50 : 546 〈症例報告〉 クモ膜下出血の術後せん妄にラメルテオンと抑肝散の併用が 奏効したと考えられた 1 例 菊井 祥二１）２） 竹島多賀夫１）３） 要 約 症例は 68 歳女性．突然の頭痛，嘔吐で発症し，意識レベルが低下し，自宅で倒れ，当院脳神経外 科を救急受診．来院時，Japan coma scale（以下 JCS と略す）II-30 で中等度の左片麻痺がみられた．頭部 CT で右側頭葉に 4×5 cm の脳出血，3D-CT angiography および脳血管撮影で右中大脳動脈瘤の破裂と左中大 脳動脈に 2.8 mm 大の未破裂動脈瘤がみられた．Hunt & Kosnik 分類 grade 3 のくも膜下出血と評価され， 緊急開頭クリッピング術および血腫除去術が施行された．術後 2 日目には JCSII-2，改訂長谷川式簡易知能 評価スケールは 26 点で軽度の左空間無視はあるが，左片麻痺は改善し，リハビリテーションで歩行可能に なった．術後から不眠があり，トリアゾラム 0.25 mg! 日を服用していた．術後 15 日目に未破裂動脈瘤のク リッピング術が施行され，その術後から， 「家に帰りたい」 と大声で叫び，病棟ですれ違う人に抱きついたり， 病院を勝手に抜け出し，迷子になっているところを何度も保護された．Memorial Delirium Assessment Scale が 16 点の術後せん妄と考えられた．チアプリド 150 mg! 日を 14 日間継続したが効果がなかったので，第 40 病日から抑肝散 7.5 g! 日を追加し，トリアゾラムをラメルテオン 8 mg! 日に変更した．翌日から，大声で叫 ばなくなり，服薬 7 日目には 5 点に減少し，問題行動もなくなり，入院約 2 カ月後には 1 点になり，ごく軽 度の左空間無視を残して，自宅退院した．ラメルテオンの睡眠・覚醒リズムの改善作用が，抑肝散のせん妄 抑制効果に相加的に作用した可能性が考えられた．高齢者の特に手術後の入院患者では，せん妄の出現頻度 は高いが，エビデンスに基づいた治療指針は少ない．ラメルテオン，抑肝散はともに重篤な副作用はなく， 過鎮静が危惧される高齢者のせん妄に対して積極的な使用が勧められる． Key words：くも膜下出血，術後せん妄，ラメルテオン，抑肝散，併用療法 （日老医誌 2013；50：546―549） 緒 言 and Drug Administration：以下 FDA と略す）はその使 用に対し，警戒ないし注意を喚起している２）． せん妄は軽度の意識混濁に加えて，幻覚や錯覚，不安 ラメルテオンは視交叉上核神経活動の抑制に関与する や興奮，行動異常を伴う意識変容の代表的な形である． メラトニン受容体 1 型および睡眠・覚醒リズムの調整・ 高齢者では大きな手術，脳血管障害急性期，心不全，肺 保持に関与するメラトニン受容体 2 型に選択的に作用す 炎などによってせん妄が引き起こされることが多く，高 る鎮静作用によらない睡眠導入薬である３）．抑肝散は元 齢者における術後せん妄は外科治療において大きな問題 来，子どもの夜泣き，疽の虫などの神経興奮状態の症状 である．エビデンスに基づいた治療指針は少ないが，一 に処方されてきた漢方製剤であるが，近年，アルツハイ 般的には向精神病薬が使用されている．特に非定型抗精 マー型認知症やレビー小体型認知症の BPSD（behav- 神病薬は錐体外路症状などの重篤な副作用が少ないこと ioral and psychological symptoms of dementia）や日常 から，せん妄治療における有用性が期待されている．し 生活動作を改善することを報告されている４）． かし，これらの使用で，特に高齢者では傾眠や過鎮静の 今回，われわれはクモ膜下出血の術後せん妄にラメル ほか，QT 延長のため，死亡率が増加することが報告さ テオンと抑肝散の併用が奏効したと考えられた症例を経 れている１）．そのため，2005 年に米国食品医薬品局（Food 験したので報告する． 1）S. Kikui, T. Takeshima：富永病院神経内科 2）S. Kikui：同 脳卒中センター 3）T. Takeshima：同 頭痛センター 受付日：2013. 2. 1，採用日：2013. 4. 11 症 例 患者：68 歳，女性． 主訴：激しい後頭部痛，嘔吐，左半身脱力． クモ膜下出血の術後せん妄へのラメルテオンと抑肝散の併用療法 50 : 547 図 1 入院時頭部 CT A 頭部 CT 右側頭葉に 4×5 cm の脳内血腫がみられる． B 造影 CT 右中大脳動脈瘤が脳出血に接している像がみられる． C 3D-CT angiography 右中大脳動脈の破裂動脈瘤（5.3 mm 大）と左中大脳動脈の未破裂動脈瘤（2.8 mm 大）が認められる． 既往歴：60 歳；高血圧，64 歳；甲状腺機能亢進症，66 歳；心房細動． ションで歩行可能になった．第 7 病日から，不眠があり， トリアゾラム 0.25 mg! 日を服用しはじめた．ごく軽度 家族歴：特記事項なし． の夜間不穏もあったが，第 10 病日に一般病棟へ転棟し 現病歴：2011 年 10 月某日，午前 2 時頃，自宅で突然， た後は消失した．左未破裂中大脳動脈瘤は大きさが 2.8 激しい後頭部痛と嘔吐とともに左上下肢の脱力があり， mm 大であり，経過観察も勧めたが，本人および家人か 転倒し，呼びかけに対する反応が徐々に悪くなり，同日， らクモ膜下出血の再発に対する恐怖から，早期のクリッ 当院脳神経外科を救急受診し，脳卒中センターに緊急入 ピング術の希望があったので，第 15 病日にクリッピン 院した． グ術を施行した．術後合併症は生じなかったが，第 20 入院時現症：身長 147.0 cm，体重 70.0 kg，体温 36.7℃， 病日から， 「家に帰りたい」と大声で叫び，病棟ですれ違 血圧 176! 95 mmHg，脈拍 82 回! 分・不整，心音，呼吸 う人に抱きついたり，病院を勝手に抜け出し， 迷子になっ 音に異常はなかった．意識レベルは Japan coma scale（以 ているところを何度も保護された．Memorial Delirium 下 JCS と略す）は II-30 で，中等度の項部硬直がみられ （以下 MDAS と略す）が 16 点の術後 Assessment Scale６） た．運動系は中等度の左片麻痺がみられ，深部反射は左 せん妄と考えられた．チアプリド 150 mg! 日を開始し， 上下肢で軽度亢進していた．病的反射はなかった． 14 日間継続したが効果はみられなかった．第 40 病日か 入院時検査所見：血液検査は末梢血，生化学，甲状腺 ら抑肝散 7.5 g! 日を追加した．ベンゾジアゼピン系睡眠 機能，検尿には異常はなく，INR は 0.88 であった．心 薬の使用がせん妄を誘発している可能性も考慮し，トリ 電図は心房細動がみられ，胸部レントゲンでは軽度の左 アゾラムをラメルテオン 8 mg! 日に変更した．翌日から， 室肥大がみられた．頭部 CT（図 1A）で右側頭葉に 4× 大声で叫ばなくなり，服用 7 日目には 5 点に減少し，問 5 cm の脳内血腫がみられ，造影 CT（図 1B）で右中大 題行動はなくなった．過鎮静や電解質異常などの副作用 脳動脈瘤が脳出血に接している像がみられた．3D-CT はみられず，入院約 2 カ月後には 1 点になり，ごく軽度 angiography（図 1C）および脳血管撮影で右中大脳動 の左空間無視を残して，自宅退院した．退院 1 カ月後の 脈の破裂動脈瘤（5.3 mm 大）と左中大脳動脈の未破裂 外来受診でせん妄はなかったので，抑肝散を中止した． 動脈瘤（2.8 mm 大）が確認された． さらに 2 カ月後には不眠の訴えもなくなったので，ラメ 入院後経過：Hunt & Kosnik 分類の grade 3 のくも膜 下出血と評価され，ただちに右中大脳動脈瘤に対するク リッピング術および血腫除去術が施行された．第 2 病日 ルテオンも中止した． 考 察 には意識レベルは JCSI-2 まで改善し，改訂長谷川式簡 本例はクモ膜下出血後に 2 回の開頭クリッピング手術 易知能評価スケールは 26 点であった．第 3 病日には左 を受け，2 回目の手術 5 日後からせん妄を呈し，入院治 空間無視はみられるが，左片麻痺は改善し， リハビリテー 療の継続に大きな支障をきたした．当初，抗ドーパミン 50 : 548 日本老年医学会雑誌 50巻 4 号（2013：7） 作用のあるチアプリドを 14 日間継続投与したが効果は が，Kimura らの報告と同様，翌日から効果を示し，7 なかった．過鎮静や FDA の勧告を考慮し，向精神病薬 日間で症状が軽減している． は選択せず，せん妄をきたしやすいトリアゾラムを中止 し，抑肝散にラメルテオンを併用した． 本例の術後せん妄の改善は自然経過やトリアゾラムの 中止，あるいは抑肝散の単独効果である可能性も否定で ベンゾジアゼピン系薬剤は抗不安薬や睡眠薬として幅 きないが，手術侵襲，特に本例のような頭蓋内手術後で 広く使用されている．そのなかでもトリアゾラムに代表 は，メラトニンの生合成・代謝に障害が起きることで睡 される短時間作用型のベンゾジアゼピン系薬剤はせん妄 眠・覚醒リズムが崩れ，せん妄を引き起こしやすい可能 を起こしやすく，代謝機能が低下している高齢者では血 性があり，ラメルテオンを抑肝散と併用することで相加 中濃度の持続による翌日へのもち越し効果もみられるの 的に効果が得られたと推察された．ラメルテオン，抑肝 で，さらにせん妄をきたしやすいと考えられる． 散はともに重篤な副作用がなく，過鎮静が危惧される高 Iwasaki らは BPSD を有するアルツハイマー型認知症 齢者のせん妄患者に積極的な使用が勧められた．高齢者 やレビー小体型認知症などの認知症患者 52 例を対象と の特に手術後の入院患者では，せん妄の出現頻度は高い したランダム化単盲検比較試験で，抑肝散が BPSD の が，エビデンスに基づいた治療指針は少ない．本例は 1 うち，興奮，易刺激性，攻撃性，幻覚といった症状に有 例のみの報告であり，自然経過や従来の非定型抗精神病 ４） 効であることを報告している ． また， Mizukami らは， 薬の使用で改善していた可能性も否定できないため，高 106 例での無作為化クロスオーバー試験で，抑肝散の 齢者の術後せん妄患者を対象としたラメルテオンと抑肝 ５） BPSD に対する有効性を示した ．BPSD に対する効果 散の併用の有効性の臨床試験を行い，エビデンスを出し の薬理学的背景として，興奮性アミノ酸神経系の代表で ていく必要があると考えられた． あるグルタミン酸神経系に対し，過剰なグルタミン酸を 謝辞：本論文の執筆に当たり，多大な助言をいただき 除去し，神経保護作用を発揮することが報告されてい ました富永病院脳神経外科，祖母井龍先生，富永良子先 ７） る ．さらに，セロトニン神経伝達系に対する調節作用 生，富永紳介先生に深謝いたします． が考えられている．セロトニン 1A 受容体に対するパー COI 開示 シャルアゴニスト作用やセロトニン 2A 受容体のダウン は存在しない． レギュレーション作用が報告され，これらの作用が攻撃 性や易刺激性などの精神症状の緩和に関連すると考えら れる７）．セロトニン 1A 受容体作動薬はレム睡眠を抑制 し，セロトニン 2A 受容体遮断薬は徐波睡眠を増やすと いう報告があり８），抑肝散は睡眠・覚醒リズムの改善に 寄与し，せん妄を改善する可能性が示唆された． メラトニンにはせん妄予防のエビデンスがあり，外科 手術が必要な 65 歳以上の腰椎骨折患者を，術前のメラ トニン 3 mg 補充療法群とプラセボ群９），救急入院した 65 歳以上の患者をメラトニン 0.5 mg 投与群とプラセボ投 与群１０）で比較したところ，いずれもメラトニン投与群で せん妄の発現リスクが有意に低下した．メラトニンの補 充療法は手術後および重症度の高い患者において，睡 眠・覚醒リズム調整作用，サーカディアンリズム障害の 再同調作用，多大な抗酸化活性を有するのではないかと 高い関心が持たれている１１）．メラトニン受容体アゴニス トであるラメルテオンのせん妄に対する効果をプラセボ と比較した報告はないが，症例報告は散見される１２）〜１４）． Kimura らは 3 例の MDAS が軽症から中等症のせん妄 患者に，ラメルテオン 8 mg を投与し，7 日目に全例で MDAS が 10 点以下になり，効果が得られたと報告して いる１４）．本例はラメルテオンと抑肝散の併用投与である 本論文に関して，開示すべき利益相反状態 文 献 1）Glassman AH, Bigger JT Jr: Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes, and sudden death. 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She was admitted to the emergency room. Computed tomography (CT) revealed a hemorrhage in the right temporal lobe. Angiography demonstrated a ruptured aneurysm in the right middle cerebral artery (MCA) and an unruptured aneurysm in the left MCA. The subarachnoid hemorrhage was grade 3 (Hunt and Kosnik classification). Emergency craniotomy, clipping of the ruptured aneurysm and removal of the hematoma were performed. The left hemiparesis improved, and the patient was able to walk. We prescribed triazolam (0.25 mg! day) to treat the patientʼs insomnia. The unruptured aneurysm was additionally clipped on the 15th hospital day. After the second operation, the patient complained of delirium with restlessness, excitement, disorganized behavior, and sleep disturbance. Treatment with thiapride (150 mg! day) did not improve the delirium. We additionally administered Yi-gan san (7.5 g! day) and switched the triazolam to ramelteon (8 mg! day). The Memorial Delirium Assessment Scale score improved dramatically (from 16 at onset to 5 on day 7 and 1 at two months). Yi-gan san is reported to be effective for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia. Ramelteon, a melatonin receptor agonist, is implicated in the regulation of the sleep-wake cycle. Ramelteon, unlike other hypnotic drugs, does not cause oversedation, rebound insomnia, withdrawal symptoms or dependence. In addition, we have noted no adverse effects, including oversedation or clinically significant changes in laboratory data, during combination therapy. A combination of ramelteon and Yi-gan san may therefore be beneficial in elderly patients with delirium, especially when there is a risk of oversedation. Key words: Subarachnoid hemorrhage, Post-surgical delirium, Ramelteon, Yi-gan san, Combination therapy (Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2013; 50: 546―549) 1）Department of Neurology, Tominaga Hospital 2）Stroke Center, Tominaga Hospital 3）Headache Center, Tominaga Hospital