. En cas de doute, l’apport diagnostique de l’IRM chez les ascendants directs est à recommander. La biologie moléculaire et la recherche d’une mutation sur 1 des 3 gènes CCM actuellement connus permet un conseil génétique. Il faut apprécier le rapport bénéfice/contrainte lors de l’annonce, particulièrement chez des sujets asymptomatiques. Le dépistage est déconseillé chez les mineurs asymptomatiques. Le conseil génétique doit insister sur le caractère incomplet de la pénétrance clinique et radiologique, et sur l’expressivité très variable d’un individu à l’autre. Les lésions apparaissent et évoluent au fil du temps avec changement de taille et de signal. Remerciements Nous remercions le Pr Elisabeth Tournier-Lasserve, chef de service du laboratoire d’histologie embryologie cytogénétique de l’hôpital Lariboisière, pour le diagnostic moléculaire. Références 1. Russel DS, Rubinstein LJ. Pathology of tumors of the nervous system, 5th edn., Baltimore: Williams and Wilkins; 1989.p. 730–6. 2. Rigamonti D, Hadley MN, Drayer BP, et al. Cerebral cavernous malformations. Incidence and familial occurrence. N Engl J Med 1988;319:343–7. 1340 Archives de Pédiatrie 2009;16:1337-1340 3. Pozzati E, Acciarri N, Tognetti F, et al. Growth, subsequent bleeding, and de novo appearance of cerebral cavernous angiomas. 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