50：92

症例報告

頭部 MRI にて広汎な病変をみとめ，抗 GAD 抗体の関連が
示唆された免疫介在性脳症の 1 例
小早川優子
土井
光

立石 貴久＊
大八木保政

河村 信利
吉良 潤一

要旨：症例は 36 歳女性．全身痙攣にて前医へ入院し，抗けいれん薬に抵抗性の意識消失発作をくりかえし，頭部
MRI にて両側前頭葉を中心に広汎な T2 延長病変をみとめ当院へ転院した．精査にて血清，髄液中の抗 glutamic acid
decarboxylase（GAD）抗体価の異常高値をみとめ，血漿交換療法にて抗体価の低下とともに臨床症状，画像所見
が改善した．抗 GAD 抗体陽性の神経疾患として Stiff-person 症候群や難治性てんかんが知られているが，本症例の
ように広汎な MRI 病変をともなう免疫介在性脳症の報告はきわめてまれである．症候性てんかんをともなう脳症
では，広汎な MRI 病巣を呈するばあいでも抗 GAD 抗体の関連をうたがう必要がある．
（臨床神経 2010;50:92-97）
Key words：抗GAD抗体，難治性てんかん，脳症，頭部MRI，血漿交換療法

いた（Fig. 1（a）
〜
（d）
）
．12 月 28 日自宅で意識消失，嘔吐，

はじめに

失禁しているところを発見され近医へ救急搬送された．病院
到着時に全身痙攣をおこした．ジアゼパムの投与で痙攣は消

Glutamic acid decarboxylase（GAD）は，グルタミン酸から

失したが，JCS 200 で，38℃ の発熱あり．髄液検査で細胞数

γ-aminobutyric acid（GABA）を産生する際に働く酵素で，抗

21!
µl（すべて単核球）と軽度上昇していたが，蛋白は 23mg!

GAD 抗体は GAD を阻害して GABA の産生を抑制すること

dl と正常であった．頭部 MRI では前頭葉眼窩面や左側頂葉，

で神経症状を呈するとされる．抗 GAD 抗体が陽性となる神

頭頂葉内側に 12 月上旬に前頭葉や後頭葉にみとめていた病

経疾患で代表的なものとしては Stiff-person 症候群があげら

変と同様の病変をみとめていた（Fig. 1（e）
〜
（h）
）
．入院後バ

１）

２）

３）

れる ．他にも，慢性の小脳性運動失調 や難治性てんかん ，

ルプロ酸の内服を開始した後は全身痙攣をみとめなくなり

口蓋ミオクローヌス４），辺縁系脳炎５）〜７）においても抗 GAD 抗

徐々に意識レベルも改善したが，翌年 1 月に入り突然数分間

体の関与が示唆されている．抗 GAD 抗体に関連したてんか

ほど目がうつろになり会話ができなくなるといった発作をく

んの報告例のほとんどは，薬剤耐性の側頭葉てんかんで，頭部

りかえし，幻聴や幻覚も出現した．ゾニサミド 200mg!
日の内

MRI は正常もしくは海馬硬化のみみとめるのが特徴である．

服を追加したが発作はおさまらず，1 月中旬には発作が頻回

今回われわれは薬剤抵抗性のてんかん発作をくりかえし，頭

となりほとんど会話ができない状態となった．この時期の採

部 MRI にて広汎な病巣をみとめ，血清，髄液中の抗 GAD

血で血清のピルビン酸が 23.4mg!
dl と上昇していたことか

抗体が陽性であった免疫介在性と思われる脳症例を経験した

ら，ミトコンドリア脳筋症がうたがわれ，内服薬をバルプロ酸

ので報告する．

からフェノバルビタール 200mg!
日へ変更された．その後発
作の頻度は減少したが，1 月末の頭部 MRI にて T2 延長病変

症

例

が両側前頭葉を中心に広汎に拡大していたため，当院へ紹介
入院となった．

症例：36 歳，女性

入院時所見：身長 159cm，体重 42kg，血圧 105!
70mmHg，

主訴：全身痙攣，意識消失発作

脈拍 98!
分，体温 35.8℃，全身理学所見では，顎下，鎖骨上，

既往歴，生活歴，家族歴：特記事項なし．

両鼠径部に径 3〜4cm ほどの腫脹と圧痛をともなうリンパ節

現病歴：200X 年 12 月上旬より，時折嗅覚異常や視覚異常，

をみとめ，全身に小発疹が散在していた．神経学的所見では，

幻聴，右半身のしびれを自覚していた．近医を受診し頭部

意識は JCS 2，
全体に動作や応答が緩慢で，HDS-R 20 点，三宅

MRI にて前頭葉や後頭葉の一部に T2 延長病変を指摘されて

式記銘力検査や Wisconsin card sorting test は遂行不可能で

＊
Corresponding author: 九州大学大学院医学研究院神経内科学〔〒812―8582
九州大学大学院医学研究院神経内科学
（受付日：2009 年 7 月 9 日）

福岡市東区馬出 3―1―1〕

頭部 MRI にて広汎な病変をみとめ，抗 GAD 抗体の関連が示唆された免疫介在性脳症の 1 例

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あった．脳神経系は正常，項部硬直なく，運動系では右上肢に

とめ，腫脹をともなっていた
（Fig. 2（a）
〜
（d）
）
．病変部の ADC

軽度の痙縮をみとめたが，四肢筋力と協調運動は正常，腱反射

値は上昇しており，造影効果はみとめなかった（Fig. 2（e）
〜

は左右差をみとめず，病的反射も陰性であった．感覚系，自律

（g）
）
．脳波検査では両側前頭部に頻回に鋭波をみとめた
（Fig.

神経系は正常であった．

3）
．

検査所見：血液検査では，血算で WBC 3,210!
µl（Neutro

入院後経過：当院入院後もフェノバルビタール 200mg!
日

73.3％，Lymp 16.8％，Eosino 3.1％），Hb 12.7g!dl，Plt 13.4

とゾニサミド 200mg!
日の内服を継続し意識消失発作は消失

万!
µl と軽度の白血球低下をみとめ，一般生化学では AST 91

していたが，軽度の意識障害が持続していた．経過からリンパ

U!
L，ALT 86U!
L，ALP 179U!
L，γ-GTP 67U!
L と軽度の肝

節腫脹や皮疹，肝機能障害は抗けいれん薬による副作用が考

機能障害と CRP 6.36mg!
dl と軽度の炎症反応をみとめた．ウ

えられたため，プレドニゾロン 20mg!
日の内服を開始し，抗

イルス抗体価は HSV，CMV，麻疹，EBV で既感染パターン，

けいれん薬をクロナゼパム 1.5mg!
日へ変更した．てんかん発

HIV 抗体・抗原は陰性であった．可溶性 IL-2 受容体 671U!
ml

作はみとめなかったが，MRI 上の病変や脳波異常，軽度の意

と軽度上昇．免疫系では抗核抗体が陽性で，抗 SS-B 抗体は 20

識障害が持続し，血清および髄液中の抗 GAD 抗体価が著明

倍，抗 ds-DNA 抗体，抗 SS-A 抗体，P-ANCA，C-ANCA，抗

に上昇していたため，抗 GAD 抗体の存在が病態に関与して

TPO 抗体，抗 Tg 抗体はいずれも陰性であったが，抗 GAD

いると考え，血漿交換療法を施行した．血漿交換後，意識障害

抗体が 12,500U!
L と著明に上昇していた．HbA1c は 5.2％ と

は徐々に改善し，3 回施行後の血清抗 GAD 抗体価は 2,340U!

正常であったが，75g OGTT では軽度の耐糖能異常をみとめ

L，髄液中も 126U!
L まで低下．頭部 MRI では T2 延長病変は

た．髄液検査では外観は無色透明，細胞数 2!
µl（すべて単核

ほぼ消失し
（Fig. 2（h）
〜
（k）
）
，脳波検査でも鋭波は消失した．

球）
，蛋白 25mg!
dl，糖 62mg!
dl，IgG index 0.58 と正常，髄

入院から約 1 カ月で後遺症なく退院した．

液 中 HSV・EBV・HHV-6・麻 疹 ウ イ ル ス の PCR は 陰 性 で
あったが，オリゴクローナルバンドが陽性，血清と同様に抗

考

察

GAD 抗体が 476U!
L と高値であった．安静時の血清乳酸 10.1
mg!
dl，ピルビン酸 0.99mg!
dl と正常，髄液中も乳酸 15.8mg!

GAD はグルタミン酸から GABA を産生する際に働く酵素

dl，ピルビン酸 0.96mg!
dl と正常，好気的運動負荷試験でも乳

で，体内ではおもに GABA 作動性ニューロンの細胞質や分泌

酸，ピルビン酸の上昇はなかった．画像検査では，頭部 MRI

小胞と，膵臓の β 細胞に存在する．抗 GAD 抗体は 1 型糖尿病

にて両側前頭葉の眼窩面や両側頭頂葉〜後部帯状回，左側頭

でみとめられるが，Stiff-person 症候群で最初に同定されたも

葉の皮質下白質〜皮質に T2 強調画像で著明な高信号域をみ

のであり１），その後慢性の小脳性運動失調８）や薬剤抵抗性のて

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臨床神経学 50巻２号（2010：２）

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んかん３），口蓋ミオクローヌスの患者でも抗 GAD 抗体の関与

うに MRI にて海馬以外に広汎に病変をみとめた例は非常に

が報告されている９）．抗 GAD 抗体が GABA 産生を抑制１０），も

（Table 1）
．3 例中 2 例１４）１５）は本症例と同様
まれであった３）１４）１５）

しくは神経終末からの GABA の分泌を阻害することで神経

に急性に薬剤抵抗性の複雑部分発作をくりかえすようにな

症状を呈すると推測されており４）１１），1 型糖尿病でみとめる

り，血清および髄液中の抗 GAD 抗体が異常高値で，GAD-

抗 GAD 抗体は通常 100U!
ml 未満であるのに対し，神経症状

antibody index１６）も 1 以上と著明に上昇していた．また髄液細

を呈するばあいの抗 GAD 抗体価は 100U!
ml 以上と，1 型糖

胞数の増多や蛋白の上昇，オリゴクローナルバンド陽性と

尿病とくらべ非常に高いのが特徴である３）１２）．

いった髄液異常をみとめる点も共通していた．頭部 MRI の所

難治性てんかん患者のうち，1〜2％ 程度に 100U!
ml 以上

見について，2 例３）１４）は経過についての詳細な記載はなかった

の抗 GAD 抗体をみとめたとの報告があるが１２）１３），その特徴は

が，1 例１５）は両側頭葉外側に T2 高信号をみとめ治療とともに

薬剤抵抗性の側頭葉てんかんで，頭部 MRI は正常もしくは海

消失しており，本症例の経過と類似していた．この症例では病

馬硬化をみとめるのみとされている．一方，近年抗 GAD 抗体

変部の脳生検も施行されているが，非特異的な反応性のグリ

陽性の辺縁系脳炎の報告がなされており５）〜７），これらでは

オーシスのみであったとされている．本症例の病変は治療後

MRI で海馬に T2 高信号をみとめている．しかし本症例のよ

脳萎縮をきたすことなくすみやかに消失し，臨床症状もほぼ

頭部 MRI にて広汎な病変をみとめ，抗 GAD 抗体の関連が示唆された免疫介在性脳症の 1 例

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後遺症なく回復したことなどから破壊性の病変とは考えにく

るものと考えた．抗 GAD 抗体価は臨床症状や画像所見とよ

く，ADC 値が上昇していたことからも，血管原性の浮腫によ

く相関していたが，抗 GAD 抗体のみでは血管原性浮腫を生

50：96

臨床神経学 50巻２号（2010：２）

じる機序は説明できず，広範な病変を呈した詳細な機序は明
らかにできていない．しかし抗 GAD 抗体は通常健常者には
みとめられない抗体であり，脳卒中や多発性硬化症などの他
の中枢神経疾患ではみとめないことが報告されており１２），本
症例の病態に何らかの関与をしていると考えられる．免疫組
織学的な実験からは，1 型糖尿病，Stiff-person 症候群，難治
性てんかん，小脳性運動失調の患者にみとめられる抗 GAD
抗体は，それぞれ認識する GAD のエピトープがことなると
されており１７），エピトープの違いによって，それぞれことなる
臨床症状を呈する可能性が推測されている１７）１８）．また抗 GAD
抗体は GABA 産生を抑制，もしくはシナプス終末から の
GABA 放出を抑制することによって神経症状を呈すると推
測されているが，生体内で細胞質に存在する GAD に対して，
血清や髄液中の抗 GAD 抗体がどのように反応するかについ
てまでは明らかにされていない４）．抗 GAD 抗体が実際には
GAD ではなく神経細胞表面の GABA 受容体に交差反応して
作用を発現している可能性や４），Stiff-person 症候群患者の
70％ に抗 GAD 抗体に加えて GABAA 受容体関連蛋白に対す
る抗体が併存していたことから，実際には GABAA 受容体関
連蛋白に対する抗体が Stiff-person 症候群の発症に関わって
いると推測する報告がある１９）．本症例では前頭葉眼窩面や後
部帯状回といった，特定の部位に強く病変をみとめており，本
例でも抗 GAD 抗体が Stiff-person 症候群や難治性てんかん
とはことなるエピトープを認識している可能性や，併存する
別の自己抗体の存在により症状を呈している可能性はある．
Stiff-person 症候群に対しては，現在ベンゾジアゼピン系薬
物のほかにステロイド治療や血漿交換療法，ガンマグロブリ
抗 GAD 抗体に関
ン療法などの免疫療法が試みられている２０）．
連したてんかんは通常抗けいれん薬に抵抗性であり，既報告
例でも抗けいれん薬に加え各種免疫療法が試みられていた
（Table 1）
．1 例はステロイドパルス療法で一時的に寛解１４），も
う 1 例はステロイドパルス療法，ガンマグロブリン療法，血漿
交換療法のいずれも無効で，シクロフォスファミドが有効で
あった１５）．また抗 GAD 抗体陽性の辺縁系脳炎も，ステロイド
剤，ガンマグロブリン，血漿交換，免疫抑制剤
（アサチオプリ
ン）
など各種免疫療法を組み合わせて治療されていたが，ステ
ロイドの減量とともに痙攣が再発するなど，難治な例が多い
ようであった５）〜７）．小脳性運動失調を合併した抗 GAD 抗体関
連のてんかん例では，ステロイドパルス療法で小脳性運動失
調は改善したものの，てんかん発作はコントロールできな
抗 GAD 抗体に関連したてんかん発
かったとの報告もあり２１），
作にはステロイドが効きにくい可能性がある．本症例はステ
ロイドの内服と血漿交換療法にて寛解がえられているが，今
後の再発に注意が必要と考えられた．原因不明の症候性てん
かんをともなう脳症の中では，広汎な脳 MRI 病巣を呈するば
あいでも抗 GAD 抗体による免疫介在性脳症を考慮する必要
がある．

to glutamic acid decarboxylase in a patient with stiff-man
syndrome, epilepsy, and type I diabetes mellitus. N Engl J
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Abstract

A case of immune-mediated encephalopathy showing refractory epilepsy and extensive brain
MRI lesions associated with anti-glutamic acid decarboxylase antibody
Yuko Kobayakawa, M.D., Takahisa Tateishi, M.D., Nobutoshi Kawamura, M.D., Ph.D.,
Hikaru Doi, M.D., Yasumasa Ohyagi, M.D., Ph.D. and Jun-ichi Kira, M.D., Ph.D.
Department of Neurology, Neurological Institute, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University

We reported a patient with immune-mediated encephalopathy showing refractory epilepsy and multiple
brain lesions on MRI. The patient had high titers of anti-glutamic acid decarboxylase (GAD) antibody in sera and
cerebrospinal fluid (CSF). A 36-year-old previously healthy woman was admitted to our hospital with onset of sudden generalized seizure that then persisted for one month. She had repeated epileptic attacks accompanied with
loss of consciousness, and was refractory to valproic acid, zonisamide (200 mg!day) and phenobarbital (200 mg!
day). Brain MRI showed multiple hyperintense lesions in predominantly bilateral frontal lobes, parietal lobes, occipital lobes and cingulate cortices. EEG showed epileptic activities (frequent sharp waves) in bilateral frontal regions. After admission, attacks disappeared through the administration of clonazepam (1.5 mg!day), though the
patient remained slightly disoriented. As titers of anti-GAD antibody in sera and CSF were extremely high, we
implemented plasma exchanges. After treatment, titers of anti-GAD antibody in sera and CSF decreased. The patient completely recovered to an alert state and the abnormal MRI lesions almost disappeared.
Since GAD catalyzes production of γ-aminobutyric acid (GABA), it is proposed that anti-GAD antibodies reduce synthesis of GABA or interferes with exocytosis of GABA in the nervous system. Anti-GAD antibodies are
detected in some rare neurological disorders such as stiff-person syndrome. Recently, anti-GAD antibodies have
been reported as implicated in cerebellar ataxia, palatal myoclonus, refractory epilepsy and limbic encephalitis.
Epilepsy associated with the anti-GAD antibody is mostly pharmacoresistant temporal lobe epilepsy; with brain
MRI showing no abnormality or only hippocampal sclerosis. It is very rare that brain MRI shows extensive abnormal lesions except in the hippocampus. This case suggests that anti-GAD antibodies could contribute to unexplained encephalopathy with extensive brain MRI lesions and drug-resistant symptomatic epilepsy.
(Clin Neurol 2010;50:92-97)
Key words: anti-glutamic acid decarboxylase (GAD) antibody, refractory epilepsy, encephalopathy, brain MRI, plasma exchange