54：22

症例報告

ロメリジン投与にて脳梗塞抑制効果が示唆された
cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts
and leukoencephalopathy（CADASIL）の 1 例
清水

久央1）*

長見

周平1）

高橋

信行1）

要旨： 症例は 60 歳の男性である．54 歳時に左上下肢の麻痺にて来院．頭部 MRI にて右放線冠に新鮮梗塞を，
両側基底核や大脳深部白質に陳旧性脳梗塞をみとめた．抗血小板薬を投与したが，4 度脳梗塞をくりかえした．
家族歴からcerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CADASIL）
をうたがい，

遺伝子検査をおこない診断にいたった．CADASIL に対して脳梗塞抑制効果が報告されてい

るロメリジンを 2009 年 12 月から投与開始し，以後 3 年間脳梗塞の再発をみとめていない．通常 CADASIL には
抗血小板薬の投与がおこなわれているがエビデンスはなく，脳出血を増加させるとの報告もあり注意が必要であ
る．ロメリジンは治療の一つの選択肢として考慮する必要があると思われる．
（臨床神経 2014;54:22-26）
Key words： CADASIL，ロメリジン，脳梗塞，抗血小板薬，システイン残基

はじめに
Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical

症

例

患者：60 歳男性

infarcts and leukoencephalopathy（CADASIL）は Notch3 遺伝

主訴：右上下肢麻痺，構音障害，嚥下障害

子異常を病因とする，常染色体優性遺伝疾患である．遺伝性

既往歴：特記事項なし．

の脳卒中としてはもっとも高い頻度を呈する．その臨床像と

家族歴：父親，兄，姉が同症（Fig. 1）．大阪府出身．

しては若年発症，家族歴，くりかえし生じる脳梗塞，白質脳

現病歴：40 歳代から片頭痛や高血圧の病歴はあるが，治

症，片頭痛，認知症などが特徴としてあげられる．病理所見と

療を受けていない．2006 年 9 月，左上下肢の麻痺が出現し，

しては細小動脈の中膜筋細胞への granular osmiophilic material

当科初診となった．頭部 MRI 拡散強調画像にて右放線冠に

（GOM）の沈着が，血管平滑筋の変性，細小動脈の収縮能，

高信号をみとめ新鮮梗塞と考えた（Fig. 2）．また両側基底核，

拡張能の低下をひきおこし，脳梗塞発症につながると考えら

深部白質を中心に T2 強調画像にて高信号をみとめた（Fig. 3）
．

れている．
CADASIL の Notch3 遺伝子 exon3 の遺伝子変異の多くはシ
ステイン残基が関連するものであるが，システイン残基が関
連しない変異をもった症例の報告もみられるようになってい
る．これらは CADASIL variant と呼ばれることもあり，臨床症
候に明確な相違はないが，MRI 画像上の特徴を有する 1）～3）．
CADASIL の治療としては確立されたものはなく，脳梗塞
に準じて抗血小板薬が使用されることが多いが，片頭痛の治
療に使用されるロメリジンに脳梗塞予防効果がある可能性が
近年報告されている 4）5）．本症例でもロメリジンを投与し，3
年間脳梗塞をみとめておらず，その臨床経過を報告する．

Fig. 1 A pedigree of the family.
The proband is indicated by the arrow. Affected family members
with cerebral infarction are denoted by filled symbols. Slashed
symbols indicate deceased family members.

*Corresponding author: 市立奈良病院神経内科〔〒 630-8305 奈良県奈良市東紀寺町 1 丁目 50 番 1 号〕
1）
市立奈良病院神経内科
（受付日：2013 年 3 月 14 日）

ロメリジン投与にて脳梗塞抑制効果が示唆された CADASIL の 1 例

54：23

Fig. 2 Brain MRI.
A: Diffusion weighted image (axial, 1.5 T; TR 4,200 msec, TE 105 msec) shows high intensity leisions in the right
corona radiata in September 2006. B: Diffusion weighted image (axial, 1.5 T; TR 4,200 msec, TE 105 msec) shows high
intensity lesions in the left corona radiata in Feburary 2008. C, D, E: T1-weighted images (axial, 1.5 T; TR 4,200 msec,
TE 105 msec) obtained in March 2009.

ラクナ梗塞の診断でオザグレルナトリウムを投与し，後遺症

ン 16.0 g/dl，血小板 11.2×104/ml，総コレステロール 251 mg/dl，

は残さず軽快した．以後アスピリン 100 mg を内服していた

HDL コレステロール 43 mg/dl，LDL コレステロール 181 mg/dl，

が，同年 11 月，左上下肢に軽度の麻痺が出現した．頭部

中性脂肪 188 mg/d，HbA1c（JDS）5.2％であった．血清学的

MRI 拡散強調画像にて右視床に高信号をみとめた．点滴加

検査では抗核抗体は陰性，MPO-ANCA は陰性，PR3-ANCA

療をおこない，後遺症なく軽快した．抗血小板薬をクロピド

は陰性であった．抗 CLb2GPI 抗体 2.8 U/ml，ループスアン

グレルに変更した．2008 年 2 月にも右上下肢の麻痺，構音

チコアグラントは陰性であった．凝固系検査ではプロテイ

障害が出現した．頭部 MRI 拡散強調画像で左放線冠に新た

ンC 102％，プロテイン S 149％，D-dimer 0.14 mg/ml，AT-III

な高信号をみとめた（Fig. 2）．MMT3 程度の右片麻痺が残存

95％，TAT 1.8 ng/ml，またアミノ酸分画は正常であった．

したが，4 ヵ月間のリハビリテーションの後，自宅退院となっ

頸動脈エコーでは IMT の肥厚やプラークなく，経胸壁心

た．2009 年 2 月，嚥下障害や受け答えに時間がかかるなど

エコーでは軽度の左房拡大をみとめた．眼底所見は Scheie

の認知機能低下がしだいにみられるようになり，また頭部

H1S1 と軽度の高血圧性変化をみとめた．頭部 MRI では橋，

MRI 拡散強調画像でも左放線冠に新たな高信号をみとめた

両側視床，大脳基底核から放線冠にかけて多数の T2 強調画

ため，同月当科入院となる．
入院時現症：身長 159 cm，体重 75 kg，血圧 155/103 mmHg，
脈拍 94/min 整，体温 36.5°C であった．
高次脳機能は MMSE 24 点，Zung Self-Rating Deppression
Scale 48（＞ 40）であった．構音障害，嚥下障害をみとめた．

像高信号，T1 強調画像低信号をみとめ，陳旧性脳梗塞と考
えた．両側の大脳白質にびまん性に T2 強調画像高信号をみ
とめた（Fig. 2, 3）．MRA では頭蓋内血管に狭窄所見はなかっ
た．T2* 強調画像にて両側脳幹部，基底核に多数の低信号を
みとめ，微小出血を示唆する所見であった（Fig. 4）．

右上下肢 MMT3，左上下肢 MMT5，腱反射は右上下肢で亢進，

入院後経過：アルガトロバンの点滴を開始し，抗血小板薬

筋緊張は右上下肢で亢進，Babinski 反射は右側陽性，感覚は

はクロピドグレルからアスピリン 100 mg，シロスタゾール

表在覚，深部覚ともに正常であった．

200 mg の併用に変更した．症候は悪化することなく経過し

入院時検査所見：全血算では白血球 4,620/ml，ヘモグロビ

た．本症例は高血圧や脂質異常症などの危険因子はあるが，

54：24

臨床神経学

54 巻 1 号（2014：1）

Fig. 3 Brain MRI changes in 3 years.
A, B, C: T2-weighted images (axial, 1.5 T; TR 4,200 msec, TE 105 msec) obtained in March 2009, before treatment with
lomerizine hydrochloride. D, E, F: T2-weighted images (axial, 1.5 T; TR 4,200 msec, TE 105 msec) obtained in July 2012,
after 3 years of treatment with lomerizine hydrochloride. There were no clinically significant changes after 3 years.

Fig. 4. Brain MRI.
A: T2-weighted image (axial, 1.5 T; TR 4,200 msec, TE 105 msec). The arrows show the normal appearance of both
temporal lobes. B, C: T2*-weighted gradient-echo images obtained by magnetic resonance tomography (axial, 1.5 T; TR
555 msec, TE 15 msec), showing bilateral areas of microhemorrhage in the thalamus and basal ganglia and brainstem.

比較的若年であり頸部や頭蓋内血管の動脈硬化所見に乏しい

たが，父親および姉が 40 歳前後から脳梗塞をくりかえして

にもかかわらず，脳梗塞をくりかえした．抗リン脂質抗体症

いることから，CADASIL の可能性を考慮し，Notch3 の遺伝

候群やプロテイン C，S 欠乏症，AT-III 欠乏症などの異常を

子検査をおこなった．Notch3 遺伝子 exon3 に既知の一塩基

みとめなかった．CADASIL に特徴的な所見に乏しい面はあっ

変異（G > C, Arg75Pro）がみられた．これは既知の遺伝子変

ロメリジン投与にて脳梗塞抑制効果が示唆された CADASIL の 1 例

54：25

異であるが，システイン残基が関連しない特異な遺伝子変異

報告されている．本症例でもそれらの部位の異常をみとめて

であった．

いない（Fig. 4）1）～3）．特徴的な画像変化がみられない症例で

抗血小板薬の投与や危険因子の管理をおこなったが，2006

は，診断に困難さがともなうと考えられた．

年 9 月から 2009 年 2 月の 3 年間で明らかな症候を呈する脳

以前からアセタゾラミド投与にて CADASIL 患者で片頭痛

梗塞を 4 度くりかえしている．また認知機能低下や嚥下機能

が改善することが知られていた．近年ではアセタゾラミドが

障 害 な ど も み ら れ る よ う に な っ て き て い る こ と か ら，

CADASIL 患者の cerebral blood flow（CBF），cerebral vaso-

CADASIL に対して脳梗塞抑制効果が報告されているカルシ

reactivity（CVR）を改善させることが経頭蓋ドプラをもちい

ウム拮抗薬のロメリジンの投与をおこなった．2009 年 12 月

ての血流測定で報告されている 7）8）．水野らはアセタゾラミ

からロメリジン 5 mg を投与開始し，2010 年 2 月に 10 mg に

ド投与にて脳血流量の改善がみられた CADASIL 患者に，ロ

増量した．副作用はみられなかったが，本人の希望により

メリジンを投与し，投与前後で MMSE，WAIS-R などの神経

5 mg を維持量とした．その後，約 3 年間にわたって症候を

心理検査や 123I-IMP SPECT による定量的脳血流検査を実施

呈する脳梗塞はみとめていない．頭部 MRI での比較でも新た

している．ロメリジン投与にて脳血流量と認知機能の改善が

な梗塞はみとめていない（Fig. 3）
．神経所見は構音障害，嚥

約 3 年間にわったてみられ，神経症状，画像上でも脳梗塞の

下障害，右上下肢の麻痺（MMT3 程度）が後遺症として残

再発をみとめなかったと報告している．ロメリジンは選択的

存しているが，変化はない．認知機能は MMSE が 24 点から

収縮抑制作用により脳血流低下を抑制し，血管反応性が残存

22 点（2012 年 3 月）と軽度低下していた．ADL に関しては

している病初期の状態であれば，脳血流を維持することがで

外出には車いすを使用し，自宅内では伝い歩きの状態である

きるのではないかと推測されている 4）5）．本症例ではアセタ

が，3 年間著変なく経過している．以前から前兆をともなわ

ゾラミドよる脳血流評価はおこなっていないが，ロメリジン

ない頭痛の訴えがあったが，ロメリジン投与後に頭痛は消失

投与後 3 年間にわたって，神経症候を呈する脳梗塞の発症は

した．危険因子の管理についてであるが，高血圧に対しては

なかった．さらに画像上にも明らかな脳梗塞巣の増加をみと

ニフェジピン 20 mg，脂質異常症に対してはプラバスタチン

めておらず，ロメリジンが CADASIL で脳梗塞の再発を予防

ナトリウム 10 mg の投与をおこないコントロールは良好で

しうる可能性を示唆する．

あった．抗血小板薬はシロスタゾールを 200 mg，アスピリ

本症例でみとめられた頭痛の消失は，ロメリジンの効果を

ン 100 mg を継続したが，脳梗塞の再発がみられないためシ

示唆する一つの所見と考えている．本症例と同様にロメリジ

ロスタゾールを 100 mg に減量して継続している．

ン投与にて脳梗塞の再発および片頭痛の改善をみとめた報告

CADASIL に対してロメリジンの脳梗塞予防効果が示唆さ

がある 9）．

れた報告は他にもみられるが，システイン残基の関連しない

本症例では T2* 強調画像にて両側脳幹部，基底核に多数の

遺伝子変異を持つ CADASIL においてロメリジンの効果が示

低信号をみとめ，微小出血を示唆する所見であった（Fig. 4）．

唆された報告はない．

報告では CADASIL 患者の約 1/3 の症例で T2* 強調画像で低
信号がみられ，年齢や抗血小板薬の使用，高血圧などが微小

考

察

出血の危険因子になるとされている 10）11）．脳内に血腫形成を
みとめた症例の報告もある 12）．CADASIL に対する抗血小板

脳血管は豊富な血流を必要とするため血管抵抗性が低く，

薬の有効性については確立されたものがなく，脳出血の危険

自律神経系や血管反応性因子による自動調節能が発達してい

性からも抗血小板薬の使用には注意が必要である．ロメリジ

ることが知られている．自動調節能の中心的役割を果たすの

ンは安全性の面からも考慮すべき治療と考える．

が髄膜動脈であり，髄膜動脈において中膜血管平滑筋が変性
し，調節能が低下することが，CADASIL の脳梗塞の原因で
はないかと考えられている 6）．
CADASIL で は， シ ス テ イ ン 残 基 を コ ー ド す る 部 位 の
Notch3 遺伝子変異が多く報告されている．血管平滑筋の機
能障害は，システイン残基の減少もしくは増加によりジスル
フィド結合が障害され，Notch3 の立体構造に変化が生じる
ことが原因と考えられている．本症例はシステイン残基が関
連しない遺伝子変異をもつ，いわゆる CADASIL variant であっ
た．同様の遺伝子変異は他にも報告がある．臨床的な特徴の
違いは明らかではないが，典型的な CADASIL とは画像所見
にいくつかの相違がみとめられる．CADASIL に特異的な
MRI 所見として，前側頭極と外包に T2 強調画像や FLAIR 画
像で高信号をみとめることが知られているが，システイン残
基が関連しない CADASIL ではこれらの異常がみられないと

本報告の要旨は，第 96 回日本神経学会近畿地方会で発表し，会長
推薦演題に選ばれた．
謝辞：Notch3 遺伝子検査をおこなってくださった．熊本大学医学
部神経内科学分野植田明彦先生に深謝いたします．
※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体
はいずれも有りません．

文

献

1）O’Sullivan M, Jarosz JM, Martin RJ, et al. MRI hyperintensities
of the temporal lobe and external capsule in patients with
CADASIL. Neurology 2001;56:628-634.
2）Kim Y, Choi EJ, Choi CG, et al. Characteristics of CADASIL in
Korea: a novel cysteine-sparing Notch3 mutation. Neurology
2006;66:1511-1516.
3）Mizuno T, Muranishi M, Torugun T, et al. Two Japanese

臨床神経学

54：26

54 巻 1 号（2014：1）

CADASIL families exhibiting Notch3 mutation R75P not
involving cysteine residue. Intern Med 2008;47:2067-2072.
4）Mizuno T, Kondo M, Ishigami N, et al. Cognitive impairment
and cerebral hypoperfusion in a CADASIL patient improved
during administration of lomerizine. Clin Neuropharmacol 2009;
32:113-116.
5）石神紀子，水野敏樹，近藤正樹ら．Lomerizine HCl 投与に
よ り 認 知 機 能 と 脳 血 流 の 改 善 を 3 年 間 認 め た cerebral
autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and
leukoencephalopathy の 1 例．神経治療 2009;26:167-172.
6）植田明彦，平野照之．遺伝性脳血管障害における分子血管
破綻．分子脳血管病 2011;10:309-313.
7）Huang L, Yang Q, Zhang L, et al. Acetazolamide improves
cerebral hemodynamics in CADASIL. J Neurol Sci 2010;292:
77-80.
8）Pfefferkorn T, von Stuckrad-Barre S, Herzog J, et al. Reduced

cerebrovascular CO(2) reactivity in CADASIL: A transcranial
Doppler sonography study. Stroke 2001;32:17-21.
9）今野卓哉，梅田麻衣子，梅田能生ら．皮膚生検で早期に診
断しえた側頭極病変に乏しい CADASIL の一例．臨床神経
2011;51:770-773.
10）Viswanathan A, Guichard JP, Gschwendtner A, et al. Blood
pressure and haemoglobin A1c are associated with microhaemorrhage in CADASIL: a two-centre cohort study. Brain
2006;129:2375-2383.
11）Lesnik Oberstein SA, van den Boom R, van Buchem MA, et al.
Cerebral microbleeds in CADASIL. Neurology 2001;57:10661070.
12）小鳥居聡，後藤公文，近藤誉之ら．Notch3 遺伝子に新たな
ミスセンス変異をみとめ皮質下出血をともなった CADASIL
の 1 例．臨床神経 2006;46:644-648.

Abstract

A case of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts
and leukoencephalopathy (CADASIL) in which lomerizine hydrochloride was suggested
to prevent recurrent stroke
Hisao Shimizu, M.D.1), Shuhei Nagami, M.D.1) and Nobuyuki Takahashi, M.D., Ph.D.1)
1)

Department of Neurology, Nara City Hospital

A 60-year-old man visited our hospital because of left hemiparesis in September 2006. Magnetic resonance imaging
(MRI) revealed a high-intensity lesions in the right corona radiata on diffusion-weighted images and a high-intensity
lesions in the basal ganglia and deep white matter on T2-weighted images. He recovered with no sequelae. Antithrombotic
agents such as aspirin were given to prevent stroke, but stroke recurred three times over the course of 3 years. In
February 2009, neurological examination revealed right hemiparalysis and dysarthria. Dysphagia and cognitive decline
had been progressing gradually. We suspected cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and
leukoencephalopathy (CADASIL) on the basis of the clinical and family history. An Arg75Pro mutation in the Notch3 gene
was found, but did not involve a cysteine residue. Antithrombotic agents were ineffective. We tried lomerizine
hydrochloride, which was reported to prevent stroke in a patient with CADASIL. In Japan, lomerizine hydrochloride is
used to prevent migraine and to selectively inhibit cerebral artery contraction. During treatment with lomerizine
hydrochloride (5 mg/day) for more than 3 years, there was no recurrence of cerebral infarction and no further
deterioration of cognitive function or MRI findings. There is no evidence supporting the efficacy of antithrombotic agents
in CADASIL patients. Moreover, antithrombotic agents have been reported to increase the frequency of clinically silent
microbleeds on MRI in CADASIL. Lomerizine hydrochloride might therefore be one option for the treatment of
CADASIL.
(Clin Neurol 2014;54:22-26)
Key words: CADASIL, lomerizine hydrochloride, stroke, antiplatet agent, cysteine residue