52：416 症例報告 結核性髄膜炎との鑑別が問題になった軟髄膜原発悪性リンパ腫と 考えられた 1 例 田口宗太郎 西川 智子 丹羽 淳一 市川由布子 徳井 啓介 道勇 学＊ 要旨：症例は 45 歳男性である．一過性の右顔面神経麻痺発症 1 カ月半後に発熱，記銘力障害，発語量低下が出現 し 2 週間持続．頭部 MRI で脳梗塞の多発，MRA では血管炎がうたがわれた．脳脊髄液は単核球優位の細胞数増多， 著明な蛋白上昇，糖低下，アデノシンデアミナーゼ高値を呈し細胞診は陰性であった．全身 CT とガリウムシンチ に異常なく， 臨床的に結核性髄膜炎がうたがわれステロイド併用抗結核療法を施行， 症状は改善した． 4 カ月後， 発熱にともない神経症状が再増悪．下顎リンパ節腫脹をみとめ，生検にて悪性リンパ腫の診断にいたった．本例は 結核性髄膜炎と鑑別困難で軟髄膜原発と考えられた悪性リンパ腫であり，その診断には慎重な臨床経過観察と診断 努力を要した． （臨床神経 2012;52:416-420） Key words：軟髄膜原発リンパ腫，結核性髄膜炎，脳梗塞，血管炎，リンパ節腫脹 初診時診察所見：血圧 100! 48mmHg，脈拍 85! 分，整，体 はじめに 温 37.1℃．一般身体所見に明らかな異常なし．神経学的には， 軟 髄 膜 原 発 悪 性 リ ン パ 腫（primary leptomeningeal lym- はなく，四肢腱反射は軽度亢進，バビンスキー徴候は両側陰 phoma［PLML］ ） は，中枢神経実質や全身にリンパ腫がなく， 性．改訂長谷川式簡易知能評価スケールは 13 点，記銘力低下 意識は清明で見当識障害なし．脳神経，運動系，感覚系に異常 １） 軟髄膜に腫瘍浸潤がみられるものと定義される ．本症は一般 に診断が難しく予後も不良であるが，治療効果が期待できる と流暢性失語症をみとめた． μl，CRP 1.91mg! dl，LDH 初診時検査所見：白血球 8.4×103! ばあいもあり２），早期診断が重要である．われわれは，病初期 161U! L，グルコース 139mg! dl，可溶性 IL-2 受容体 （sIL-2R） には脳神経麻痺の症候のみを呈し，画像上腫瘤性病変をみと 414.0U! ml（基準値 145〜519U! mL） ，EBV EA-DR IgG 10 倍 めず診断困難であり，結核性髄膜炎に矛盾しない臨床所見お 未満，EBV VCA IgM 10 倍未満，EBV VCA IgG 160 倍，EBV よび治療効果を示した PLML と考えられた 1 例を経験した EBNA 10 倍未満．ツベルクリン反応，胃液の結核菌培養なら ので報告する． びに結核菌 DNA PCR は陰性であったが，QuantiFERON-TB （QFT） 第 2 世代は判定保留であった．脳脊髄液検査では細胞 症 数 129! μl（単核球 122! μl，分葉核球 7! μl） ，蛋白 772mg! dl， 例 糖 47mg! dl，クロール 123mEq! l，アデノシンデアミナーゼ 患者：45 歳，男性 （ADA）23.3U! L，フィブリン析出なし．脳脊髄液の結核菌培 主訴：発熱，記銘力障害，発語量低下 養をふくめた細菌培養，結核菌 DNA PCR，墨汁染色，細胞診 既往歴：24 歳 EB ウイルス肝炎，34 歳 虫垂炎． はいずれも陰性であった．頭部 MRI において，左被殻に出血 生活歴，家族歴：特記事項なし． 性梗塞，右被殻および両側大脳半球皮質に散在性梗塞を示唆 現病歴：8 月上旬に顔面表情筋の筋力低下を自覚し耳鼻咽 する所見をみとめたが（Fig. 1A，B，E） ，脳実質，硬膜およ 喉科を受診，右顔面神経麻痺の診断のもと入院にてステロイ び軟髄膜のガドリニウム造影効果はみとめなかった（Fig. 1 ド，アシクロビルの投与を受けたところ症状は寛解した．9 月 C，D） ．頭部 MRA では右椎骨動脈，左前大脳動脈に紡錘状拡 中旬，38 度台の発熱とともに記銘力障害，発語量低下が出現， 張と狭窄をみとめ，血管炎を示唆する所見と考えられた （Fig. 近医を受診し解熱鎮痛薬の投与を受けたが改善せず，症状の 1F） ．胸腹骨盤部 CT では明らかな異常をみとめず，リンパ節 増悪をみとめ 10 月上旬当科に紹介された． の腫脹もなかった．また，ガリウムシンチグラフィを施行した ＊ Corresponding author: 愛知医科大学神経内科〔〒480―1195 愛知医科大学神経内科 （受付日：2011 年 12 月 7 日） 愛知県愛知郡長久手町大字岩作字雁又 21〕 結核性髄膜炎との鑑別が問題になった軟髄膜原発悪性リンパ腫と考えられた 1 例 52：417 Fig. 1 Cranial imaging and MR angiography on admission. 1.5 T cranial imaging on admission suggested multiple foci of infarctions, scattering in both putamens and in some cortical regions bilaterally, on diffusion weighted image (Axial, TR 3,200ms, TE 82.0ms) (A), and fluid attenuated inversion recovery image (Axial, TR 8,000ms, TE 102.0ms) (B). Compared with T1 weighted image (Axial, TR 411ms, TE 12.0ms) (C), Gadolinium-enhanced T1 weighted image (Axial, TR 400ms, TE 9.7ms) did not show leptomeningeal and brain parenchymal enhancement (D). Low-signal lesion in the left putamen was due to hemorrhage on Gradient-echo T2＊ weighted image (Axial, TR 740ms, TE 20.0ms) (E). MR angiography showed sets of segmental narrowing and fusiform dilation in the right vertebral artery (F, arrow) and the left anterior cerebral artery (F, arrow head), those suggest vasculitis. が異常集積をみとめなかった（Fig. 2A） ． が，症状の再燃を示すことはなく，12 月上旬にイソニアジド 臨床経過：臨床像より結核性髄膜炎を考慮し，10 月上旬に 300mg! 日，リファンピシン 450mg! 日の内服を再開した．同 抗結核薬 4 剤（イソニアジド 300mg! 日，リファンピシン 600 時期に再検した QFT 第 3 世代は陽性であった．以後，プレド mg! 日，ピ ラ ジ ナ ミ ド 2,000mg! 日，エ タ ン ブ ト ー ル 1,000 ニゾロンの投与量を漸減し，12 月下旬に退院した．しかし mg! 日）とプレドニゾロン 60mg! 日の併用内服を開始したと 1 月下旬に発熱，記銘力障害と失語がふたたび悪化したため ころ記銘力障害，失語は改善し，11 月中旬に施行した頭部 CT 再入院，造影 CT 再検で左顎下部，腸間膜，腹部大動脈周囲の アンギオグラフィでは頭蓋内血管に異常をみとめなかった． リンパ節腫脹をみとめ，ガリウムシンチグラフィでも左顎下 11 月下旬，血小板の減少をきたしたため抗結核薬を中止した 部と腹部に強い集積像を確認した （Fig. 2B） ．左顎下部のリン 52：418 臨床神経学 52巻６号（2012：６） れは初診時より鑑別すべき疾患として悪性リンパ腫を念頭に 置き，全身 CT とガリウムシンチグラフィをおこなったが，い ずれも有意な所見はみとめられず，また血清 LDH，sIL-2R も正常であったため４）５），当科初回入院の段階においては，そ の診断にいたることは困難であった．しかし，治療開始 4 カ月 後に症候の再増悪とリンパ節腫脹が出現し，リンパ節生検で 最終的に，びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫の病理診断が 確定した． PLML は，中枢神経実質や全身にリンパ腫がなく軟髄膜に 腫瘍浸潤がみられるものと定義されている１）．その症候は多彩 で，頭蓋内圧亢進にともなう頭痛，嘔吐，痙攣，髄膜浸潤によ る脳神経麻痺が多いとされ６），脳脊髄液では単核球優位の細胞 数増多，蛋白上昇をみとめることが多い１）．本例では，発症時 に脳神経麻痺以外の神経症候がなかったこと，初診時の全身 CT およびガリウムシンチグラフィで腫瘤性病変をみとめな かったことから，悪性リンパ腫の原発巣を軟髄膜としても矛 盾はしないと考えられた．PLML の診断には，脳脊髄液中の リンパ腫細胞の同定が有用であるが，PLML をふくむ中枢神 経原発悪性リンパ腫では脳脊髄液細胞診陽性率は 27.5％ に 過ぎず７），われわれが本例でおこなった 5 回の脳脊髄液細胞診 はいずれも陰性であった．また，中枢神経系での B 細胞性リ ンパ腫の診断には脳脊髄液での細胞異型のみならず，免疫細 胞化学によるモノクローナルな細胞増殖の証明が有用ともさ れているが８），本例での脳脊髄液検査では施行されなかった． Fig. 2 Garium-scintigraphy on admission and four months later. On admission, Garium-scintigraphy showed no abnormality (A). Four months later, restudy of Garium-scintigraphy revealed enhanced accumulation foci in the submandibular and abdominal lymphnodes (B). さらに，本例では造影をふくめた MRI，シンチグラフィにお いて軟髄膜の異常所見もなく，中枢神経系組織からの生検の 適応はなかったため，残念ながら PLML の確定診断を果たす ことはできなかった． もう一つの考察点として，結核性髄膜炎合併の有無を議論 する必要がある．本例においては頻回の検索にもかかわらず 細菌学的あるいは病理学的に結核菌の証明をすることができ パ節の生検を施行，びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫と診 ておらず，結核感染の確診にはいたっていない．本例では結核 断が確定した．経過中におこなった 5 回の脳脊髄液細胞診は 性髄膜炎の診断に有用とされる脳脊髄液 ADA 高値をみとめ すべて陰性であった．また，頭部 MRI を定期的に 6 回施行し たが，悪性リンパ腫においても結核性髄膜炎と同程度の脳脊 ているが，いずれも脳実質における腫瘍性病変，硬膜および軟 髄液 ADA の上昇をみとめることがある９）１０）．PLML と脳脊髄 髄膜のガドリニウム造影効果はみとめられなかった． 液 ADA の関連については，病理学的に B 細胞性リンパ腫が 小脳橋角部軟髄膜に証明された PLML においても脳脊髄液 考 ADA 高値が報告されている１１）．ADA は元来リンパ系組織で 察 は高活性にみられ１２），本例のように腫瘍化したリンパ球から 本例は結核性髄膜炎との鑑別が問題になった悪性リンパ腫 なる悪性リンパ腫が軟髄膜をふくむ中枢神経系組織に浸潤し であり，確定診断にはいたらなかったものの，その臨床像や経 たばあい，脳脊髄液中の ADA が上昇する可能性は十分に考 過から PLML と考えられた．発症早期において脳神経麻痺と 慮されえることから，結核性髄膜炎と悪性リンパ腫との鑑別 発熱をともなう神経症状の亜急性増悪，脳脊髄液検査で単核 において脳脊髄液 ADA の値を議論することは難しい．いず 球優位の細胞数増多，蛋白上昇，脳脊髄液糖! 血糖比 0.5 未満， れにせよ，PLML をふくめた中枢神経系悪性リンパ腫におけ ADA 高値を呈し，脳脊髄液の結核菌培養をふくめた細菌培 る脳脊髄液 ADA 高値の意義について明確に考察した文献は 養，結核菌 DNA PCR，細胞診はいずれも陰性であったが，頭 見当たらず，その機序を解明することは今後なお検討を重ね 部 MRI で血管炎をともなう脳梗塞が示唆される所見をみと る必要があるものと考える．また，本例では再検した QFT めたこと，診断的治療として抗結核薬 4 剤とステロイドの併 第 3 世代が陽性となったが，QFT は結核性髄膜炎の診断法と 用投与をおこない一定の効果を示したことから，結核性髄膜 しては推奨されていない３）．また，QFT は結核菌感染に対して ３） 炎の初期診断および抗結核療法は妥当と考えられた ．われわ 特異度の高い検査とされているが，M. kansasii などいくつか 結核性髄膜炎との鑑別が問題になった軟髄膜原発悪性リンパ腫と考えられた 1 例 の非結核性抗酸菌の保菌者や 5％ 以上の溶血がある検体をも ちいた時に偽陽性となることもある１３）．一方で，悪性リンパ 腫，結核性髄膜炎はともに血管炎の原因となるとされ１４）１５），本 例にみとめた血管炎を示唆する画像所見は，両疾患の鑑別に は寄与しない．さらに，本例では先行した脳神経麻痺が特発性 顔面神経麻痺と診断され，ステロイドによる治療により効果 をえていたこと，加えてステロイド併用抗結核療法３）１６）をおこ ない一過性に効果をみたが，その後抗結核薬を一時中止した 際にも症状の増悪はみとめられなかったことから，これら一 連の効果は，抗結核薬に起因するもの以外に併用したステロ イドに反応を示した可能性も考慮すべきと考えられた１７）． これら一連の議論に鑑み，本例における結核感染の合併を 確診できる根拠をみいだすことはできなかった．以上，本例が 示すように，結核性髄膜炎と悪性リンパ腫は鑑別が難しいば あいがある．このような症例に遭遇したばあいには，継続的か つ慎重な臨床経過観察ならびに積極的な診断努力をおこな い，早期の治療開始につなげることが肝要である． 本報告の要旨は，第 130 回日本神経学会東海北陸地方会（名古 屋，2011 年 7 月 2 日）で発表し，会長推薦演題に選ばれた． ※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体 はいずれも有りません． 52：419 alpha in human cancer of adults and children: a review. Biomarkers 2008;13:1-26. 6）Carlson CL, Hartman R, Ly JQ, et al. Primary leptomeningeal lymphoma of the lumbar spine. Clin Imaging 2003;27:389-393. 7）Jellinger K. Primary lymphomas of the CNS. Arch Neurol 1982;39:458. 8）Li CY, Witzig TE, Phyliky RL, et al. Diagnosis of B-cell non-Hodgkinʼs lymphoma of the central nervous system by immunocytochemical analysis of cerebrospinal fluid lymphocytes. Cancer 1986;57:737-744. 9）Egido JA, Gonzales JL, Cubo E. False positive of ADA determination in cerebrospinal fluid. Acta Neurol 1994;16: 288-290. 10）Pettersson T, Klockars M, Weber TH, et al. Diagnostic value of cerebrospinal fluid adenosine deaminase determination. Scand J Infect Dis 1991;23:97-100. 11）Berciano J, Jiménez C, Figols J, et al. Primary leptomeningeal lymphoma presenting as cerebellopontine angle lesion. Neuroradiology 1994;36:369-371. 12）Adams A, Harkness RA. Adenosine deaminase activity in 文 献 thymus and other human tissues. 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CSF examination revealed pleocytosis with mononuclear cell dominance and elevated protein content. Adenosine deaminase activity was accelerated, and no malignant cell was found. Whole body CT imaging and Garium-scintigraphy were normal. Under the clinical diagnosis of tuberculous meningitis, anti-tubercular drugs with steroid were administered, resulting in marked attenuation of his neurological impairments. Four months later, his symptoms aggravated and restudy of Garium-scintigraphy revealed enhanced accumulation in the submandibular and abdominal lymphnodes. A lymph node biopsy revealed diffuse large B-cell lymphoma cells. In such a case of this clinical statue, careful and repeated observations should be required to establish the correct diagnosis of occult lymphoma. (Clin Neurol 2012;52:416-420) Key words: primary leptomeningeal lymphoma, tuberculous meningitis, cerebral infarction, vasculitis, lymphadenopathy