Rev Clin Esp. 2009;209(7):337-341 ISSN: 0014-2565 Revista Clínica Española Incluida en Medline/Index Medicus, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports y Embase/Excerpta Medica Revista Clínica Española Volumen 209 Publicación Oficial de la Sociedad Española de Medicina Interna Número 7 Julio-Agosto 2009 O R IG IN A L E S C O M U NIC AC IÓ N B R E V E 319 Factores de riesgo de la osteoporosis en 342 Situación del brote epidémico de mujeres atendidas en Atención Primaria y en consultas hospitalarias. Estudio OPINHO-PC J. González Macías, E. Jodar, M. Muñoz, A. Díez Pérez, N. Guañabens y E. Fuster, en nombre del grupo de estudio OPINHO-PC 325 Eficacia del modelo PRECEDE, de educación para la salud, en el control metabólico y de los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 M. Salinero-Fort, F. Arrieta-Blanco, E. Carrillo-de Santa Pau, C. Martín-Madrazo, M. Piñera-Tames, C. Vázquez-Martínez y J.C. Abánades-Herranz N O TA S C L ÍNIC A S 332 Angioedema hereditario y adquirido: características clínicas de ocho pacientes y revisión de la literatura E.M. Fonseca Aizpuru, E.E. Rodríguez Ávila, I. Arias Miranda y F.J. Nuño Mateo 337 Coma arrefléxico en el síndrome de MELAS N. Muñoz-Guillen, R. León-López, M.J. Ferrer-Higueras, F.J. Vargas-Vaserot y J.M. Dueñas-Jurado tularemia durante el año 2007 en el Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid L. Martín-Rodríguez, R. Iglesias-García, M. del Río-Martín, M.Á. Mazón-Ramos y M.L. Arranz-Peña C O M E N TA R IO C L ÍNIC O 347 Aspectos fundamentales del diagnóstico del cáncer de origen desconocido M.J. Fernández Cotarelo y J.M. Guerra Vales M E DIC IN A E N IM ÁG E N E S 352 Anemia ferropénica crónica en paciente joven 354 Fiebre y dolor abdominal en la policitemia vera C A RTA S A L DIR E C T O R 357 Suspensión de la anticoagulación en pacientes con síndrome antifosfolipídico primario en los que se negativizan los anticuerpos antifosfolipídicos 358 Manejo de la hepatitis crónica por virus C asociada a sarcoidosis: evolución y tratamiento 359 Insuficiencia cardiaca en Andalucía F E D E E R R ATA S www.elsevier.es/rce www.elsevier.es/rce NOTA CLÍNICA Coma arrefléxico en el síndrome de MELAS N. Muñoz-Guillén *, R. León-López, M.J. Ferrer-Higueras, F.J. Vargas-Vaserot y J.M. Dueñas-Jurado Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. España Aceptado para su publicación el 6 de octubre de 2008 PALABRAS CLAVE MELAS; Miopatía mitocondrial; Fibras rojas rasgadas; Acidosis láctica; Coma KEYWORDS MELAS; Mitochondrial myopathy; Ragged-red fibers; Lactic acidosis; Coma Resumen El síndrome MELAS es un desorden neurodegenerativo progresivo caracterizado por miopatía mitocondrial (M), encefalopatía (E), acidosis láctica (LA) y episodios tipo strokelike (S), originado por una mutación en el ADN mitocondrial. Aunque no existen datos reales sobre su incidencia, se cree que alrededor de una de cada 5.000 personas presenta algún tipo de alteración del ADN mitocondrial. Los síntomas más frecuentes en más del 90% de los casos son la cefalea intensa acompañada de crisis comiciales y un inicio de los síntomas antes de los 40 años de edad. El diagnóstico se establece mediante un test genético o biopsia muscular que revele la presencia de fibras rojo-rasgadas. Su pronóstico es muy malo, los pacientes fallecen a edad temprana. En el presente artículo presentamos el caso clínico de una mujer de 31 años diagnosticada de síndrome de MELAS que ingresó en la Unidad de Cuidados Intensivos de nuestro hospital en situación de coma arrefléxico. © 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Arreflexic coma and MELAS syndrome Abstract MELAS is a progressive neurodegenerative and fatal disease characterized by mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes. It is the result of a mitochondrial DNA mutation. Although the incidence of MELAS is currently unknown, it is suspected that approximately 1 out of every 5000 persons world-wide have some type of defect in mitochondrial DNA. Cardinal clinical features observed in more than 90% of the patients include severe headache that may be associated with stroke-like episodes, seizures and the onset of symptoms before the age of 40 years. * Autor para correspondencia Correo electrónico: webnoelia9@mixmail.com (N. Muñoz Guillén). 0014-2565/$ - see front matter © 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados 338 N. Muñoz-Guillén et al Diagnosis is established through genetic test or by with muscle biopsies that reveal the presence of ragged-red fibers. Prognosis is poor, with death at an early age. In this article, we present the clinical case of a 31-year old women diagnosed of MELAS syndrome who was admitted to the Intensive Care Unit of our hospital with arreflexic coma. © 2008 Elsevier España, S.L. All rights reserved. Caso clínico Se trata de una mujer de 31 años de edad, que comienza en el año 2001 con episodios de fotopsias consistentes en visión de “luces circulares” de unos 5 minutos de duración, sin cefalea acompañante y con una periodicidad de dos a tres meses, que cedían con la toma de ibuprofeno, motivo por el cual no acudió a su médico. Tres años más tarde, presenta un cuadro clínico caracterizado por pérdida de conocimiento tras el episodio de fotopsia, mioclonía generalizada, mirada fija y cianosis labial. Tras un estudio de la paciente se le diagnostica síndrome de MELAS por mutación genética mitocondrial A3243G. Se instaura un tratamiento con lamotrigina 50 mg/12 horas, desapareciendo la sintomatología durante los cuatro años posteriores. No presentaba ningún otro antecedente personal, salvo asma y alergia al polen y a los ácaros del polvo. Entre sus antecedentes familiares estaba la muerte de un hermano con 15 años de edad diagnosticado también de síndrome de MELAS por necropsia. En 2008 ingresa en nuestro hospital por presentar, en las últimas 24 horas, más de diez episodios comiciales consistentes en parestesias en ambas manos y lengua, sensación de giro de objetos, pérdida de consciencia, emisión de sonidos guturales y movilización del tronco hacia ambos lados, sin relajación de esfínteres. La paciente estaba afebril, negaba haber incumplido el tratamiento, consumido cualquier sustancia tóxica y sufrir alteraciones del sueño. Un punto importante a destacar en este período es que le habían implantado varios óvulos fecundados in vitro tras ser confirmada su esterilidad. Los estudios electroencefalográficos realizados en el período intercrítico mostraron un enlentecimiento difuso de la actividad bioeléctrica general, compatible con el estado poscrítico. Durante su estancia en la planta de neurología continuaba presentando episodios comiciales intermitentes a pesar del tratamiento con lamotrigina, fenitoína, ácido valproico y levetiracetam endovenosos, llegando a desencadenarse un status epilepticus. Dada la situación clínica de la paciente, es ingresada en la Unidad de Cuidados Intensivos, instaurándose inicialmente un tratamiento con benzodiacepinas endovenosas. Presentaba: tensión arterial (TA) 138/87 mmHg; frecuencia cardíaca (FC) 100 lpm; temperatura corporal 35,5 ºC, y saturación (por pulsioximetría) 96% con mascarilla venturi con FiO2 al 0,5. Su electrocardiograma y radiografía de tórax no presentaban hallazgos patológicos. Sin embargo, su gasometría arterial inicial se caracterizaba por una importante acidosis metabólica hiperlactacidémica: pH 6,79; pCO2 22,3 mmHg; pO2 374 mmHg; HCO3- 3,3 mmol/l; EB -32 mmol/l; K+ 5,5 mmol/l; Na+ 138 mmol/l; Ca2+ 1,38 mmol/l; glucemia 226 mg/dl; ácido láctico 14,3 mmol/l, y SatO2 del 97,6% con mascarilla venturi (FiO2 del 0,5). Mantenía diuresis y no existían signos clínicos ni síntomas de infección activa. Se decide continuar el tratamiento anticomicial con lamotrigina y levetiracetam, e iniciar la corrección del medio interno mediante la administración de fluidos y bicarbonato, y un tratamiento sustitutivo nutricional con L-carnitina (100 mg/kg/24 h), L-arginina (0,5 g/kg/24 h) y vitaminas C (25 mg/kg/24 h), B1 (50 mg/24 h ) y K1. Hora y media después de su ingreso, se realiza una nueva exploración neurológica, observándose pupilas medias no reactivas a la luz, ausencia de rigidez de la nuca, ausencia de respuesta motora a estímulos dolorosos, hipotonía generalizada, ausencia de reflejos osteotendinosos a nivel rotuliano, bicipital y tricipital, reflejo cutáneo plantar indiferente, ausencia de reflejos corneales y tusígeno, permaneciendo en respiración espontánea y hemodinámicamente, requiriendo aminas vasoactivas para su estabilización. Ante la sospecha de accidente cerebrovascular, se decide realizar una tomografía axial computarizada (TAC) craneal urgente sin contraste (fig. 1), en la que se observan calcificaciones de los ganglios de la base bilaterales y prominencia de seno recto sin imagen de defecto de repleción. Se realiza también una TAC angiográfica en la que no aparecen alteraciones de significado patológico. Seis horas después de iniciado el tratamiento, se observó una ligera mejoría del estado neurológico con recuperación de la presencia de los reflejos antes abolidos, aunque persistiendo el estado de coma. En todo momento se mantuvo con aceptables saturaciones de oxígeno sin precisar soporte con sistemas de ventilación mecánica invasiva o no invasiva. Los datos gasométricos mejoraron: pH 7,38; pCO2 38 mmHg; HCO3- 21,9 mmol/l; EB -2,4 mmol/l; ácido láctico 10,4 mmol/l. Cuarenta y ocho horas después de su ingreso en Cuidados Intensivos, su recuperación neurológica fue espectacular. La paciente estaba consciente, aunque desorientada, con un valor de 14 puntos de la escala de coma Glasgow, pares craneales conservados (salvo la hipoacusia ya existente) y sin ningún tipo de deterioro cognitivo. No se apreciaba focalidad motora o sensitiva alguna, ni alteraciones en la marcha o el equilibrio. Ecocardiográficamente se observó un ventrículo izquierdo ligeramente hipertrófico de forma concéntrica, de tamaño y función sistólica global y segmentaria normal (FEV1: 75%). Aurícula izquierda normal, cavidades derechas normales, sin anomalías valvulares ni pericárdicas. Se realizó un test de embarazo con resultado negativo. Coma arrefléxico en el síndrome de MELAS 339 Figura 1 Tomografía axial computarizada craneal. Calcificación bilateral de los ganglios de la base. Figura 2 Resonancia magnética nuclear craneal. Calcificación bilateral de los ganglios de la base. Dada la asombrosa mejoría clínica fue dada de alta a planta a los 8 días, con los siguientes resultados en la gasometría venosa: pH 7,32; HCO3- 19 mmol/l; ácido láctico 2,15 mmol/l. En planta permaneció dos semanas más para continuar con su estudio y tratamiento. El tratamiento que se mantuvo fue el iniciado en la Unidad de Cuidados Intensivos. Se realizó una resonancia magnética nuclear (RMN) en la que se observaron lesiones hiperintensas en sustancia blanca periventricular de presumible etiología isquémica, atrofia del vermis, calcificación de los ganglios de la base (fig. 2). Se le hizo una angio-TAC de troncos supraaórticos e intracraneal con resultados normales, un electroencefalograma (EEG) que mostró actividad bioeléctrica cerebral de base de características normales y se observó un único paroxismo generalizado de frecuencias lentas, con algún componente de morfología aguda, en la estimulación por hiperventilación. Al ser dada de alta, la paciente estaba consciente y orientada, con un valor de 15 puntos en la escala de coma de Glasgow, bradipsíquica, con pares craneales normales, salvo hipoacusia, sin déficit sensitivo, ni motor, ni de coordinación, reflejos cutáneo plantares flexores y resto normal. 1984 que Pavlakis et al la nombraran con el acrónimo MELAS, al incluir en la definición de dicha patología los episodios de ictus tipo stroke like 2. Se trata de un síndrome originado por una mutación en el ADN mitocondrial transmitido verticalmente de forma no mendeliana a través de la herencia mitocondrial3. Sobre este desorden, a menudo existe una gran heterogeneidad y un amplio espectro de mutaciones en la codificación proteica, así como en la síntesis genética4, siendo la transición A a G de nucleótido 3243 del tARN mitocondrial la que se presenta en más del 80% de los casos5. El denominador común entre los individuos diagnosticados de síndrome de MELAS, confirmado en el caso que presentamos, es el normal desarrollo de su vida hasta que comienza la sintomatología6. Su justificación está basada en la posibilidad de que, durante este período libre de síntomas, los niveles de energía liberada sean suficientes para responder a las necesidades requeridas. Los síntomas aparecerían en el momento en que algún detonante provoca un aumento de la demanda energética, no pudiendo en este caso ser suplida por las mitocondrias enfermas7. En las mitocondrias celulares se lleva a cabo, entre otros procesos bioquímicos, la oxidación aeróbica del piruvato, ácidos grasos y aminoácidos, produciéndose energía en forma de ADP/ATP, así como dióxido de carbono y agua como productos residuales. Esta energía se utiliza para todos los procesos celulares. Como es lógico, aquellos tejidos con mayor necesidad de aporte energético, como son el músculo-esquelético y el cerebro, serán los principalmente afectados (fig. 3). Varios factores se han descrito como desencadenantes de la progresión de las características crisis epilépticas de estos enfermos en status epilepticus8. Entre ellos, la fiebre, las alteraciones en la glucemia, los episodios migrañosos o el embarazo. Discusión El síndrome MELAS es un desorden neurodegenerativo progresivo caracterizado por miopatía mitocondrial (M), encefalopatía (E), acidosis láctica (LA) y episodios tipo strokelike (S). Esta clínica fue descrita por primera vez en 1975 por Monneus et al en un paciente pediátrico, pero no fue hasta 340 Figura 3 Detalle de microscopía óptica mediante técnica tricrómica de Gomori. Con esta técnica se observa el aspecto de manchas rojas que las mitocondrias anormales le confieren a las fibras musculares. En el caso de nuestra paciente, puede que el hecho de estar sometida a la implantación de óvulos fecundados provocara esa situación hipermetabólica causante de la claudicación de la actividad mitocondrial. Por otro lado, el tratamiento anticonvulsivante con ácido valproico administrado a la paciente pudo agravar la clínica epileptógena9 al reducir los niveles séricos de carnitina10, inhibir la beta-oxidación y la fosforilación oxidativa y alterar estructuras fundamentales de la membrana mitocondrial11, como se ha defendido. Los síntomas más precoces suelen ser debilidad muscular, fatiga, intolerancia al calor, al frío y al ejercicio7, cefaleas recurrentes y crisis comiciales, que son los síntomas más frecuentes, pudiendo aparecer hasta en el 96% de los casos12. Posteriormente, a nivel neurológico, se pueden observar pérdida de audición, hemianopsias, episodios de ictus tipo stroke like e incluso status epilepticus. Otros síntomas asociados pueden ser miocardiopatías, déficits neuropsicológicos, diabetes mellitus o esterilidad. La fisiopatología que describe cómo ciertas enfermedades mitocondriales, como el síndrome MELAS, desarrollan status epilepticus es aún desconocida. Se han descrito diversas hipótesis en cuanto al origen causal de la epilepsia en el MELAS. Una de ellas es la propuesta por Kunz en el año 2002, donde señalaba como causante a la necrosis del córtex cerebral y el hipocampo. Otra posibilidad fue descrita por Aure et al en 2005, que subrayaban la inhibición de la fosforilación oxidativa a nivel de estas áreas altamente epileptógenas como posible agente causal. Y la tercera posibilidad habla de una alteración en el control de la homeostasis del calcio intracelular8. La clínica neurológica de nuestra paciente se caracterizó por una serie sucesiva de síntomas añadidos hasta evidenciarse pupilas medias no reactivas a la luz, ausencia de rigi- N. Muñoz-Guillén et al dez de nuca, ausencia de respuesta motora a estímulos dolorosos, hipotonía generalizada, ausencia de reflejos osteotendinosos a nivel rotuliano, bicipital y tricipital, reflejo cutáneo plantar indiferente y ausencia de reflejos corneales y tusígeno. Se descartó la posibilidad de que la administración de benzodiacepinas fuera la causante de dicha situación ya que las dosis infundidas fueron bajas, la paciente no sufrió en momento alguno deterioro de la función respiratoria y, además, se administró flumazenilo por vía intravenosa para contrarrestar su acción, sin obtenerse respuesta alguna. De cualquier forma, de ninguna manera podría ser explicada la ausencia de los reflejos descritos. Recientes publicaciones recogen la existencia de un tipo de status epilepticus caracterizado por la ausencia de movimientos convulsivos asociados a actividad epiléptica continua en el EEG. Es el denominado status epilepticus no convulsivante13-15. Por desgracia, nos fue imposible realizar dicha prueba, no pudiendo ser confirmada esta situación. Sin embargo, nuevamente es incapaz de ser compatible con la ausencia de reflejos como los ya descritos. Una posible explicación a la abolición transitoria de los reflejos corneal y tusígeno puede ser la reversibilidad de las alteraciones neurológicas, como lo describen Kamada et al16. Por otra parte, a pesar de lo que se ha descrito en cuanto al deterioro cognitivo de estos que incluyen alteraciones del lenguaje, la percepción y la memoria, nuestra paciente no mostró déficit alguno. Por lo que respecta a las pruebas de imagen, ante nuestra sospecha inicial de accidente cerebrovascular se confirmó con la TAC craneal de urgencia que la realización de una prueba complementaria orientada a la detección de una lesión trombótica en estos pacientes no presenta alteración inicial alguna. Lo único que se ha observado es la presencia de atrofia cerebelar y calcificaciones de los ganglios de la base, como en nuestro caso, apareciendo segun Kim et al17 en pacientes con un síndrome MELAS avanzado (generalmente en la segunda-tercera década de la vida). También se piensa que existe un tipo de lesión típica que se observa en la RMN, detallada como la presencia de una señal hiperintensa multifocal y laminal en T2, similar a la descrita en el informe radiológico de la RMN de nuestra paciente. Además de la clásica clínica neurológica, el síndrome MELAS está siendo muy estudiado en los últimos años en relación con la patología cardíaca. Las mitocondrias representan el 20-40% del volumen celular del tejido cardíaco, siendo el tejido adiposo la principal fuente de energía. Por tanto, errores genéticos de la función mitocondrial pueden originar miocardiopatías. Parece que pueden aparecer en un 20% de los pacientes con síndrome MELAS18, dando lugar, en contadas ocasiones, a una clínica inicial. Se han descrito, eso sí, síntomas sugestivos de miocardiopatía hipertrófica severa con fracción de eyección conservada en las fases iniciales19, siendo relacionada su presencia con un peor pronóstico al poder evolucionar rápidamente hacia el shock cardiogénico e incluso hacia la muerte. Algunos pacientes presentan alteraciones del ritmo similares al síndrome de Wolf-Parkinson-White o bloqueos de conducción. Afortunadamente, en nuestra paciente, a pesar de presentar en el Coma arrefléxico en el síndrome de MELAS ecocardiograma miocardiopatía hipertrófica, no se observó trastorno clínico alguno relacionado con esta situación. Conclusiones El síndrome MELAS cuenta con una enorme variabilidad clínica en su presentación. En el caso presentado hemos descrito la aparición de coma arrefléxico transitorio en una paciente con la enfermedad en progresión. Aún existen grandes limitaciones tanto en conocimientos sobre la fisiopatología de desórdenes mitocondriales, como el síndrome de MELAS, como sobre su manejo terapéutico. Dado el pronóstico ominoso que esta patología puede presentar, el objetivo principal del intensivista es mantener un constante equilibrio metabólico que evite el colapso de la mitocondria. Asimismo, nos valdremos de medidas adyuvantes como la L-carnitina, L-arginina, vitaminas, enzima Q10, etc., hasta que se desarrollen fármacos específicos. Es imprescindible, en cualquier caso, el manejo multidisciplinar con neurólogos, cardiólogos, nefrólogos, endocrinólogos y oftalmólogos. Bibliografía 1. Scaglia F, Northrop J. The mitochondrial myopathy encephalopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes (MELAS) syndrome: a review of treatment options. CNS Drugs. 2006;20(6):443-64. 2. Schaefer AM, Taylor RW, Turnbull DM, Chinnery PF. The epidemiology of mitochondrial disorders-past, present and future. Biochim biophys Acta. 2004;1659:115-20. 3. Goto Y, Horai S, Matsuoka T, Koga Y, Nihei K, Kobayashi M, et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): a correlative study of the clinical features and mitochondrial DNA mutation. Neurology. 1992;42(3):545-50. 4. Servidei S. Mitochondrial encephalomyopathies: gene mutations. Neuromusc Disord. 2004;14:107-16 5. Goto Y, Nonaka I, Horai S. A mutation in de tRNA Leu (UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature. 1990;348:651-3. 341 6. Hilton G. MELAS: A mitochondrial encephalopathy syndrome. J Neurosci Nurs. 1995;27:278-82. 7. Neargarder SA, Murtagh MP, Wong B, Hill EK. The neuropsychologic deficits of MELAS: evidence of globar impairment. Cog Behav Neurol. 2007;20:83-92. 8. Ribacoca R, Salas-Puig J, González C, Astudillo A. Características del estado del mal epiléptico en MELAS. Análisis de cuatro casos. Neurología. 2006;21(1):1-11. 9. Lin CM, Thajeb P. Valproic acid aggravates epilepsy due to MELAS in a patient with an A3243G mutation of mitochondrial DNA. Metab Brain Dis. 2007;22:105-9. 10. Campistol J, Chávez B, Vilaseca MA, Artuch R. Antiepileptic drugs and carnitine. Rev Neurol. 2000;Suppl1:105-9. 11. Altrup U, Gerlach G, Reith H, Said MN, Speckmann EJ. Effects of valproate in a model nervous system (buccal ganglia of helix pomatia): II. Epileptogenic actions. Epilepsia. 1992;33:753-9. 12. Hirano M, Paulakis SG. Mitochondril myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol. 1994;9:4-13. 13. Kaplan PW. Nonconvulsive status epilepticus. Neurology. 2003; 61:1035-6. 14. Feddersen B, Bender A, Arnold S, Klopstock T, Noachtar S. Aggressive confusional state as a clinical manifestation of status epilepticus in MELAS. Neurology. 2003;61:1149-50. 15. Leff AP, McNabb AW, Hanna MG, Clarke CR, Larner AJ. Complex partial status epilepticus in late-onset MELAS. Epilepsia. 1998; 39(4):438-41. 16. Kamada K, Takeuchi F, Houkin K, Kitagawa M, Kuriki S, Ogata A, et al. Reversible brain dysfunction in MELAS: MEG, and H MRS analasysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;70:675-8. 17. Kim IO, Kim JH, Kim WS, Hwang YS, Yeon KM, Han MCet. Mitochondrial myopathy-encephalopathy-lactic acidosis-and strokelike episodes (MELAS) syndrome: CT and MR findings in seven children. Am J Roentgenol. 1996;166:641-5. 18. Takahashi N, Shimada T, Ishibashi Y, Yoshitomi H, Oyake N, Murakami Y, et al. Marked left ventricular hypertrophy in a patient with mitocondrialmyopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes. Int J Cardiol. 2007. 19. Tsujita Y, Kunitomo T, Fujii M, Furukawa S, Otsuki H, Fujino K, et al. A surviving case of miotochondrial cardiomyopathy diagnosed from the symptoms of multiple organ dysfunction syndrome. ijcard. 2007.05.072.