53:531 症例報告 進行する頸動脈病変をみとめた多腺性自己免疫症候群合併脳梗塞の 1 例 金澤 有華1) 松尾 龍2)* 福嶌 由尚1) 福田 賢治1) 鴨打 正浩2) 北園 孝成2) 要旨: 症例は 40 歳の男性である.2 型糖尿病に対し,インスリン療法中であったが,コントロールは不良であっ た.左片麻痺を発症し,頭部 MRI にて右中大脳動脈領域の新鮮脳梗塞と頸動脈エコーにて右内頸動脈の高度狭窄 をみとめた.アテローム血栓性脳梗塞と診断し加療を開始したが,内頸動脈狭窄病変の進行と症状の増悪をみと めた.入院後の精査にて,1 型糖尿病,バセドウ病,抗リン脂質抗体症候群を有する多腺性自己免疫症候群を合 併した脳梗塞であることが明らかとなった.内頸動脈病変の進行には自己免疫反応の関与が考えられた.多腺性 自己免疫症候群を合併した脳梗塞は過去に報告がない.また進行性脳梗塞の原因と考えられることから鑑別が必 要である. (臨床神経 2013;53:531-535) Key words: 若年性脳梗塞,多腺性自己免疫症候群,頸動脈狭窄,バセドウ病,糖尿病 はじめに 症 例 脳梗塞急性期に症状が増悪する,いわゆる進行例は,入院 患者:40 歳,男性 患者の 25〜35%にみられるといわれている 1).神経症状の 主訴:左手足の脱力 増悪の原因としては,血栓の進展,浮腫の増大,ペナンブラ 現病歴:2011 年 2 月某日,39.7C の発熱が出現し,感冒 の縮小などが推定され,とくに頸部血管の高度狭窄病変をと と診断された.3 日後の 15 時半より左手足の脱力を自覚し もなうアテローム血栓性脳梗塞は,入院後の増悪や再発が多 たため,同日 19 時半に独歩で当院を受診した. いことで知られている 2).頸部血管の狭窄病変は,動脈硬化 既往歴:28 歳より糖尿病と診断され,経口血糖降下剤に 性変化にともなって生じることが多いが,動脈解離,血管炎, よる治療が開始された.1 年前からインスリン治療中であっ 抗リン脂質抗体症候群など非動脈硬化性病変にともなって生 たが,半年前から血糖コントロールは不良であった.数年前 じることもあり,とくに若年性脳梗塞においては,自己免疫 より高血圧を指摘されていた.とくに最近の体重減少はみら 性疾患など非動脈硬化性病変によることが少なくない. れていなかった. 多腺性自己免疫症候群(autoimmune polyglandular syndrome; APS)は,複数の内分泌腺組織に対する自己抗体を有する疾 家族歴:特記事項なし. 生活歴:飲酒歴なし,喫煙歴なし. 患として提唱された概念で 3),自己免疫を病因として,さま 入院時現症:一般身体所見では,身長 164 cm,体重 66 kg, ざまな内分泌機能が同時に異常をきたす疾患群である.本症 BMI 24.5,血圧 151/67 mmHg,脈拍 136/ 分,整,体温 37.9C, 例においては,今回の脳梗塞の発症を機に糖尿病が 1 型であ 末梢動脈酸素飽和度は 98%であった.眼瞼,眼球結膜に貧 ることが判明し,バセドウ病,抗リン脂質抗体症候群の 3 者 血や黄疸はなく,眼球突出や甲状腺腫,頸部血管雑音,胸腹 を有する APS と診断した.APS に脳梗塞を発症した報告は 部の異常をみとめなかった.神経学的には,意識は清明で明 これまでなく,きわめてまれと考えられる.また経過中に頸 らかな高次脳機能異常はみとめなかった.脳神経は左中枢性 部血管病変の進行をみとめており,その進行には自己免疫反 顔面神経麻痺と構音障害をみとめ,運動系は,徒手筋力テス 応の関与がうたがわれた.本症例は,APS に発症した脳梗 トで上肢 3,下肢 4 の左不全片麻痺をみとめたが,感覚系, 塞で,経過中に頸部病変の進行をみとめたきわめてまれな症 腱反射に異常をみとめず,運動失調もみとめなかった.入院 例と考えられることから,文献的考察をふくめて報告する. 時の NIHSS スコアは 4 点であった. 入院後検査:血算では白血球数は 10,960/l で,赤沈は 1 時間値 90 mm,2 時間値 103 mm,CRP 8.2 mg/dl と炎症反応 *Corresponding author: 九州大学大学院医学研究院病態機能内科〔〒 812-8582 福岡市東区馬出 3-1-1〕 1) 聖マリア病院脳血管内科 2) 九州大学大学院医学研究院病態機能内科 (受付日:2012 年 11 月 21 日) 53:532 臨床神経学 53 巻 7 号(2013:7) Fig. 1 Brain MR image and angiography on admission. (A) Diffusion weighted image (DWI) (Axial, 1.5 T: TR 5,000 ms, TE 57.5 ms; b value = 1,000 see/mm2) showed hyperintensity area in the right middle cerebral artery (MCA) territory. (B) The intracranial right internal carotid artery (ICA) was well visualized on MRA. (C) Thickness of right ICA wall in petrous-cavernous portion was not shown. は上昇していた.凝固系マーカーは,PT 13 秒,PT-INR 1.22, 脳梗塞で,凝固系異常,炎症所見の亢進もみられたため,原 APTT 106.2 秒と延長し,フィブリノーゲン値 623.2 mg/dl, 因精査をおこなった.その結果,1 型糖尿病,バセドウ病, TAT 3.7 ng/ml とそれぞれ軽度上昇していた.FDP 1.1 g/ml, 抗リン脂質抗体症候群を有しており,APS と診断した.発熱, D ダイマー <0.5 g/ml,tPA/PAI-1 複合体 38 ng/ml,総ホモ 頻脈,炎症所見の上昇は,バセドウ病による甲状腺機能亢進 システイン 12.3 nmol/ml はいずれも正常であった.一般生化 の症状と考え,抗甲状腺薬チアマゾールによる加療を開始し l 時,コルチゾール 学検査は正常で,レニン活性 0.5 ng/ml/ た.無顆粒球症をきたしたため,同薬による副作用と判断し 11.7 g/ml,ACTH 19.5 pg/ml もいずれも正常であった.血糖 ヨウ化カリウムに変更した. 値は 155 mg/dl で HbA1c は 8.5%と上昇していた.抗インスリ 神経症状は,入院後,構音障害と左上下肢麻痺の増悪,感 ン抗体陰性,抗 GAD 抗体陽性で,糖尿病はインスリンに依存 覚障害,半側空間無視の出現をみとめ,NIHSS は 13 点となっ する 1 型であった.甲状腺刺激ホルモン(TSH)<0.01 IU/ml, た.その後に施行した CT では梗塞巣は拡大していたが,頸部 遊離サイロキシン(f-T4)は 5.09 ng/dl で甲状腺機能は亢進 血管超音波検査では狭窄の進行はみられなかった.第 14 病 していた.TSH レセプター抗体は 2.2 IU/l と上昇しており, 日の頭部 MRI では梗塞巣はさらに拡大し,頭蓋内の右内頸動 甲状腺シンチグラフィーの結果ともあわせて,バセドウ病と 脈が描出不良となった(Fig. 2) .頸部の 4 次元 CT angiography 診断した.その他の免疫系検査では,RA テスト 陰性,抗二 でも右内頸動脈の描出は遷延しており高度狭窄にともなうも 本鎖 DNA 抗体 陰性,MPO-ANCA 陰性, のと考えられた.このとき右大脳半球領域は広範な脳血流低 PR3-ANCA 陰性であった.血栓性素因は,入院時のループ 下が示唆されたが,脳血流シンチ検査はおこなっていない. スアンチコアグラントが 2.28(基準値 <1.3)と陽性で,抗 右内頸動脈起始部には血栓をみとめ(Fig. 3),造影 MRA で 陰性,抗核抗体 カルジオリピン抗体・2GPI 複合体抗体も入院時 32.4 U/ml, は右内頸動脈の血管壁の全周性の増強効果がみとめられた 第 52 病日の再検査時にも 15.0 U/ml と上昇していたことから, (Fig. 4A).2 週間の経過で右内頸動脈の狭窄病変が進行した 抗リン脂質抗体症候群と診断した.画像所見では,頭部 ことから,抗リン脂質抗体症候群や自己免疫的な機序による MRI にて右大脳半球の広範囲に拡散強調画像上で高信号, 血栓形成や血管炎が関与した可能性を考え,第 14 病日より ADC map で低信号の新鮮梗塞巣が出現していた.T T2 強調画像 ステロイドパルス療法を開始した.また抗血栓療法としてワ や FLAIR 画像では明らかな白質病変や無症候性脳梗塞の出 ルファリン併用も開始した.ステロイドパルス後はプレドニ 現をみとめなかった.また頭蓋内 MRA 上は明らかな狭窄病 ゾロン内服を 60 mg より開始し,3 週間後から 2 週間毎に 変をみとめなかった(Fig. 1A〜C).頸部血管超音波検査で 10 mg ずつ 20 mg まで減量した.その後は 5 mg ずつ漸減す は,右内頸動脈起始部に表面は比較的平滑な低輝度病変をみ る方針とした.血沈や CRP 値の炎症所見は改善し,再検し とめ,同部位では血流速度の亢進(216 cm/sec)をともなう, た造影 MRA でも血管壁の造影所見は改善したが,血流の再 径比 72%の狭窄をみとめた.経胸壁心超音波検査では,左 開はみられなかった(Fig. 4B).退院時の NIHSS スコアは 室駆出率は 77%で,明らかな壁運動異常や血栓形成はみら 13 点で,60 病日目に回復期リハビリテーション病院に転院 れなかった. となった. 臨床経過:臨床症状および画像所見から,アテローム血栓 性脳梗塞と診断し,クロピドグレルの内服,十分な補液とエ ダラボン点滴を開始した.糖尿病の既往のある,若年発症の 53:533 多腺性自己免疫症候群に合併した脳梗塞 Fig. 2 Brain MR image and angiography at 14 days after admission. (A) Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) image (Axial, 3 T; TR 8,000 ms, TE 100 ms) showed expanded hyperintensity area in the right hemisphere. (B) The intracranial right ICA was not visualized. 考 察 本症例は,APS に合併した脳梗塞で,過去に報告がなく, きわめてまれな症例である.脳梗塞の発症を機に APS と診断 されていること,入院後に頸部病変の進行をみとめ,その進 行に自己免疫機序の関与も示唆されることが特徴的である. APS は,Addison 病の報告を契機に,複数の内分泌腺組織 に対する自己抗体を有する疾患がみいだされるようになった ことから,1980 年 Neufeld と Blizzard により自己免疫性多内 分泌腺症候群として分類整理された疾患である 3).APS は合 併する自己免疫疾患の組み合わせにより,四つに分類される Fig. 3 Head computed tomography (CT) angiography at 15 days after admission. There was filling defect in right common carotid artery (CCA). が 4),このうち,APS3 型は自己免疫性甲状腺疾患と他の自 己免疫性疾患をともない,アジソン病を欠く病型で,本邦で はもっとも多いとされる 5)6).Betterle らは,APS3 型をさら に合併する疾患により細分化している 7).自己免疫性肝炎 8) や悪性貧血 9) の合併は比較的多く報告され,抗リン脂質抗 Fig. 4 Gadlinium-enhanced MR angiography (Axial, 3 T: TR 25.0 ms, TE 3.5 ms) in carotid artery after admission. (A) Enhancement of right ICA wall in petrous-cavernous portion was shown at 14 days after admission. (B) Enhancement of right ICA wall in petrous-cavernous portion was attenuated at 60 days after admission. 53:534 臨床神経学 53 巻 7 号(2013:7) 体症候群を合併した報告も過去にみられている 10).しかし 管炎などの自己免疫的な機序がかかわっていた可能性も考え ながら,抗リン脂質抗体症候群を合併した APS 例での脳梗 られる.ステロイドによる治療を開始し,血管炎を示唆する 塞の報告はなく,また抗リン脂質症候群を有する脳梗塞で, 増強効果所見が改善したことは,この可能性を示唆するもの 複数の自己免疫性内分泌疾患を合併した報告例もわれわれの といえよう. 検索しえた範囲ではみられない.本症例は,抗リン脂質抗体 若年者の糖尿病を有する脳梗塞患者においては,自己免疫 症候群を合併しており,脳梗塞の発症に関与した可能性が考 性疾患の存在を考慮し鑑別をおこなった上で適切な治療をお えられるが,複数の自己免疫性内分泌疾患が同時に発見され, こなう必要がある.とくに APS のように複数の自己免疫疾 APS と診断された.若年者の脳梗塞の鑑別には APS の合併 患を有するばあいには,頸動脈狭窄病変が急速に進行するこ も考慮すべきである.APS3 型の発見の契機としては,バセ とも念頭にいれた治療が必要である. ドウ病と 1 型糖尿病が同時発症している報告が多数みられて いる 11)〜13).本症例は,2 型糖尿病の既往とインスリン治療 ※本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組織,団体 はいずれも有りません. 歴があることから,当初はアテローム血栓性脳梗塞であると 判断していた.しかしながら,来院時にバセドウ病による甲 文 献 状腺機能亢進症と診断されたこと,血栓性素因の評価でも抗 リン脂質抗体が陽性であり,動脈硬化性病変のみでは説明困 難であると思われたことから,原因精査をおこない,脳梗塞 が契機となって APS と診断された.糖尿病については抗 GAD 抗体が陽性であったことから 1 型であることが判明し た.永瀬らは 14),本症例と同様に 2 型糖尿病と診断され,1 型糖尿病に転化した症例を報告しているが,こうした発症は まれであると考えられる. APS3 型は,内分泌疾患の自己免疫症候群で,糖尿病,甲 状腺などの内分泌疾患の症状や経過が一般的である.これま で頸部血管病変をきたした脳梗塞を発症した報告はない.本 症例は,経過中に内頸動脈狭窄病変の進行をみとめたが,そ の進行には,血栓の拡大や血管炎の合併が関与したと考えら れる.4 次元 CT angiography で血栓をみとめただけではなく, 造影 MRA にて内頸動脈壁の全周性の増強効果をみとめた. この全周性の増強効果は高安病などの血管炎症候群でみられ ることが知られているが,炎症所見もふくめステロイド治療 により改善をみとめていることからも,血管炎による機序が 進行に関与していたことを示唆するものと考えられる.一般 に抗リン脂質抗体症候群では,抗プロトロンビン抗体により 凝固作用の阻害,血管内皮細胞の活性化や抗体結合によるリ ン脂質の安定化による血中プロトロンビンの上昇が血栓症を ひきおこすとされる 15).Stroke Study Group や Provenzale ら により,抗リン脂質抗体症候群の患者では頭蓋外血管の狭窄 や閉塞をきたすことが報告されている 16)17).一方,甲状腺機 能亢進症でも,もやもや病の合併に代表されるように,しば しば内頸動脈狭窄症をきたすといわれている 18).その詳細 な機序については明らかではないが,甲状腺機能中毒症によ りホモシステイン血症が生じることでアテローム血栓の増大 が惹起されることや自己免疫応答により血管壁の炎症反応が 増強し,血管炎にともなう変化が生じることが原因と考えら れている 19).本症例は,APS を基礎に発症した若年性脳梗 塞であり,1 型糖尿病,バセドウ病,さらに抗リン脂質抗体 症候群を合併していた.これらの疾患はそれぞれが血栓増大, 自己免疫反応による血管炎を惹起しうる病態である.入院時 に甲状腺機能亢進症や炎症所見をみとめ,画像でも血管壁が 全周性に増強されたことを考慮すると,血管病変の進行に血 1)Tei H, Uchiyama S, Ohara K, et al. Deteriorating ischemic stroke in 4 clinical categories classified by the Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke 2000;31:2049-2054. 2)小林祥泰,大櫛陽一.非心原性脳梗塞における入院後進行 と再発に関わる危険因子.小林祥泰,編.脳卒中データバ ンク 2009.東京:中山書店;2009. p. 68-69. 3)Neufeld M, Maclaren N, Blizzard R. Autoimmune polyglandular syndromes. Pediatr Ann 1980;9:154-162. 4)乙田敏城,櫻井 勝,太田嗣人ら.1 型糖尿病とバセドウ 病を同時期に診断しえた多腺性自己免疫症候群の 2 例.糖 尿病 2008;53:323-327. 5)Shimizu C, Chiba H, Koike C. Autoimmuno polyglandular syndrome (type 1, 2, 3, 4). Nihon Rinsho 2006;Suppl 3:565-570. 6)伊藤光泰.多腺性自己免疫症候群(PAS).内科 2010;105: 1564-1568. 7)Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Clinical review 93: Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1049-1055. 8)Oki K, Yamane K, Koide J, et al. A case of polyglandular autoimmune syndrome type III complicated with autoimmune hepatitis. Endocr J 2006;53:705-709. 9)Suzuki C, Hirai Y, Terui K, et al. Slowly progressive type 1 diabetes mellitus associated with vitiligo vulgaris, chronic thyroiditis, and pernicious anemia. Intern Med 2004;43:11831185. 10)Oliver-Minarro D, Sanchez-Ramon S, Rodriguez-Mahou M, et al. Isolated type 5 antimitochondrial autoantibodies are associated with a history of thrombocytopenia and fetal loss. Fertil Steril 2007;87:976 e17-e18. 11)菊井祥二,澤 信宏,西脇知永.左総頸動脈閉塞をきたし た SLE に続発した抗リン脂質抗体症候群の 1 例.脳卒中 2010;32:463-468. 12)渋沢信行,土屋天文,橋本貢士ら.バセドウ病と 1 型糖尿 病を同時発症した多腺性自己免疫症候群 3 型の一例.日甲 状腺会誌 2010;1:56-59. 13)高屋和彦,田口吉孝,井上達秀.甲状腺クリーゼを疑われ, 1 型糖尿病とバセドウ病を同時に診断したケトアシドーシ スの 1 例.糖尿病 2009;52:717-722. 14)永瀬 亮,岸本卓巳.悪性貧血と 2 型糖尿病で発症し,1 型糖尿病に転化した多腺性自己免疫症候群 III 型の 1 例.糖 多腺性自己免疫症候群に合併した脳梗塞 尿病 2010;53:755-759. 15)Yasuda S, Koike T. New insights into pathogenicity of antiphospholipid antibodies. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2006;29:311-318. 16)Clinical and laboratory findings in patients with antiphospholipid antibodies and cerebral ischemia. The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group. Stroke 1990;21:1268-1273. 17)Provenzale JM, Barboriak DP, Allen NB, et al. Antiphospholipid 53:535 antibodies: findings at arteriography. AJNR Am J Neuroradiol 1998;19:611-616. 18)植木郁子,堀江一郎,安藤隆雄ら.バセドウ病に発症した 類もやもや病の 3 例.日甲状腺会誌 2011;2:112-115. 19)Sasaki T, Nogawa S, Amano T. Co-morbidity of moyamoya disease with Graves’ disease. Report of three cases and a review of the literature. Intern Med 2006;45:649-653. Abstract Progression of right internal carotid artery stenosis in ischemic stroke patient with autoimmune polyglandular syndrome: A case report Yuka Kanazawa, M.D.1), Ryu Matsuo, M.D.2), Yoshihisa Fukushima, M.D.1), Kenji Fukuda, M.D.1), Masahiro Kamouchi, M.D.2) and Takanari Kitazono, M.D.2) 1) Division of Cerebrovascular Medicine, St-Mary’s Hospital Department of Medicine and Clinical Science, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University 2) A 40-year-old man who presented with left hemiparesis was admitted to our hospital. He had tachycardia and a fever. He had a 25-year history of insulin therapy for diabetes mellitus. Brain magnetic resonance (MR) images showed fresh infarction in the right hemisphere, and carotid ultrasonography showed stenosis of the right internal carotid artery (ICA). We determined that atherothrombotic brain infarction had likely occurred. After admission, the right ICA became narrow and finally occluded. Computed tomography revealed the presence of a thrombus in the right ICA, and gadoliniumenhanced MRA showed vasculitis of the ICA. In laboratory tests, his thyroid hormones were elevated. He was diagnosed with hyperthyroidism. After treatment, the tachycardia and high fever were improved. Because of a positive antiglutamic acid decarboxylase antibody test result, he was diagnosed with insulin-dependent diabetes mellitus. We found that he had anti-phospholipid antibody syndrome because he was positive for anti-beta-glycoprotein I antibody. These findings suggested that his condition was autoimmune polyglandular syndrome type 3. He received prednisolone and warfarin. After 3 months, his neurological findings were improved; however, occlusion of the ICA remained. Autoimmunity was considered to be the cause of ICA occlusion. Ischemic stroke with autoimmune polyglandular syndrome is very rare and is associated with progressive carotid lesions in juvenile patients. It is necessary to diagnose and treat this condition as soon as possible. (Clin Neurol 2013;53:531-535) Key words: juvenile stroke, autoimmune polyglandular syndrome (APS), carotid artery stenosis, Basedow’s disease, diabetes mellitus