49 : 783 〈症例報告〉 脳梗塞後に認知機能障害の急速な進行を認めた 血管親和性大細胞型 B 細胞リンパ腫の 1 例 坂本 直治 櫻井 貴子 要 約 饗庭三代治 梁 広石 高橋 美妃 津田 裕士 症例は 67 歳，男性．2006 年 11 月頃から電灯の消し忘れなどの認知症症状が出現．2007 年 5 月に 1〜2 分の意識消失発作を伴う痙攣があり，再び 8 月にも痙攣発作を生じ他院に緊急入院した．陳旧性脳梗 塞を認めたことから症候性てんかんと診断され，抗てんかん薬の投与を受け退院．退院後から急速に認知症 が悪化し，12 月 27 日に認知症疾患専門病棟へ入院となった．入院時には身体的な異常は認めず，血液検査 は LDH と CRP の軽度上昇を認めるのみで，精神的には夕方を中心に周辺症状を認めた．MRI では右頭頂 葉背側部に脳梗塞病変，大脳半球深部白質のラクナ梗塞および脳萎縮を認めた．向精神薬による治療を行っ ていたが，2008 年 1 月 31 日突然 38℃ 台の発熱があり，その後持続した．炎症所見は軽微で，感染を疑わ せる所見は認められず，血中可溶性 IL-2 レセプターが 6,430 U! L と上昇するのみであった．ガリウムシン チグラムでは，椎体骨，肋骨，骨盤骨，両側肺および脾臓への集積増加を認めた．リンパ系悪性腫瘍を疑っ たが，表在および胸・腹部のリンパ節腫大は認めなかった．2 月中旬に突然の低酸素血症，血小板減少，フィ ブリン分解産物上昇があり肺血栓塞栓症が疑われたが，胸部造影 CT では異常所見を認めなかった．骨髄穿 刺では，リンパ系細胞の浸潤は認めず，血球貪食症候群の所見であった．2 月下旬に新たな脳梗塞を発症し， 経過から種々臓器の微小血管閉塞を生じる血管親和性細胞型リンパ腫の可能性が高いと考え，プレドニゾロ ン 60 mg を投与しつつ皮膚生検を予定したが，2 月 25 日突然病態が悪化し死亡した．剖検所見では胸・腹 部の臓器の細動脈，毛細血管，細静脈の血管内には CD20 により免疫染色される大型 B 細胞リンパ腫の細 胞が充満していた．脳病変は未確認だが，他臓器同様の病変が脳血管にも存在したことは十分に推測され， 原因不明で認知症の急速な増悪を認めるときには，当疾患を疑う必要性を示唆する症例であった． Key words：血管親和性大細胞型 B 細胞リンパ腫，認知症，脳梗塞，急性呼吸不全，痙攣 （日老医誌 2012；49：783―787） 緒 言 とされている．今回，中枢神経系について病理組織学的 診断は得られなかったが，その他の臓器の病理組織学的 血管親和性大細胞型 B 細胞リンパ腫（Intravascular 診断所見から中枢神経系においても IVL により脳梗塞 large B-cell Lymphoma：IVL）は，腫瘍細胞が種々の およびその後の認知機能障害の急速な進行が生じたと思 臓器の小血管腔内にのみ増殖する稀な疾患１）である．多 われる症例を経験したので，文献的考察を加えて報告す くの場合，急速に進行して生前に確定診断がなされるこ る． とが少なく，また診断されても治療が奏効することは少 症 なく，不幸な転帰に至ることが殆どであるとされている． 一方，稀な疾患ではあるが，本邦の IVL37 例をまとめ ２） た報告 では，脳の病変を最も多く認めたとされている． 例 67 歳，男性． 【主訴】発熱（当科診療開始時） ． 通常の脳梗塞との鑑別が困難な場合や，認知症の進行を 【現病歴】2006 年 11 月頃から電灯の消し忘れなどの 認めるなど，中枢神経系の病態においても多様性を示す 認知症症状が出現した．2007 年 5 月に痙攣を伴う 1〜2 N. Sakamoto, M. Aiba, M. Takahashi, T. Sakurai, K.S. Yang, H. Tsuda：順天堂大学医学部附属順天堂東京江東 高齢者医療センター高齢者総合診療科 受付日：2012. 5. 16，採用日：2012. 7. 10 分の意識消失発作があり，MRI では特に異常を認めな かった．再び 8 月に痙攣のために他院の脳神経内科に緊 急入院した．精査の結果，陳旧性脳梗塞を認めたことか ら，これに伴う症候性てんかんと診断され，抗てんかん 49 : 784 日本老年医学会雑誌 49巻 6 号（2012：11） 表1 血液検査所見 2007/12/27 血算 WBC RBC Hb Hc Plt 白血球分画 好中球 リンパ球 単球 好酸球 好塩基球 生化学 GOT GPT LDH ALP γ-GTP T-Bil TP Alb BUN Crea UA Na K Cl 免疫学 CRP 内分泌学 TSH FT3 FT4 2008/2/2 4,800 400 万 13.0 36.4 17.2 万 6,300 /μl 345 万 /μl 10.7 g/dl 30.8 % 14.2 万 /μl 67.5 20.5 11.0 0.6 0.4 74.9 % 14.8 % 9.5 % 0.3 % 0.5 % 13 12 277 188 21 0.66 6.4 3.5 16 0.99 4.0 141 4.0 103 24 IU/dl 28 IU/dl 434 IU/dl 137 IU/dl 19 IU/dl 0.49 mg/dl 5.4 g/dl 2.4 g/dl 19 mg/dl 0.86 mg/dl 3.7 mg/dl 141 mEq/l 3.8 mEq/l 105 mEq/l 0.8 9.0 mg/dl 1.2 2.3 0.9 ― μU/ml ― pg/ml ― ng/dl 図 1 入院時の頭部 MRI（FLAIR）画像 右頭頂葉背側部（①）の陳旧性脳梗塞像並びに両側海馬 （②）を含む大脳半球全体の萎縮および大脳半球深層部 白質の虚血性変化を認める． 不全麻痺を認める以外には，身体的な異常は認めなかっ た．精神状態は，夕方を中心位に徘徊などの周辺症状を 認めた． 【入院時検査所見】血液検査所見を表 1 に示す．軽度 の LDH および CRP の上昇以外には，特に異常を認め なかった．頭部 MRI（図 1）では，右頭頂葉背側部に脳 梗塞によると思われる変化，大脳半球深部白質の虚血性 変化および加齢に伴う萎縮性変化を認めた． 【入院後経過】精神症状に対して塩酸トラゾドン（レ 薬の投与を受け退院した．退院後から認知症症状が急速 ，フマル酸クエチアピン（セロクエルⓇ）の投 スリンⓇ） に悪化し，トイレ・食事などにおいて介助を必要とする 与により治療が行われた．2008 年 1 月 31 日突然 38℃ ようになった．このため 10 月に当院メンタルクリニッ 台の発熱を生じ，その後持続するようになった．血液検 クを初診（改訂長谷川式簡易知能評価スケール 10 点・ 査所見（表 1）では好中球比率は上昇していたが，白血 Mini-Mental State Examination7 点）し，経過および他 球数の上昇は軽度であった．また，喀痰，尿，血液培養 院で施行された画像診断などの結果から，大脳皮質基底 でも細菌は検出されず，胸部レントゲン写真および腹部 核変性症の診断で経過観察されていた．症状が次第に進 CT でも感染巣を疑わせる所見は認めなかった．ガリウ 行して夜間中心の徘徊・不眠などの周辺症状が認められ ムシンチグラム（図 2）を行ったところ，椎体骨，肋骨， るようになり，12 月 27 日に認知症疾患専門精神病棟へ 骨盤骨，両側肺および脾臓への集積増加を認めた．さら 入院となった． に，血中可溶性 IL-2 レセプターが 6,430 U! L と上昇し 【既往歴】虫垂切除術，痛風． ており，リンパ系悪性腫瘍を疑わせる所見であったが， 【生活歴】特記すべき事項なし． 表在リンパ節は触知せず，胸・腹部のリンパ節腫大は 【家族歴】特記すべき事項なし． CT 所見では認めなかった．しかし，軽度の肝・脾腫（図 【入院時現症】 身長：170 cm，体重 56.3 kg，体温 36.7℃， 3）を認めた．2 月中旬に突然呼吸困難を訴えるように 脈拍 64 回! 分整，血圧 120! 66 mmHg．左半身に軽度の なり低酸素血症，血小板減少，フィブリン分解産物の上 急速な認知症の進行を認めた血管親和性 B 細胞リンパ腫の 1 例 49 : 785 図 3 腹部 CT 画像 肝臓および脾臓の腫大を認める． IVL は，WHO 分類ではびまん性大細胞型 B 細胞リン パ腫の特殊型１）として取り扱われ，リンパ節の腫大は認 図 2 全身ガリウムシンチグラム画像（左：正面・右： 背面） 椎体骨，肋骨，骨盤骨，両側肺野および脾臓への集積 増加を認める． めず中枢神経病変および皮膚病変を中心に多彩な臓器の 血管内に腫瘍細胞の増殖が認められるとされている．一 方，本邦においては，Asian variant of IVL（AIVL）と 称され，血球貪食症候群や肝・脾腫により特徴付けられ る亜型３）が報告されている．本症例は，脳の病理組織が 昇を認め，肺血栓塞栓症が疑われたが，胸部造影 CT で 確認できていないが，臨床経過および剖検で確認された は肺血栓塞栓症を疑わせる所見は認めなかった．骨髄穿 脳以外の臓器の血管病変から，脳も同様にリンパ腫細胞 刺では，形質細胞，マクロファージの増加および血球貪 が血管内に増殖充満したことにより，脳梗塞を繰り返し， 食症候群の所見であった．しかし，リンパ系細胞の浸潤 認知症症状の急速な増悪を来したものと推測される．ま は認めなかった．2 月下旬になり，新たな脳梗塞を発症 た，骨髄穿刺の所見で血球貪食像を認め，胸・腹部 CT した．経過および諸検査の結果から確定診断には至らな 所見でリンパ節腫大は認められなく，肝・脾腫を認めて かったが，種々臓器の微小血管閉塞を生じる血管親和性 おり，IVL および AIVL の両者の特徴を示した症例で 大細胞型リンパ腫である可能性が高いことから，プレド あった． ニゾロン 60 mg を投与しつつ皮膚生検を予定したが， 突然病態が悪化し 2 月 25 日死亡した． Demirer ら４）は，臨床経過の異なる 4 症例を報告して いる．①肺梗塞様の症状を呈した症例，②進行する認知 胸・腹部の病理解剖が許可され施行した．胸・腹部の 機能障害を示した症例，③倦怠感・人格変容などの多彩 臓器の細動脈，毛細血管，細静脈の血管内には CD20 に な全身症状を訴えた症例および④消耗性発熱および急速 より免疫染色される大型 B 細胞リンパ腫の細胞が充満 に腫大する色素沈着を伴う四肢皮膚腫瘤の 4 症例であ していた．特に両側腎臓（図 4）および気管・両側肺（図 る．何れの症例も多くの臓器において血管内へのリンパ 5）では血管内の充満像が目立っていた．骨髄には骨髄 球浸潤を認めているが，必ずしも臨床症状は出現してお 穿刺の所見と同様にリンパ腫細胞の浸潤は認めなかった らず，また病理所見において臨床症状が発現した臓器の が，血球貪食の所見を認めた． 血管内へのリンパ球浸潤が顕著であったとも述べていな 考 察 い．本症例は，何ら危険因子のない状態で脳梗塞を発症 し，その後急速に認知症症状が進行した．認知症に対す 今回の報告症例（以下， 「本症例」という． ）は，種々 る対応を行う経過中に原因不明の発熱が出現したことか の臓器の微小血管内に大細胞型 B 細胞リンパ腫の腫瘍 ら，鑑別診断の一指標として血中可溶性 IL-2 レセプター 細胞が増殖することにより各種症状・所見が認められた 測定により悪性リンパ腫を疑うことに至った．Demirer が，生前には確定診断は至らず，適切な治療の行えない らの報告例の①と②の経過を併せ持った症例と言える． まま経過し，最終的には剖検により血管親和性大細胞型 林ら９）は，糖尿病および高血圧症を基礎に持ち，MRI B 細胞リンパ腫（IVL）の確定診断を得た 1 例である． で多発性脳梗塞の所見を認め，急速に進行する認知症で 49 : 786 日本老年医学会雑誌 49巻 6 号（2012：11） 図 4 腎臓の病理組織所見（左：HE 染色・右：CD20 免疫染色） CD20 免疫染色陽性細胞が，糸球体を中心に毛細血管内に充満している． 腫細胞が腎糸球体血管内に認めたことを報告し，このよ うな糸球体病変があっても生前に腎機能障害の所見を認 めたとする報告は少ないと述べている．また，本症例に おいて腎臓に次いでリンパ球浸潤を認めたのは肺内の毛 細血管であり，肺血栓塞栓症様の症状を呈したのはこれ によるものと考えられる．しかし，胸部 CT 所見上も異 常を認めていないが，間質性肺炎様のびまん性陰影を認 めることが多い５）〜７）とされている．必ずしも，臨床所見 と検査結果や画像診断とが一致せず，診断に苦慮するこ とが多くなると考えられる． 脳梗塞に伴う症候性てんかんと診断された直後から急 速な認知症症状の進行を認め，さらに肺血栓塞栓症様の 臨床経過を呈した 67 歳男性で，剖検の結果，血管親和 性大細胞型 B 細胞リンパ腫と診断された一例を報告し 図 5 肺の病理組織所見（CD20 免疫染色） CD20 免疫染色陽性細胞が， 肺毛細血管内に充満している． た．認知症症状の一つの原因として IVL が指摘はされ てはいるが，稀な原因疾患であることから，日頃認知症 の原因として鑑別疾患にあげることは少ない．しかし， 原因不明の急速な認知症症状の増悪を示す場合には，当 発症した IVL の症例を報告している．②症例や本症例 該疾患を忘れないでおくことが必要であると認識させら と同様な経過をたどっているが，当該症例は開頭脳生検 れた症例であった． を行い IVL の確定診断がなされている．その後，全脳 照射と化学療法を行い認知症症状の進行が阻止できたと 報告している．文献的４）１０）にも予後は不良であるが，早 期発見・早期治療以外には対応方法がないとしている． 一方，本症例の剖検所見で一番著明な血管内へのリン パ腫細胞の浸潤を認めた臓器は腎臓であった．しかし， 腎機能は経過中異常を認めなかった．②症例は進行する 認知機能障害を呈した症例であり，かつ血清クレアチニ ン値の上昇を認めている．本症例のように腎糸球体血管 へのリンパ腫細胞の充満があっても，腎機能障害を認め ないことが殆どであり，腎生検により IVL の診断がな されることは少ない４）としている．Katoh ら８）は急性腎不 全を呈して短期間に死亡した 3 症例の剖検所見でリンパ 文 献 1）Gatter KC, Warnke RA: Intravascular large B-cell lymphoma, In: Tumour of haematopoietic and lymphoid tissures, Volume 1, Jaffe EH, Harris NL, Stein H, et al. (eds), IARC Press, Lyon, 2001, p177―178. 2）小林 裕，魚嶋伸彦，柱本圭子，田中耕治，木村晋也， 和田勝也ほか：Neoplastic angioendotheliosis（NAE）の 1 剖検例―本邦報告例の臨床病理学的検討―．臨床血液 1992; 33: 1279―1284. 3）Murase T, Nakamura S, Kawauchi K, Matsuzaki H, Sakai C, Inaba T, et al.: An Asian variant of intravascular B-cell lymphoma: clinical pathological and cytogenetic approaches to diffuse large B-cell lymphoma associated haemophagocytic syndorome. Br J Hematol 2000; 111: 826―834. 急速な認知症の進行を認めた血管親和性 B 細胞リンパ腫の 1 例 4）Demirer T, Dail HD, Aboulafia MD: Four varied cases of intravascular lymphomatosis and aliterature review. Cancer 1994; 73: 1738―1745. 5）Yousem SA, Colby TV: Intravascular lymphomatosis presenting in the lung. Cancer 1990; 65: 349―353. 6）Tan TB, Spaander PJ, Blaisse M, Gerritzen FM: Angiotropic large cell lymphoma presenting as interstitial lung disease. 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Since an old cerebral infarction was found, he was given a diagnosis of symptomatic epilepsy, treated with antiepileptics. Dementia progressed rapidly, resulting in admission to a dementia ward. There were no physical abnormalities, and only slight elevations of LDH and CRP were noted. He suddenly developed a fever between 38℃ and 39℃. Only the serum concentration of soluble IL-2 receptor was elevated at 6,430 U! L. Although a malignant tumor of the lymphatic system was suspected, there was no swelling noted in the superficial lymph nodes. The patient suddenly developed hypoxemia, thrombocytopenia, and an increase in fibrin degradation products. Pulmonary thromboembolism was suspected, but contrast-enhanced chest CT did not reveal any abnormalities. Bone marrow aspiration did not detect any infiltrations of lymphoid cells but was suggestive of hemophagocytic syndrome. After that, a new cerebral infarction occurred. Based on the course, intravascular lymphoma, which causes microvascular occlusions in various organs, was considered probable. Prednisolone was administered at a dose of 60 mg daily and skin biopsy was scheduled. However, the patient experienced a sudden deterioration and died. In autopsy, immunostain with CD20 showed that the arteriolae, capillaries, and venulae of thoracic and abdominal organs were filled with cells of large B-cell lymphoma. The presence of similar cerebrovascular lesions was not confirmed, but can reasonably be speculated. Thus, the present case suggests that it is necessary to consider intravascular lymphoma when dementia rapidly progresses for unknown reasons. Key words: Intravascular large B-cell lymphoma, Dementia, Cerebral infarction, Acute respiratory failure, Convulsion (Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2012; 49: 783―787) Department of Geriatric General Medicine, Juntendo Tokyo Koto Geriatric Medical Center