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症例報告

治療抵抗性のてんかん重積に対してラモトリギンが奏効した
mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes
（MELAS）の 1 例
甲斐
林

太1）* 増田秀一郎1）
茂昭1）

長堂

竜維1）

徳永

紘康1）

丸山

芳一1）

要旨： 症例は 16 歳の MELAS の女性である．発熱とミオクロニーてんかんが出現し，従来より使用されてい
る各種抗てんかん薬の投与により軽快していた．1 ヵ月後から再発作がみられ，フェノバルビタール，クロナゼ
パムにバルプロ酸を増量するも改善せず，てんかん重積が持続した．治療抵抗性のてんかん重積に対しラモトリ
ギン追加投与で発作頻度が減少し，良好なコントロールをえることができた貴重な症例である．
（臨床神経 2013;53:809-813）
Key words： MELAS，てんかん重積，ラモトリギン

家族歴：母は MELAS にて 42 歳で急死．血縁婚なし．

はじめに

現病歴：6 歳より意識障害，痙攣発作で発症し，遺伝子検
査でミトコンドリア DNA の A3243G 変異をみとめ MELAS と

Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and

診断され，ジクロロ酢酸（dichloroacetate; DCA）開始．以降

stroke-like episodes（MELAS）は，脳卒中様発作を特徴とす

も頭痛，嘔吐，傾眠や脱力発作をくりかえし，MRI で後頭

るミトコンドリア脳筋症である．頭痛，痙攣，半盲がもっと

葉を中心に萎縮性変化が広がり，しだいに退行現象が進行し

も多い初発症状であり 1），焦点性周期性てんかん様放電，局

ていた．15 歳より車いす生活となった．16 歳時急性気管支

所脳血流増加

，血管支配に一致しない脳梗塞様病変をみ

炎を契機に，経口摂取不良，体重減少がめだつようになった．

とめる 3）～5）．脳卒中様発作急性期にはてんかん発作を高率

この頃より DCA を漸減・中止したところ，ミオクローヌス

1）
2）

（約 70％）にみとめるのが最大の特徴であり ，経過中に複

様てんかんが出現し，ジアゼパム（diazepam; DZP）10 mg，

雑部分発作重積にいたることも少なくない．したがって，急

ミダゾラム 0.4 mg/kg/ 時にても効果なく，チアミラールナト

性期には大脳皮質神経細胞の興奮性が亢進していると推測さ

リウム 4.8 mg/kg/ 時へ変更後よりてんかん発作が減少した．

1）

1）
3）
～5）

．近年，L-アルギニンが MELAS 患者における脳

1 ヵ月後から再発作あり，フェノバルビタール（phenobarbital;

卒中様発作時の痙攣や複雑部分発作を主体とするてんかん発

PB）60 mg，クロナゼパム（clonazepam; CZP）0.6 mg にバル

作重積の軽減に有効な治療法のひとつと報告されている 6）．

プロ酸（VPA; valproate）400 mg より開始し 420 mg に増量後

今回てんかん発作重積を反復する MELAS 患者において，従

も改善せず，当科転院（第 1 病日）となった．

れる

来のてんかん重積の治療薬に対する反応が乏しく，L-アルギ

入院時現症：身長 123 cm，体重 17.8 kg，BMI 11.76，体温

ニ ン 静 注 後 も 明 ら か な 改 善 を み と め ず， ラ モ ト リ ギ ン

36.1°C，血圧 105/35 mmHg，脈拍 56/ 分・整，経鼻挿管下で

（lamotrigine; LTG）を投与することでてんかん発作症状の軽

酸素飽和度 98％，その他の一般身体所見に特記すべき異常

減をみとめた症例を経験したので報告する．

はなかった．神経学的所見としては，JCS-100，項部硬直なし，
眼位は正中位，頭位変換眼球反射に制限なし，瞳孔不同なし，

症

例

対光反射俊敏，眼振なし，舌萎縮なし，弛緩性四肢麻痺，四
肢近位有意の中等度筋萎縮を呈するも，腱反射正常，病的反

患者：16 歳，女性

射陰性であった．病室入室後，左共同偏視をともなう右顔面

主訴：てんかん重積状態

痙攣ではじまり，2 次性に右優位の強直性間代性痙攣を呈す

既往歴：幼少期より発育障害，精神発達遅滞をみとめた．

る発作が頻回にみられた．

*Corresponding author: 今給黎総合病院神経内科〔〒 892-8502 鹿児島県鹿児島市下竜尾町 4-16〕
1）
今給黎総合病院神経内科
（受付日：2013 年 3 月 4 日）

臨床神経学

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53 巻 10 号（2013：10）

Fig. 1 EEG on admission.
a. Intermittent sharp waves were observed in the left occipito-temporal region. b. Multiple spike waves were observed
frequently on the left hemisphere, especially in the left occipito-temporal region.

検査所見：血算では白血球増多（WBC 10,640/ml；好中球

を再開し，エダラボン投与するも発作頻度の有意な減少をみ

75.8％，リンパ球 13.2％）
，貧血（RBC 285×104/ml, Hb 8.6 g/dl）

とめなかった．しかし第 37 病日経鼻胃管より LTG 12 mg 投

をみとめた．凝固機能は正常であった．生化学検査では

与後より発作頻度が減少し，第 89 病日 120 mg へ増量後発

AST 68 IU/l, ALT 161 IU/l, ALP 631 IU/l, g-GTP 326 IU/l と肝

作は消失した．LTG の初回投与量は低身長低体重のため，

機能障害をみとめた．血糖 159 mg/dl，乳酸 18.5 mg/dl，ピルビ

0.6 mg/kg/day で開始した．LTG の副作用としての皮膚障害

ン酸 0.68 mg/dl と上昇をみとめたがその他の一般生化学所見に

などはみとめなかった．第 37 病日の頭部 MRI では，左側頭

異常なかった．動脈血ガス検査では PH 7.42, PCO2 29 mmHg,

葉優位の大脳皮質を中心に拡散強調画像，FLAIR で多発性

PO2 126 mmHg, BE -5.1 mmol/l であった．心電図では心拍

の高信号域をみとめた（Fig. 3A, B）．第 45 病日の拡散強調

数 104 bpm，洞頻脈であった．胸部レントゲン，胸・腹部単

画像では，多発性の高信号域がほぼ消失していた（Fig. 3C）．

純 CT では異常をみとめなかった．頭部 CT では右優位の後

脳波では，発作波をくりかえしみとめていたが，第 79 病日

頭葉，頭頂葉，側頭葉の白質と一部皮質に血管支配に一致し

は消失していた．

ない低吸収域をみとめた．脳波では発作間欠期は 7 ～ 9 Hz
の基礎波で，左後側頭優位に反復性鋭波をみとめ，発作時は

考

察

左後側頭優位を中心として左半球全体に反復性多棘波をみと
めた（Fig. 1）．

本例は MELAS の脳卒中様発作（SE）の一つである痙攣

経過：臨床経過を Fig. 2 に示した．MELAS によるてんかん

発作が反復し，てんかん重積状態を呈した．各種抗てんかん

重積状態（SE; status epilepticus）と考え，経鼻気管内挿管下

薬，L-アルギニンやエダラボンを使用するもてんかん重積は

に人工呼吸管理とし，DZP 静注に加え，プロポフォールの

改善しなかったが，LTG を投与したところ，痙攣発作頻度

持続点滴を施行した．肝機能障害のため PB, VPA, CZP を順

が有意に減少し，120 mg へ増量後痙攣発作は消失した．

次中止した．その後も発作をくりかえすためレベチラセタム

MELAS の痙攣発作に対して，Finsterer らは VPA から LTG

（LEV; levetiracetam）1,200 mg を追加するも改善せず，さら

とロラゼパムへ投与変更後より痙攣発作が消失し，T2 強調画

に L-アルギニン 0.5 g/kg を 1 時間で点滴静注，DCA 25 mg/kg

像で造影されない高信号域脳病変が消失したと報告している 7）．

治療抵抗性のてんかん重積に対してラモトリギンが奏効した MELAS の 1 例

Fig. 2 Clinical course.
DZP = diazepam, PB = phenobarbital, VPA = sodium valproate, CZP = Clonazepam, LEV = Levetiracetam, LTG =
lamotrigine, DCA = dichloroacetate.
The addition of lamotrigine resulted in a decreased frequency and good control of seizures.

Fig. 3 Brain MRI findings.
Comparison of brain MR images at 37 days (top) and 45 days (bottom) after the onset. (A, C) Diffusion-weighted images
(DWI) (Axial, 1.5 T, TR 5,600 ms, TE 150 ms, b value=1,000 sec/mm2), (B, D) Fluid attenuated inversion recovery
(FLAIR) image (Axial, 1.5 T, TR 9,000 ms, TE 122 ms). MRI showed multiple high-intensity lesions predominantly in
the left temporal cortex (A and B). High-intensity lesions had significantly improved (C) and did not newly appear on
the 45 days (D).

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臨床神経学

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53 巻 10 号（2013：10）

SE の発症機序として，従来から mitochondrial angiopathy に
よる虚血性障害説

8）
～10）

と mitochondrial cytopathy による細胞

内代謝障害説 11）12）が提唱されてきた．最近では，Koga らは
血管内皮細胞障害による脳血管拡張障害あるいは部分的狭窄
による虚血性障害であると推測し，その病態として血管内皮
依存性 NO 低下説を提唱し，SE 発症超急性期に NO 前駆物質
である L-アルギニンを静注し，神経症状が急速に改善する
ことを報告した 13）．また，L-アルギニン内服療法にても SE
の発作頻度が減少することを報告した 6）．Iizuka らは SE に
特徴的な所見として，局所脳血流増加，毛細血管透過性亢進，
ニューロンの脆弱性，ニューロンの興奮性の亢進であり，と
くにニューロンの興奮性亢進が SE の発症と進展にもっとも
重要な役割を果たしていることを報告した 1）3）～5）．興奮性の
亢進の機序は不明であるが，シナプス制御機構の障害が膜を
不安定にしているのではないかと推測している 1）．アストロ
サイトの Na+/K+-pump や glutamate transporter の機能不全に
より膜の不安定化をきたし，神経細胞の興奮性が亢進し，代
謝不均衡がてんかん活動を随伴しながら層状あるいは偽層状
皮質壊死を生じるのではないかと推測した 14）．また，A3243G
変異を保有するクローン細胞をもちいた実験の結果，ATP
合成能が低下しているだけでなく，グルタミン酸の再吸収が
低下し細胞外グルタミン酸濃度を上昇させる可能性がすでに
示されている 15）．
一方，LTG は電位依存性 Na＋ チャネルの遅い不活性化に
作用して，不活化からの回復を遅延させることにより Na＋
チャネルを抑制し 16），また，N 型 Ca2+ チャネルを阻害する
ことにより 17）神経細胞膜を安定化し，グルタミン酸などの
興奮性神経伝達物質遊離を抑制して抗てんかん作用を示すこ
とが知られている 18）．また，てんかん重積や脳虚血時に産
生される活性酸素を抑制して，アポトーシスを抑制すること
から神経保護作用もあると示唆されている 19）．
本症例において LTG が痙攣重積発作に対して奏効した機
序については，LTG が上述のグルタミン酸の遊離を抑制し，
細胞膜の興奮性が抑制されたことによると推定された．今後，
症例を蓄積し，LTG が SE 急性期に対する有効な抗てんかん
薬の一つとなるかどうか検討する必要がある．
本報告の要旨は，第 197 回日本神経学会九州地方会で発表し，会
長推薦演題に選ばれた．
謝辞：本症例の遺伝子診断と治療について助言していただいた鹿
児島大学神経内科高嶋博先生，大窪隆一先生，貴重な症例をご紹介
いただいた南九州病院丸田恭子先生に深謝いたします．
※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体
はいずれも有りません．

文

献

Future Neurol 2010;5:61-83.
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治療抵抗性のてんかん重積に対してラモトリギンが奏効した MELAS の 1 例

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Abstract

A case of mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis,
and stroke-like episodes (MELAS) with treatment-resistant status epilepticus
that was effectively treated with lamotrigine
Toru Kai, M.D.1), Shuichiro Masuda, M.D.1), Hiroyasu Tokunaga, M.D.1),
Shigeaki Hayashi, M.D.1), Tatsui Nagado, M.D.1) and Yoshikazu Maruyama, M.D.1)
1)

Department of Neurology, Imakiire General Hospital

A 16-year-old woman with MELAS developed fever and myoclonic epilepsy which improved with conventional
anti-epileptic drugs. Since seizures recurred one month after successful treatment, the doses of phenobarbital,
clonazepan, and valproate were increased. However, there was no improvement and status epilepticus continued. The
addition of lamotrigine resulted in a decreased frequency and good control of seizures. This case is important, showing
satisfactory results from the addition of lamotrigine for treatment-resistant status epilepticus.
(Clin Neurol 2013;53:809-813)
Key words: MELAS, status epilepticus, lamotrigine