53:345 症例報告 多発性硬化症様の脳病変をくりかえし,NMDA 受容体脳炎を呈した 1 例 山本 真也1) 国分 則人1) 渡邉 由佳1)* 岡部 龍太1) 中村 利生2) 平田 幸一1) 要旨: 症例は 31 歳女性である.27 歳時に左上下肢のしびれが出現し,MRI で脳幹に多発する T2 高信号病変 をみとめた.その後右動眼神経麻痺をきたし,多発性硬化症と暫定診断した.31 歳時に,頭痛,発熱,精神症状 後に意識障害と口舌ジスキネジアが出現,ステロイド療法により約 3 ヵ月で改善した.脳脊髄液の抗 NMDA 受 容体抗体陽性から NMDA 受容体脳炎と診断した.腫瘍の合併はなかった.その後も神経症状と脳病変の再発を くりかえした.抗 AQP4 抗体は陰性で,抗核抗体が陽性であった.抗 NMDA 受容体抗体が本症例の症状,脳病 変に対しどの程度関与するかは明らかではない.NMDA 受容体脳炎は多彩な臨床像をふくむ疾患単位である可能 性がある. (臨床神経 2013;53:345-350) Key words: 多発性硬化症,NMDA 受容体脳炎,視神経脊髄炎,脳幹,抗核抗体 既往歴:特記事項なし はじめに 家族歴:特記事項なし. 現病歴:27 歳時,左上下肢のしびれ感と脱力を自覚した. しびれ感と脱力はしだいに増悪し,発症 2 週間後に当科に入 2007 年,Dalmau らは N-methyl-d-aspartate(NMDA)受容 院した. 体に対する自己抗体が陽性となる卵巣奇形腫に合併した若年 初回入院時所見:血圧 128/80 mmHg,脈拍 88/ 分,整,体 女性脳炎症例 12 例を報告し,傍腫瘍神経症候群としての疾 温 36.4°C.神経学的所見は,意識は清明.視力は正常で, 患概念,NMDA 受容体脳炎を提唱した 1).特徴的な臨床症 左側顔面感覚鈍麻,左上下肢に徒手筋力テスト 4 相当の筋力 状は,顕著な精神症状,健忘症,痙攣,ジスキネジア,自律 低下であったが,腱反射は左右差なく正常であった.左上下 神経障害,中枢性低換気などであり,卵巣奇形腫の合併が多 肢のしびれと表在感覚低下をみとめた. かった.その後 NMDA 受容体脳炎の腫瘍合併例は 59%であ 検査所見:血液一般生化学検査,血算に異常をみとめなかっ り腫瘍非合併例も数多く存在すること,卵巣奇形腫以外の腫 た.特殊採血では TSH 1.20 ng/dl,F-T4 1.1 ng/dl,F-T3 2.5 瘍の合併もありえることが示された 2).さらに近年,NMDA ng/dl,抗核抗体,抗 SS-A 抗体,抗 SS-B 抗体は陰性であった. 受容体脳炎と視神経脊髄炎(neuromyelitis optica; NMO),視 血中可溶性 IL-2 レセプターは正常範囲であった.脳脊髄液 神経炎,多発性硬化症(multiple sclerosis; MS)の合併がうた 検査では 14/ml と単核球優位の増加をみとめ,蛋白は 40 mg/dl がわれる症例 3)~5)や,典型的 NMDA 脳炎の臨床症状を欠く であった.IgG index 0.91(基準値 0.73 未満),ミエリン塩基 抗 NMDA 受容体抗体陽性の非特異的てんかん症例 6),小児 性蛋白 2.2 ng/ml,オリゴクローナルバンド(OB)は陰性で の嗜眠性脳炎 が報告されたことから,抗 NMDA 受容体抗 あった.頭部 MRI で右中脳腹側,右橋腹側に T2 強調画像で 体陽性症例の臨床的多様性が示唆されるようになった.われ 高信号を呈する病変をみとめた(Fig. 1A).Gd-DTPA による われは,当初 MS と考えられた経過後に腫瘍非合併 NMDA 造影効果はなかった.眼底に異常なく,視覚誘発電位は正常 受容体脳炎を発症し,脳幹,大脳病変の再燃をくりかえした だった.脊髄 MRI に病変はなかった.若年女性におきた神 症例を経験したので過去の文献的考察を加え報告する. 経症状と脳幹に多発する病変から MS 初発発作をうたがい, 7) ステロイドパルス療法(methylprednisolone 1 g/ 日,3 日間), 症 例 その後 prednisolone(PSL)60 mg/ 日の内服投与を開始した. PSL は 60 mg/ 日を 5 日投与後漸減終了とした.症状は改善 症例:34 歳,女性 主訴:左上下肢のしびれ感,脱力 し軽度の左上肢のしびれ感のみを残し退院となった. その半年後,複視が出現.2 回目の入院となった.眼位は *Corresponding author: 獨協医科大学神経内科〔〒 321-0293 栃木県下都賀郡壬生町北小林 880〕 1) 獨協医科大学神経内科 2) リハビリテーション天草病院脳神経内科 (受付日:2011 年 9 月 1 日) 53:346 臨床神経学 53 巻 5 号(2013:5) Fig. 1 Brain MRI findings obtained during multiple sclerosis-like episodes. A: On admission (at the age of 27 years), fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) images (Sagittal and axial, TR 9,000 ms, TE 105 ms) showed multiple high-intensity areas in the brainstem. B: (a) During a relapse (at the age of 28 years), MRI showed highintensity areas in the pons and mesencephalon. (b) These lesions were enhanced with gadolinium enhanced T1 weighted image (Axial, 1.5T; TR 566 ms, TE 15 ms). 正中,瞳孔は 3 mm 左右同大,対座法では明らかな眼球運動 31 歳時,37°C 前半の発熱と頭痛にひき続き 5 日後に, 「何 制限はなかったが,Hess 複像表検査では右の動眼神経麻痺 かに襲われる」「死にたくない」と発作的に大声を出し,走 をみとめ,頭部 MRI を施行した.中脳から橋にわたる造影 り出す異常言動が出現したため再受診,入院となった. 効果を有する複数の脳幹病変をみとめた(Fig. 1B).再発性 3 回目入院時所見:一般身体所見は血圧 117/76 mmHg,脈 の経過と多発する脳幹病変より MS と暫定診断し,ステロイ 拍 94/ 分,整,体温 37.2°C,神経学的所見は,見当識はおお ドパルス療法後に PSL 60 mg/ 日内服を開始し漸減終了した. むね保たれていたが,突然に走り出し,服を脱いで裸になる 再発予防を目的に interferon b1b を導入したが,肝機能障害 などの異常行動,大声で不安を訴えるなどの興奮・焦躁・不 のために中止した. 安が衝動性にくりかえし出現した.脳神経に異常はなく,明 28 歳時,左下肢のごく軽度の脱力,軽度の嚥下障害が出 らかな運動麻痺はみとめなかったが左上肢の巧緻運動障害と 現した.頭部 MRI にて左小脳半球,初回発作と同部位の右 左手指のしびれ感をみとめた.腱反射は正常で,病的反射, 中脳腹側に T2 高信号域をみとめた.約 1 ヵ月の経過で症状 運動失調はみとめなかった. は自然消失した.抗 AQP4 抗体は陰性であった. 3 回目入院後の経過:その後急速に意識障害が進行し昏迷 多発性硬化症様の脳病変をくりかえし,NMDA 受容体脳炎を呈した 1 例 53:347 Fig. 2 Brain MRI findings obtained during episodes of NMDA receptor encephalitis. A: During the first NMDA encephalitis episodes (at age 31), high intensity area in the right subcortical white matter were detected. B: At age 33, FLAIR images (Axial, TR 10,000 ms, TE 98 ms) showed high intensity areas in the medulla oblongata, left thalamus and left parietal subcortical white matter. 状態となり,同時に左上肢をゆっくりとくりかえし回旋する NR1/NR2B ヘテロマーに対する抗体)を測定し,いずれも陽 アテトーゼ様異常運動と口舌ジスキネジアが出現した.生化 性であったことから,NMDA 受容体脳炎と診断した. 学 お よ び 血 算 に 異 常 は な か っ た が, 抗 核 抗 体 が 40 倍 33 歳時(4 回目入院),右手感覚低下と右手指をくりかえ (nucleolar 型)と陽性であった.CH50 は 60 IU/ml と軽度高 し屈曲させる 1~2 Hz の不随意運動が出現した.頭部 MRI に 値であった.脳脊髄液検査では細胞数は単核球優位の 122/ml, て左頭頂葉皮質下,左視床,延髄左腹側に T2 高信号をみと 蛋白は 66 mg/dl と高値であった.OB は陰性であった.当初 めた(Fig. 2B).Gd-DTPA による造影効果はなかった.ステ はウイルス性脳炎を念頭に aciclovir 1,500 mg/ 日の投与を開始 ロイドパルス療法(methylprednisolone 1 g/ 日,3 日間)後に したが,脳脊髄液の単純ヘルペスウイルス-DNA PCR は陰 PSL 60 mg/ 日の内服を開始し,症状が改善したため 5 日投与 性だった.HLA B51, B54 は陰性,HLA Cw1 が陽性であった. 後漸減終了とし退院となった.34 歳時(5 回目入院,発症か 抗 VGKC 抗体は陰性であった.入院後の頭部 MRI では,右 ら 7 年後),前駆症状なく見当識障害はないが,意識清明と の頭頂葉皮質に沿った T2 高信号域をみとめた(Fig. 2A).脳 はいえない軽度の意識障害,運動性失語,仮性球麻痺性嚥下 波は,突発性の異常脳波の出現はなく,右半球広範に律動性 障害が出現した.唾液の誤嚥が激しく,鎮静後に気管内挿管 高振幅徐波(1~2 Hz)をみとめた.左上肢にくりかえし生じ し人工呼吸器管理とした.抗核抗体は 20 倍であった.抗サ た異常運動に対し diazepam 30 mg/ 日,midazolam 50 mg/ 日 イログロブリン抗体および抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体 および phenytoin 250 mg/ 日と phenobarbital 200 mg/ 日を併 (抗 TPO 抗体)は陰性,脳脊髄液検査の OB は陽性であった. 用し,ステロイドパルス療法をおこなった.NMDA 受容体 入院時の頭部 MRI では病変をみとめなかった.痙攣はなかっ 脳炎をうたがい,卵巣奇形腫をふくむ全身の腫瘍検索をおこ た.脳波では左側頭葉に高振幅律動性徐波の混入をみとめた. なったがみとめられなかった.後療法に PSL 30 mg/ 日より FDG-PET scan をふくめた全身の腫瘍検索をおこなったが異 内服を開始し,約 2 ヵ月かけ漸減終了した.昏迷状態は約 2 ヵ 常はみられなかった.ステロイドパルス療法を施行し,その 月間続いたが徐々に意識の改善がみられ,入院から約 3 ヵ月 後,PSL 40 mg/ 日を開始した.さらに,2 ヵ月間に 7 回の単 でとくに後遺症なく退院となった.その後,血清および脳脊 純血漿交換(1 回血漿処理量 2,000 ml,置換液 5%人血清アル 髄液の抗 NMDA 受容体複合体抗体(HEK 細胞に発現させた ブミン製剤)を 2 クール計 14 回施行し,症状の改善をみと 臨床神経学 53:348 53 巻 5 号(2013:5) Fig. 3 The clinical course of the patient. MS: multiple sclerosis, NMDAR: N-methyl-d-aspartate receptor, CSF: cerebrospinal fluid, OB: oligoclonal bands, ANA: antinuclear antibody, IFN: interferon, PE: plasma exchange. めた.また,PSL に加え,azathioprine 100 mg/ 日を開始した. いる.一方で,NMDA 受容体脳炎では 31%から 55%に頭部 軽度の知的退行と易怒性が残った(Fig. 3). MRI 異常がみられ,その中には脳梁や脳幹,側頭葉と MS に類似する部位もふくまれることが報告されている 2)9).さ 考 察 らに抗 NMDA 受容体抗体陽性患者の約 5%に抗核抗体や抗 TPO 抗体のいずれか,もしくは両方が陽性であるとの報告 9) 本例は MS 様の脳幹病変にて発症し,その後に NMDA 受 もある.したがって NMDA 受容体抗体脳炎は幅広い自己免 容体脳炎が出現した.鑑別診断には MS のほか,多相性急性 疫学的異常が関与する病態と解されるようになってきた. 散在性脳脊髄炎,神経ベーチェット病,神経 Sweet 病,中 2010 年に NMDA 受容体脳炎と MS,視神経炎,あるいは 枢神経ループスやその他の膠原病にともなう神経障害を考え NMO ととらえられる病態との合併例が相次いで報告された た.発熱や髄膜刺激症候などの炎症症候をみとめず,脳脊髄 (Table 1)3)~5).1 例目は頭痛,痙攣で発症し,ジスキネジア 液検査の細胞数上昇,蛋白上昇が乏しいことから,多相性急 と中枢性低換気が出現,NMDA 受容体脳炎と診断後,約 1 ヵ 性散在性脳脊髄炎の可能性は低いと考えられた.口腔内アフ 月で脊髄炎を発症し,視神経炎と脊髄炎をくりかえした 15 タや陰部潰瘍が経過中みられなかったこと,HLA B51 が陰性 歳女児である 3).MRI では長大な脊髄病変の他,大脳半球, であったことから神経ベーチェット病は否定的だった.HLA 脳梁,脳幹に病変がみられたが,抗 AQP4 抗体は陰性であっ Cw1 が陽性であったが,皮膚症状,CRP 上昇や血沈の亢進 た.2 例目は視神経炎後約 3 ヵ月で痙攣発作と Gd-DTPA で などの炎症反応はみとめられず神経 Sweet 病の診断基準を 造影される皮質病変をみとめ,再発をくりかえした 10 歳女 満たさなかった.抗核抗体は当初陰性であったが経過中に弱 児 4)で著者らは NMDA 受容体脳炎と視神経炎の合併と考察 陽性となった.しかしその他の自己抗体,臨床所見からは積 した.3 例目は 11 年前に NMDA 受容体脳炎に類似した症状 極的に特定の膠原病を示唆する所見はえられなかった.さら の既往を持つ女性が,その後視神経炎と三叉神経障害を呈し に,第 4 回入院では,NMDA 受容体脳炎様の症状と脳病変 32 歳で MS と診断された例で,その後の検査で抗 NMDA 受 が同時にみられており,両者の関連が示唆された. 容体抗体が弱陽性と判明した 5).本例をふくめると,MS, NMDA 受容体脳炎の発症機序は,当初は奇形腫が抗体産 NMO 類似の脳実質病変を呈した抗 NMDA 受容体抗体陽性 生に関与し脳炎をひきおこす傍腫瘍神経症候群と考えられた 症例の報告は 4 例となる(Table 1) .いずれも腫瘍の合併はな が ,その後は奇形腫以外の腫瘍の合併や半数近くでは腫瘍 く,4 例中 3 例で OB は陽性かつ抗 AQP4 抗体は陰性であっ をともなわないこと,腫瘍の摘出なしに自然寛解する例も存 た(1 例は不明).こうした病態と抗 NMDA 受容体抗体との 在すること 8) や,腫瘍合併例は腫瘍摘出により予後が良い 関連は不明であるが,1)通常の MS,NMO に NMDA 受容 のに対し,腫瘍非合併群は再発が多いこと 体脳炎が合併した,2)NMDA 受容体脳炎が MS,NMO 病変 1) 2) 9) が報告されて 多発性硬化症様の脳病変をくりかえし,NMDA 受容体脳炎を呈した 1 例 53:349 Table 1 The clinical profile of anti-NMDAR antibody positive patients associated with multiple sclerosis-like or neuromyelits optica-like condition. Onset age (years)/Sex Onset type Relapse type MRI findings Tumor AntiNMDAR antibody OB 1 15/F NMDAR encephalitis longitudinally extensive transverse myelitis, optic neuritis white matter, brainstem, spinal cord none + + - 3) 2 10/F optic neuritis seizure, optic neuritis cortical, subcortical white matter, leptomeningeal none + + - 4) 3 21/F NMDAR encephalitis optic neuritis, trigeminal nerve disturbance fulfilled Barkhof criteria* none weakly + NR NR 5) 4 27/F MS-like NMDAR encephalitis, MS-like brainstem, subcortical white matter none + + - our case Patient No. Anti-AQP4 References antibody F: female, NMDAR: N-methyl-d-aspartate receptor, MS: multiple sclerosis, OB: oligoclonal bands, AQP4: aquaporin 4, *: reference 11), NR: not reported. と区別しにくい脳脊髄実質病変を形成しうる,3)NMDA 受 受容体抗体陽性症例の中には痙攣のみの比較的軽症例も知ら 容体以外の脳内抗原に対する免疫応答が存在し,様々な病態 れるようになった 6).NMDA 受容体脳炎は細胞傷害性 T 細 で惹起される未知の自己免疫応答により炎症性の脳脊髄病変 胞や補体を介する細胞障害機構をもつ疾患ではなく,B 細胞 が生ずる,などの可能性が考えられる. 系の液性免疫を介する抗 NMDA 受容体抗体によるシナプス 本例は NMDA 受容体脳炎を発症するまでの少なくとも 4 年間は MS の 2010 年改訂 McDonald 診断基準を満たし の機能障害と考えられている 13)14).しかしながら抗 NMDA 10) , 受容体抗体の病的意義はまだ十分に解明されていないのが現 MS と考えられる臨床経過が続いていた.しかしながら,本 状であり,抗 NMDA 受容体抗体が本症例の臨床像,脳病変 例の MS 診断時の画像所見は,多発する脳幹病変はあるもの 形成にどの程度まで関与するかについては今後の症例の蓄積 の通常の古典的 MS に特徴的な脳室周囲の ovoid lesion はみ とその検討を要する. とめられず,また脳室周囲と皮質直下病変がないことから 抗 NMDA 受容体抗体は NMDA 受容体脳炎に特異的なマー Barkhof の診断基準 11)を満たさず,典型的な MS とはいい難 カーと考えられてきたが,抗 NMDA 受容体抗体陽性症例は い.本症例の一連の経過が NMDA 受容体脳炎によるもので 幅広い重症度と MS,NMO 病変と区別しにくい脳脊髄実質 あったとすると,本例のように初発が脳実質病変に起因する 病変を呈しうる,多彩な臨床像をふくむ疾患単位である可能 症状であったり,再発性の経過をとるばあいには,MS や 性がある.非典型的な MS,NMO 病変を呈する症例や,経 NMO の合併と区別しにくい可能性がある. 過中に精神症状や不随意運動,痙攣などの非典型的な症状を NMDA 受容体脳炎では,24%に再発がみられ,それらの 多くは 2~4 回の再発があり,再発の主な症状は言語障害,精 神症状,意識障害,痙攣などであることが報告されている 呈するばあいには,NMDA 受容体脳炎を念頭に抗 NMDA 受 容体抗体を測定することが望ましいと考えられた. . 謝辞:本報告にご協力いただきました獨協医科大学神経内科の岡 また,初発のエピソードと比較し,再発症状は軽度であった. 部百佳先生,沼尾文香先生,小鷹昌明先生,抗 NMDA 受容抗体を測 さらに,再発症例の 23%で脳幹小脳病変を示唆する非典型 定していただきましたペンシルバニア大学 Josep Dalmau 先生,抗 症状がみとめられた.本症例ではステロイドの効果があった VGKC 抗体を測定していただきました長崎大学本村政勝先生に深謝 と考えられ,いずれの再発もステロイド中止後であった. いたします. 12) NMDA 受容体脳炎では,免疫療法を受けなかった症例で再 発リスクが高まるという報告 12) や,免疫療法中の再発例は ※本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組織,団体 はいずれも有りません. なかったとの報告 2) もあり,免疫療法の中止が本症例の再 発に関与している可能性が考えられた. 文 献 これまで NMDA 受容体脳炎の診断においては,中枢性低 換気により長期的な人工呼吸器を必要としたり不整脈などの 自律神経障害を呈することが重視されてきたが,抗 NMDA 1)Dalmau J, Tüzün E, Wu H, et al. Paraneoplastic anti N-methylD-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian 臨床神経学 53:350 53 巻 5 号(2013:5) teratoma. Ann Neurol 2007;61:25-36. 2)Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDAreceptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7:1091-1098. 3)Kruer MC, Koch TK, Bourdette DN, et al. NMDA receptor encephalitis mimicking seronegative neuromyelitis optica. Neurology 2011;74:1473-1475. 4)本山りえ,白石一弘,田中惠子ら.痙攣と視神経炎を反復 した抗 NMDA 受容体脳炎の 10 歳女児例.臨床神経 2010;50: 585-588. 5)Johnston J, Ali K, Pearson OR, et al. Multiple sclerosis: A potential association with anti-N-methyl D-aspartate receptor encephalitis. J Neurol Neurisurg Psychiatry 2010;81:e56(abstr). 6)Niehusmann P, Dalmau J, Rudlowski C, et al. Diagnostic value of N-methyl-D-aspartate receptor antibodies in women with new-onset epilepsy. Arch Neurol 2009;66:458-464. 7)Dale RC, Irani SR, Briot F, et al. 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Clinical experience and laboratory investigation in patients with antiNMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011;10:63-74. Abstract NMDA receptor encephalitis in the course of recurrent CNS demyelinating disorders: A case report Masanari Yamamoto, M.D.1), Norito Kokubun, M.D., Ph.D.1), Yuka Watanabe, M.D., Ph.D.1), Ryuta Okabe, M.D.1), Toshiki Nakamura, M.D., Ph.D.2) and Koichi Hirata, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Neurology, Dokkyo Medical University Department of Neurology, Rehabilitation Amakusa Hospital 2) We present the case of a 31-year-old woman who developed N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor encephalitis during the course of relapsing and remitting multiple brain lesions. The patient developed a tingling sensation in the left upper and lower extremities, and was first admitted to our hospital at age 27. She was tentatively diagnosed with multiple sclerosis on the basis of multiple lesions with Gd-enhancement in the brainstem, and 2 separate clinical relapses by age 28. At age 31, she developed a headache and pyrexia, followed by confusion and abnormal behavior. Her symptoms acutely progressed to stupor, and subsequently, she developed oral dyskinesia and athetosis-like involuntary movement of the left arm. The stupor state continued over 2 months. However, she had completely recovered by 3 months after the onset of psychiatric symptoms. Her serum and CSF samples tested positive for anti-NMDA receptor antibodies, and she was diagnosed with NMDA receptor encephalitis. Her serum was negative for anti-AQP4 antibody, but showed weak positivity for antinuclear antibody. Between ages 32 and 34, she experienced 2 clinical relapses, including right-hand clumsiness, confusion, aphasia, and dysphagia. FLAIR images showed a high-intensity area in the brain stem, thalamus, and subcortical white matter. No tumors were found throughout the course. A clinical entity of NMDA receptor encephalitis can include various neurologic disorders, such as the development of recurrent demyelinating brain lesions. Further investigation is required to clarify the pathophysiological role of anti-NMDA receptor antibody in our patient. (Clin Neurol 2013;53:345-350) Key words: multiple sclerosis, NMDA encephalitis, neuromyelitis optica, brainstem, antinuclear antibody