53：446 症例報告 神経症状に長期先行して腎障害を呈した G13513A 変異を有する mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes（MELAS）の 1 例 元田 敦子1） 倉重 毅志1）* 杉浦 智仁1） 山脇 健盛1） 有廣 光司2） 松本 昌泰1） 中村 毅1） 要旨： 症例は 35 歳女性である．26 歳時より腎障害をきたし，31 歳時より慢性腎不全で腎移植待機中であった． 35 歳時に全身痙攣で来院した．痙攣消失後に意識障害が長期間遷延し，血中・髄液中の乳酸とピルビン酸の高値， 脳萎縮，感音性難聴をみとめ，筋生検で MELAS と確定診断した．L-アルギニン内服を開始したところ，MRI 上病 変の進展はみられたものの臨床症状は大きな増悪なく経過した．その後，筋検体の遺伝子検索でミトコンドリア DNA G13513A 変異が判明した．本症例は MELAS の中でも頻度の少ない変異を有しており，stroke-like episode に先行して腎不全をきたした点が特徴的と考えられた． （臨床神経 2013;53:446-451） Key words： MELAS，腎不全，mitochondrial nephropathy，G13513A 変異，アルギニン 既往歴：出生時異常なし．幼少期より視力低下．20 歳時 より偏頭痛． はじめに 家族歴：祖父母，両親，兄弟，息子に神経筋疾患や腎疾患 ミトコンドリア病の病因はミトコンドリア DNA（mtDNA） なし．父方祖父母は老衰で死亡，母方祖父は胃癌・脳梗塞・ または核 DNA レベルの遺伝子変異である．MELAS では約 上顎癌で 80 歳時に死亡．父は大腸癌で 60 歳時に死亡，母は 80％ に A3243G 変 異 1），5 ％ 程 度 で は G13513A 変 異 を 有 す 子宮筋腫．息子は 8 歳で異常なし． るとされる 2）．G13513A 変異は日本人で比較的高頻度にみ 現病歴：2002 年（26 歳時）に第 1 子妊娠 34 週に蛋白尿と られる mtDNA 変異で，表現型として MELAS，Leigh 脳症， 高血圧を指摘されたが放置していた．2006 年（30 歳時）に Leber 病，それらがオーバーラップした症状と幅広い病型を 尿量増加と蛋白尿が出現し，腎生検で IgA 腎症と診断された． 示す 3）．ミトコンドリア病は多臓器に症状を呈するが，腎症 口蓋扁桃摘出術とステロイドパルス療法をおこなわれ，その 状の報告例は少なく 2），初発症状として現れた後に腎不全ま 後プレドニゾロン内服で加療されたが改善はなかった．2007 4） 〜6） ．近年，腎臓におけるミ 年（31 歳時） ，慢性腎不全となり再度腎生検を施行されたと トコンドリア病に特異的な所見として，Masson trichrome 染色 ころ，腎硬化症の所見をみとめ，プレドニゾロン内服中止さ で赤色に顆粒状濃染する granular swollen epithelial cells （GSECs） れた．保存的療法で経過観察されていたが，徐々に腎機能が でいたった報告例は少数である が尿細管や集合管上皮で観察されることが注目されている 7）8） ． 悪化し，腎移植を希望していた． 今回われわれは，慢性腎不全のみで長期経過した G13513A 2011 年 4 月（35 歳時），朝から意識障害と流涎が出現，夜 変異を有する MELAS の症例を経験した．腎病理所見をふく には意識障害が増悪し，失禁，嘔吐，全身痙攣が出現したた めた経過，遺伝子変異と L- アルギニン療法への反応性につ め，当院に救急搬送された． 入院時現症：身長 150 cm，体重 46 kg，BMI 20.4，血圧 いて考察を加えて報告する． 130/80 mmHg，脈拍 60 回 / 分・整，体温 36.4C であった． 症 例 挿管され，バッグバルブマスク換気 O2 15 l/ 分にて来院した． 左上肢からはじまる痙攣発作が出現し 2 次性全般化をみとめ 症例：35 歳女性 た．意識 JCSIII-200，瞳孔左 2 mm/ 右 2 mm，対光反射両側 主訴：全身痙攣 迅速，その他脳神経系の評価は不能．運動系では筋トーヌス *Corresponding author: 広島大学病院脳神経内科〔〒 734-8551 広島県広島市南区霞 1-2-3〕 1） 広島大学病院脳神経内科 2） 広島大学病院病理診断科 （受付日：2012 年 10 月 5 日） 53：447 腎障害が長期先行した G13513A 変異を有する MELAS の 35 歳女性例 正常，深部腱反射両側亢進あり，Babinski 徴候なし．感覚・ （SSV） が 多 数 観 察 さ れ た．RRF，SSV に 一 致 し て cyto- 協調運動・起立歩行は評価不能であった． chrome c oxidase（CCO）活性が亢進しており，MELAS とし 入院時検査所見：血液検査では WBC 18,270/l（Neu 93％） て矛盾しない所見であった（Fig. 2）．筋の遺伝子検査にて と上昇していたが，CRP は 0.15 mg/dl と正常範囲であった． G13513A 変異をヘテロプラスミーでみとめ，原因遺伝子と 電解質には大きな異常なし．腎機能は BUN 82.3 mg/dl，Cre 考えられた． 4.47 mg/dl であり，入院前と比較して軽度の上昇であった． 〈腎病理〉 以前の腎生検を再検討した．1 回目の腎生検では， 尿検査所見は蛋白質 2+，潜血 1+，赤血球 1 〜 4/HPF，白 光学顕微鏡所見として，糸球体の全節性硬化がめだつが，メ 血球 100 〜 199/HPF であった．動脈血液ガス分析（O2 15 l/ 分） サンギウムと管内性細胞増多は軽度であった（Fig. 3A, B）． では，pH 7.473，pCO2 21.1 mmHg，pO2 251 mmHg，HCO3 蛍光抗体では糸球体への IgA と C3 の軽度沈着をみとめた 15.3 mmol/l，ABE 7.7 mmol/l，乳酸 11.8 mmol/l と，乳酸の （Fig. 3C） ．尿細管は萎縮と間質線維化が中等度あり，尿細管 著明な上昇をみとめた．髄液は無色透明，混濁なし，初圧 上皮に granular swollen epithelial cells（GSECs）をみとめ， 12 cmH2O，蛋白 57 mg/dl，糖 79 mg/dl（血糖値 216 mg/dl）， ミトコンドリア病に特異的な所見と考えられた（Fig. 3D, E）． 細胞数 1/l（多形核球：単核球＝ 0：1）であり，髄液中の 抗ミトコンドリア抗体による検索では尿細管上皮に不均一に 乳酸 81.5 mg/dl（正常 9 〜 25），ピルビン酸 2.43 mg/dl（正常 染色性をみとめ（Fig. 3F），ミトコンドリアが集積している 0.62 〜 1.2）と上昇をみとめた．頭部 CT で出血や梗塞なく， 可能性が考えられた．電子顕微鏡所見は mesangial deposit 1+ 脳萎縮がみられた．入院翌日の脳波検査では，基礎律動 8〜 のみで，異常ミトコンドリアはみとめなかった．2 回目の腎 9 Hz の  波が少量出現，左右差なし，後頭部優位性不明瞭で， 生検標本では糸球体の全節性硬化と尿細管萎縮・間質線維化 明らかな突発異常波はみとめなかった． が進行していた． 入院後経過：ジアゼパム，フェノバルビタール，ミダゾラ ムを投与して痙攣は消失した．その後フェニトイン（維持量 考 察 390 mg/ 日），バルプロ酸（維持量 1,500 mg/ 日）を投与した． クレアチニン上昇と電解質異常は軽度で，腎不全にともなう 尿毒症による痙攣は否定的であった．血液検査で白血球増加 本症例は stroke-like episode に先行して腎不全をきたした G13513A 変異を有する MELAS の症例であった． あり，髄液糖低下もみとめたことから，脳炎を考慮してセフ MELAS の診断基準 9）に基づき，嘔吐，痙攣，進行性視力 トリアキソンとアシクロビルを一時的に投与した．第 4 病日 低下（同名半盲・皮質盲うたがい），MRI で右前頭頭頂葉を に抜管したが，鎮静終了後も JCSI-1 から 3 の意識障害が遷 初発とした局所異常所見，血液・髄液の乳酸異常高値，筋生 延した．第 8 病日の MRI では，右前頭頭頂葉に散在する T2 検にて CCO 高活性の RRF と SSV，mtDNA G13513A 変異を 強調画像・FLAIR 画像・拡散強調画像高信号で ADCmap が ともなうことから MELAS 確実例と診断した． 上昇した病変をみとめ，虚血性病変ではなく血管原性浮腫と MELAS はミトコンドリア病の一臨床型であり，中枢神経 考えた．血液と髄液中の乳酸とピルビン酸の上昇，感音性難聴 の他に骨格筋，心，眼，肝，腎，膵，血液，内耳，消化管， （第 32 病日：平均聴力レベル 4 分法にて右 47.5 dB，左 43.8 dB） ， 内分泌症状をきたす．MELAS で腎症状をきたす頻度は心症 進行性視力低下（第 25 病日：右眼視力＝ 0.05（矯正視力 0.3）， 状や内分泌症状よりも低頻度とされており 2）10），stroke-like 左眼視力＝ 0.04（矯正視力 0.1 p），水晶体 Emery-Little 分類 episode や痙攣をきたす以前に腎不全となる例はさらにまれ grade 5）あり，MELAS をうたがった．第 47 病日に筋生検施 で少数の報告例のみである．しかも，これらの既報告例はす 行し，MELAS と診断した．第 51 病日より L-アルギニン内 べて A3243G 変異で，G13513A 変異での報告例はしらべえ 服を 7.5 g/ 日（0.15 g/kg/ 日）で開始し，第 62 病日より 15 g/ 日 たかぎりではない 4）〜6）．本症例では，糸球体に IgA と C3 の （0.3 g/kg/ 日），第 141 病日に 18 g/ 日（0.4 g/kg/ 日）に増量 沈着をみとめ，尿細管萎縮・間質線維化があったことから， した．MRI 上では血管支配域に一致しない高信号域が両側 当初腎不全の原因は IgA 腎症と考えられていた．しかし，ス 大脳皮質に加えて被殻や大脳脚まで拡大したが，てんかん重 テロイド抵抗性である点や糸球体硬化が分節性でなく全 積の再出現はなかった．部分発作は続いたため，レベチラセ 節性硬化がめだちメサンギウム増多や管内増殖も軽度である タム（維持量 1,000 mg/ 日），ゾニサミド（維持量 400 mg/ 日）， 点は IgA 腎症として典型的とはいいがたい．加えて，腎尿細 ガバペンチン（維持量 200 mg/ 透析後のみ）を追加した． 管に GSECs が確認され，免疫染色でもミトコンドリアの不 MELAS と診断した後，バルプロ酸は漸減中止した．末梢血 均一性があることから，ミトコンドリア病の症状として腎不 の mtDNA 遺 伝 子 検 査 で は，A3243G，T3271C，A3252G， 全にいたったと一元的に考えた．ミトコンドリア病では尿 C3256T，T3291C，G13513A 変異はみとめなかった．腎不全 細管障害や 2 次性巣状分節性糸球体硬化（focal segmental に対して第 45 病日より血液透析を導入，週 3 回で維持した glomerulosclerosis; FSGS）など非特異的な所見を呈するとさ （Fig. 1）． れており，本症例の病理所見は矛盾しない．ミトコンドリア 病理所見： 〈筋病理〉Gomori トリクローム変法染色にて 病では基本的に免疫グロブリンや補体の糸球体沈着はみとめ ragged-red-fibers（RRF）を少数みとめた．Succinate dehydro- ないといわれている 11）が，正常人でも IgA の無症候性沈着 genase（SDH）染色にて strongly SDH-reactive blood vessels が 4〜10％程度みとめられるという報告 12） があり，沈着が 53：448 臨床神経学 53 巻 6 号（2013：6） Fig. 1 Clinical course, laboratory findings, and brain MRI. Expansion of the high signal intensity area in the cortex of bilateral temporal and occipital lobes, bilateral putamen, and cerebral peduncles is seen. (FLAIR Axial 3.0-T; TR 10,000 ms/TE 147 ms, DWI Axial 3.0-T TR 5,000 ms/TE 73 ms, b value = 1,000 sec/mm2). PHT: phenytoin, VPA: valproic acid, LEV: levetiracetam, ZNS: zonisamide, GBP: gabapentin, HD: hemodialysis, CSF: cerebrospinal fluid. あることがミトコンドリア病を否定するものではなく IgA 腎 川口らは，本症例ときわめて類似した経過の 1 例を報告して 症の合併を決定づけるものでもないと思われる．逆に，酸化 いる 8）． ストレスが IgA 沈着やメサンギウム増生を促進させる可能性 13） mtDNA 13513G → A 点 変 異 は， 電 子 伝 達 系 酵 素 複 合 体 ，ミトコンドリア病の病態にともない IgA が糸球 complex 1 の構成蛋白の一つである ND5 蛋白 393 番目のアス 体に沈着する機序も示唆される．また，本症例は妊娠を契機 パラギン酸をアスパラギンへ置換し，ATP 産生を低下させ があり に腎障害をきたしており，代謝亢進がミトコンドリア病の発 ることでミトコンドリア病をひきおこす．G13513A 変異を 症に関与していることが考えられる．ミトコンドリア病に対 有する MELAS は A3243G 変異とくらべて，高齢発症，家族 する妊娠の影響として，子癇，産後に改善する運動耐用能低 歴がない，preRRF（RRF の数が少なく，サルコメア間のミ 下や筋力低下，FSGS などをきたす例が報告されているほか 14） ， トコンドリア増生のみ，RRF 所見の前段階病変）をみとめる， 腎障害が長期先行した G13513A 変異を有する MELAS の 35 歳女性例 53：449 Fig. 2 Muscle biopsy from the left biceps brachii muscle shows ragged red fibers and strongly SDH-reactive blood vessels with cytochrome c oxidase activation. HE: hematoxylin and eosin, mGT: modified Gomori trichrome, NADH: reduced nicotinamide adenine dinucleotide, SDH: succinate dehydrogenase, CCO: cytochrome c oxidase. Fig. 3 Renal biopsy specimen shows global glomerular sclerosis, atrophy, and interstitial fibrosis of the renal tubules (A, B). Immunofluorescent staining shows IgA deposition in the glomeruli (C). GSECs are scattered in the renal tubular epithelial cells (D, E). Immunofluorescent staining with anti-mitochondrial antibody shows nonuniform staining in the tubular epithelial cells. A, D: hematoxylin and eosin. B, E: Masson trichrome. C: Immunofluorescent staining with an antibody for human IgA. F: Immunofluorescent staining with an antibody for mitochondria. 53：450 臨床神経学 53 巻 6 号（2013：6） complex I の機能低下が軽度，という特徴が知られているが 3）， 文 献 本症例では孤発例であること，RRF の数が少ない印象であっ たことが合致している．また，筋検体で確認されたミトコン ドリア遺伝子変異が血液検体ではみとめられなかったが， mtDNA 点変異をヘテロプラスミーで有しているために臓器 間で異常ミトコンドリアの量が大きく異なっている性質を反 映していると考えられた．G13513A 変異は MELAS，Leigh 脳症，Leber 病，それらのオーバーラップした病型をとるこ とが知られている．本症例は MELAS と診断したが，重積発 作出現の 6 ヵ月後（2011 年 10 月）の MRI では，被殻と大 脳脚に対称性の病変が出現し，Leigh 脳症に類似する面もみ られた． MELAS の治療は stroke-like episode を予防する治療が有効 とされている．L-アルギニン療法（発作期の静注療法，寛解 期の経口療法）の治験が終了しており，G13513A 変異例で も静注療法が効果的であった例が報告されている 15）．本症 例では，MELAS の診断が確定した時点は寛解期であり，Lアルギニン経口療法を開始した．その後 MRI 上は病変の進 展はみられたが，臨床症状は大きな増悪なく経過し，アルギ ニンの治療効果については判断困難であった．アルギニンは 血中濃度が 100 mol/l 以上で血管内皮機能の正常化がえられ るといわれており 15），本症例では経口で開始したことから 血中濃度上昇までに時間がかかった可能性があり，初期に静 注療法をおこなっていれば治療効果がさらにえられたかもし れない． MELAS の初発症状として腎障害のみを呈する 1 例を経験 し，治療抵抗性の腎障害，とくに FSGS では MELAS の可能 性を積極的にうたがうことが重要と思われた．腎症状のみの 時期であれば腎生検で病理像をよく検討し，その他臓器病変 を検索すること，その後 stroke-like episode の出現以降では 頭部 MRI や乳酸・ピルビン酸の異常高値の確認をすることが 必須と思われる．乳酸・ピルビン酸は痙攣や腎不全によって も上昇きたすが，著明な高値であるばあいはミトコンドリア 病をうたがい，筋生検をふくめた精査を進めるべきであろう． 本論文の要旨は第 109 回日本内科学会総会サテライトシンポジウ ム「研修医・医学生の内科学会 2012 京都」（2012 年 4 月 14 〜 15 日， 京都）において報告した． 謝辞：本症例の筋生検検体での mtDNA を解析していただいた国 立精神・神経医療研究センター神経研究所疾病研究第二部 後藤雄 一先生に深謝いたします． ※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体 はいずれも有りません． Leu(UUR) gene 1）Goto Y, Nonaka I, Horai S. A mutation in the tRNA associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature 1990;348:651-653. 2）後藤雄一．主なミトコンドリア脳筋症 MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes). Clin Neurosci 2006;24:658-661. 3）Shanske S, Coku J, Lu J, et al. The G13513A mutation in the ND5 gene of mitochondrial DNA as a common cause of MELAS or leigh syndrome. Arch Neurol 2008;65:368-372. 4）猪原匡史，田中晴夫，八城正知ら．慢性腎不全を呈した MELAS の母子例．臨床神経 1996;36:1069-1073. 5）Lederer SR, Klopstock T, Schiffl H. MELAS: a mitochondrial disorder in an adult patient with a renal transplant. Wien Klin Wochenschr 2010;122:363-365. 6）Kurogouchi F, Oguchi T, Mawatari E, et al. A case of mitochondrial cytopathy with a typical point mutation for MELAS, presenting with severe focal-segmental glomerulosclerosis as main clinical manifestation. Am J Nephrol 1998;18:551-556. 7）Kobayashi A, Goto Y, Nagata M, et al. Granular swollen epithelial cells: a histologic and diagnostic marker for mitochondrial nephropathy. Am J Surg Pathol 2010;34:262-270. 8）川 口 武 彦， 北 村 博 司， 花 岡 美 貴 ら． 腎 生 検 に て Granular swollen epithelial cells（GSEC）を集合管に認めミトコンド リア異常症が疑われた腎機能低下症例（会）．日腎会誌 2011;53:909. 9）厚生労働科学研究費補助金小児疾患臨床研究事業古賀班． MEALS の診断基準．p7. 2005 年 3 月作成．（http://www.pedkurume.com/pdf/mitochondria.pdf） 10）Sproule DM, Kaufmann P. Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke like episodes basic concepts, clinical phenotype, and therapeutic management of MELAS syndrome. Ann N Y Acad Sci 2008;1142:133-158. 11）松岡健太郎．遺伝性腎疾患の分子診断．病理と臨床 2011;11: 1238-1240. 12）Suzuki K, Honda K, Tanabe K, et al. Incidence of latent mesangial IgA deposition in renal allograft donors in Japan. Kidney Int 2003;63:2286-2294. 13）Coppo R, Camilla R, Amore A, et al. Oxidative stress in IgA nephropathy. Nephron Clin Pract 2010;116:c196-c199. 14）Say RE, Whittaker RG, Turnbull HE, et al. Mitochondrial disease in pregnancy: a systematic review. Obstet Med 2011; 4:90-94. 15）Shigemi R, Fukuda M, Suzuki Y, et al. L-arginine is effective in stroke-like episodes of MELAS associated with the G13513A mutation. Brain Dev 2011;33:518-520. 腎障害が長期先行した G13513A 変異を有する MELAS の 35 歳女性例 53：451 Abstract A case of MELAS with G13513A mutation presenting with chronic kidney disease long before stroke-like episodes Atsuko Motoda, M.D.1), Takashi Kurashige, M.D.1), Tomohito Sugiura, M.D.1), Takeshi Nakamura, M.D., Ph.D.1), Takemori Yamawaki, M.D., Ph.D.1), Koji Arihiro, M.D., Ph.D.2) and Masayasu Matsumoto, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Clinical Neuroscience and Therapeutics, Hiroshima University 2) Department of Anatomical Pathology, Hiroshima University The patient was a 35-year-old female with an 9-year history of chronic kidney disease awaiting renal transplantation. She was brought to hospital by ambulance due to a generalized convulsive seizure. Her consciousness remained disturbed after treatment for her seizure, and sensorineural deafness was noted. Lactic acid and pyruvic acid levels were extremely elevated in both the plasma and the cerebrospinal fluid, and brain atrophy was obvious on brain imaging. These findings suggested mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, which was confirmed by muscle biopsy. Previous renal biopsy specimen showed focal segmental glomerulosclerosis and granular swollen epithelial cells. She had no acute progression of the stroke-like episode with L-arginine treatment. However, the brain lesions expanded on MRI. Mitochondrial DNA analysis from a muscle biopsy specimen showed G13513A mutation. The G13513A mutation and the long history of preceding renal failure before the stroke-like episodes were distinctive features in this case. (Clin Neurol 2013;53:446-451) Key words: MELAS, renal failure, mitochondrial nephropathy, G13513A mutation, arginine