54:46 症例報告 シクロフォスファミドが奏功した脳アミロイドアンギオパチー 関連白質脳症の 1 例 萩原 悠太1)* 柳澤 俊之1) 熱海 千尋1) 眞木 二葉1) 清水 高弘1) 長谷川泰弘1) 症 例 は 78 歳 の 女 性 で あ る.MRI で 両 側 前 頭 葉 に 白 質 病 変 を み と め, 認 知 機 能 障 害, 右 片 麻 痺 が 進 行 し 紹介入院となった.原因は特定されなかったがステロイドパルス療法にて病巣,症状ともに改善し退院した.3 ヵ 月後同症状が再燃,MRI で白質病巣が拡大し再入院となった.ステロイドパルス療法をおこなうも症状は進行した. MRI T2* 画像と合わせ脳アミロイドアンギオパチー関連炎症(cerebral amyloid angiopathy related inflammation; CAA-I)と診断しシクロフォスファミド(CPA)パルス療法を 2 クール施行.白質病変とともに意識障害,片麻 痺は改善し独歩にて退院した.わが国では CAA-I への CPA 投与は報告がないが,ステロイド抵抗性のばあいは 早期からもちいるべきものと思われる. (臨床神経 2014;54:46-51) Key words: 脳アミロイドアンギオパチー関連白質脳症,シクロフォスファミド,アポリポ蛋白 E 現病歴:2011 年 10 月某日より意欲低下,認知機能障害, はじめに 右片麻痺をみとめ某院に入院.頭部 MRI,FLAIR 画像にて 両側前頭葉を中心に広範な白質病変をみとめ症状はしだいに 脳アミロイドアンギオパチー(cerebral amyloid angiopathy; 進行した.脳腫瘍がうたがわれ,脳生検を施行するも明らか CAA)は脳内の中小血管壁に主にアミロイド b が沈着する病 な腫瘍組織はみとめなかった.原因不明の白質脳症として 態で,高齢者の皮質下出血の原因として良く知られている 1). 2011 年 11 月某日当院に紹介入院となった.ステロイドパル CAA は単球やマクロファージなどの炎症細胞浸潤を随伴し, ス(mPSL 1,000 mg/ 日,3 日間)2 クールとアシクロビル(ACV 時に CAA 関連炎症(CAA related inflammation; CAA-I)ある 1,500 mg/ 日,10 日間)の点滴で白質病巣は著明に改善した. いは CAA 関連血管炎の像を呈することがある.臨床的には 初回入院時とステロイドパルス加療後の MRI FLAIR 画像の 広範な白質病変にともない,急性あるいは亜急性の認知機能 比較を Fig. 1 に示した.入院中くりかえしおこなった脳脊髄 低下,意識障害,痙攣,巣症状が出現し,本邦においては脳 液,血液検査,magnetic resonance spectroscopy(MRS)を アミロイドアンギオパチー関連白質脳症とも呼ばれ,CAA ふくめた神経放射線学的検査によっても原因を特定できな 関連炎症(CAA-I)とほぼ同義語として扱われている.本症 かったが,軽度の認知機能障害を残すのみにまで改善した. は,沈着したアミロイド b に対する何らかの免疫応答を原 2012 年 2 月リハビリ病院に転院し,同年 4 月からは自宅退 因とすると推測され,ステロイド治療に反応する 2).今回わ 院となっていた.しかし退院後,徐々に意欲低下をみとめ右 れわれは初発時にステロイド治療に良好に反応したが,再発 上下肢の動きも不良となったため 5 月某日に当院を再受診し 時にはステロイド抵抗性となった CAA-I 症例に対し,シク MRI を再検したところ両側前頭葉,頭頂葉を中心に広範な ロフォスファミドをもちいたところ著効した症例を経験した 白質病変をみとめたため,再発と考え同日再入院となった. 入 院 時 現 症: 血 圧 117/74 mmHg, 脈 拍 70/ 分, 体 温 ので報告する. 36.4°C,一般内科学的所見に異常なし.神経学的所見では意 症 例 識はグラスゴーコーマスケール E4V3M5 で,発語も「はい」 というのみであった.脳神経領域に異常なく,運動系では右 症例:78 歳 女性 上肢筋力が MMT 1 と低下,右下肢は MMT 4 レベルであった 主訴:活動性の低下 が,左上下肢に筋力低下はみとめなかった.感覚系に明らか 既往歴,家族歴,生活歴に特記事項なし. な左右差はなく,深部腱反射も左右差なく正常であったが, *Corresponding author: 聖マリアンナ医科大学神経内科〔〒 216-8511 神奈川県川崎市宮前区菅生 2-16-1〕 1) 聖マリアンナ医科大学神経内科 (受付日:2013 年 6 月 17 日) シクロフォスファミドが奏功した脳アミロイドアンギオパチー関連白質脳症の 1 例 54:47 右 Babinski 反射が陽性であった.髄膜刺激症状はなかった. 検査所見:血算異常なし.生化学検査では CRP が 1.49 mg/dl と軽度上昇をみとめる以外,肝機能,腎機能,電解質に異常 はなかった.ウィルス血清抗体検査では HSV,EBV の既感 染パターンを示していた.腫瘍マーカーでは CEA,NSE, 可溶性 IL-2 レセプター,抗核抗体,PR3-ANCA,MPO-ANCA ともに正常であった.脳脊髄液検査では外観は無色透明,蛋 白数 77 mg/dl と軽度上昇をみとめ,細胞数は 4/ml,(単核球 100%),糖 50 mg/dl,オリゴクローナル IgG バンド陰性で, MBP < 31.1 pg/ml,細胞診は class I であった.また HSV-PCR は陰性であった.入院時の MRI では FLAIR 画像にて両側前 頭葉を中心に広範な白質病巣をみとめ,左前頭葉白質に前医 での脳生検後の瘢痕をみとめた. 入院後経過:本症例の臨床経過を Fig. 2 に示す.入院当日 より,初回入院時に効果を示したステロイドパルス療法 (mPSL 1,000 mg/day 3 日間)を開始したが,意識障害は徐々 に進行し,第 15 病日には全身性痙攣が出現した.グリセロー ル 600 ml/day の点滴とフェニトイン 300 mg/day の内服を開 Fig. 1 MRI (FLAIR imaging, Axial, TR 6,000 ms, TE 120 ms). On first admission, hyperintense lesions are visible in the bilateral frontal area and the scar of biopsy is visible on the left frontal area. At the time of discharge, significant improvement of hyperintense lesions were observed after the steroid pulse therapy. 始した.痙攣出現後の MRI では病巣はいちじるしく拡大し, 大脳は広範に強い浮腫をみとめた.また全経過中はじめてお こなった MRI gradient recalled echo-T2* imaging(T2*)では, 前頭葉・頭頂葉皮質を中心に散在する microbleeds をみとめ, CCA-I を う た が っ た.Fig. 3C に は 第 40 病 日 施 行 の MRI susceptibility-weighted imaging(SWI)における,前頭葉・頭 頂葉皮質を中心に散在する microbleeds を示した.痙攣を契 機に病状は加速度的に進行し,ステロイドパルス療法 2 コー Fig. 2 Clinical course of the patient on second hospitalization. mPSL; methylpredonisolone, CPA; cyclophosphamide. After the steroid pulse therapy, right hemiplegia and consciousness disturbance gradually deteriorated. After two cycles of cyclophosphamide pulse therapy, her symptoms improved and discharged in an ambulatory state. 54:48 臨床神経学 54 巻 1 号(2014:1) ス目を開始するも効果なく,第 40 病日には無動無言の状態 能障害は残していたものの日常生活はほぼ自立となった.また にいたった.ステロイドは無効と判断し,第 43 病日よりシ MRI 上も病巣は著明に縮小した.入院時ならびに,病状の クロフォスファミドパルス(CPA 1,000 mg/ 日)を開始した. 極期である第 40 病日とシクロフォスファミドパルス加療後で 投与約 10 日後より徐々に意識障害・片麻痺が改善し,発語 ある第 98 病日の MRI FLAIR 画像における比較を Fig. 3A, B, D もみられるようになった.その後,簡単な会話も可能なほど に示した.シクロフォスファミドパルス加療後,白質病巣は にまで回復し,経口摂取も可能となった.シクロフォスファ 著明に改善したことがわかる. ミドパルスが奏功したと判断し,2 クール目を施行すること 前医での脳組織検体を取り寄せ Congo red 染色,抗アミロ とした.症状はさらに改善し,意欲がみられはじめ,リハビ イド b 抗体染色をふくむ病理学的検索をおこなったがアミ リテーションも積極的におこなえるようになった.第 80 病 ロイド沈着は証明されなかった.また同検体は当初,腫瘍を 日には自立歩行が可能となり,第 90 病日には軽度の認知機 うたがわれ採取されたため,MRI 上信号変化のある白質か Fig. 3 MRI (A, B, D FLAIR imaging, Axial, TR 6,000 ms, TE 120 ms. C, Susceptibility-weighted imaging, Axial, TR 28.6 ms, TE 43.6 ms). A: On second admission, subcortical white matter lesions are visible at the bilateral frontal area. B: On Day-40, hyperintense lesions are progressively spread over the both hemispheres, mainly frontal area. C: On Day-40, microbleeds were observed at the fronto-parietal cortex. D: On Day-98, significant improvement of hyperintense lesions were observed after the cyclophosphamide therapy. シクロフォスファミドが奏功した脳アミロイドアンギオパチー関連白質脳症の 1 例 54:49 ら採取されたものであった.遺伝子解析ではアポリポ蛋白 E pattern を示していない点,くりかえしおこなった脳脊髄液 (ApoE)遺伝子型は e4/e4 であった. 細胞診が class I であった点は,本症例が悪性疾患であること その後経過良好にて第 122 病日に退院,最終の modified を否定的とした.また初回入院時のものをふくめ,全経過中 Rankin Scale は 3,HDS-R は 10 点であった.退院 2 ヵ月後に で施行された脳脊髄液検査において,細胞数の増加はいずれ おこなった MRI では白質病巣はほぼ消失し,HDS-R は 20 においてもみられなかった点は本症例が脳炎などの感染性の 点まで改善していた.退院後 6 ヵ月が経過したが症状に増悪 病態と関連していることを否定的とした.多発性硬化症など なく,認知機能障害はあるものの日常生活は自立しており再 の脱髄性疾患も鑑別に上げたが,白質の生検にて病理学的に 発もみとめていない. 脱髄が証明されていない点や,オリゴクローナル IgG バン ド陰性,MBP に上昇がなかった点,白質の病巣がいちじる 考 察 しく広範に拡大した点から否定的と考えた. Chung らは CAA-I において広範な白質病巣を生じる機序と CAA の確定診断は脳皮質や軟膜血管壁へのアミロイド b 沈 して,皮質血管に沈着したアミロイド b に対し免疫応答がおき 着を証明することであるが,本例は病理学的検討において 広範な炎症が生じるものと考察している 4).かつて Alzheimer Congo red 染色・抗アミロイド b 染色においてもアミロイド b 病に対しておこなわれたアミロイド b に対するワクチン療 は証明されなかった.本症例の脳生検は脳腫瘍鑑別を目的に 法の臨床試験で,298 例中 18 例が急速に進行する脳症を発 大脳白質から採取されており,皮質や軟膜を含んでいなかっ 症し,うち 2 剖検例で血管壁周囲でのいちじるしい炎症性変 た.CAA においてアミロイド b が沈着するのは皮質,軟膜 化をみとめたこともこれを裏付けるものと考える 5)~7).また の血管壁でありアミロイド b 沈着の証明は同部位からの採 DiFrancesco らは CAA-I 症例の脳脊髄液よりアミロイド b に 取が必須である.Marotti らは CAA-I の剖検例を報告し,多 対する自己抗体を検出している 8). 数の皮質血管壁にアミロイド b 沈着をみとめたが白質には 過去にステロイドが奏功した CAA-I の報告は本邦におい アミロイド b の沈着はなく炎症性変化のみであった症例を ても散見されるが 9)10),ステロイド治療が奏功しなかったば 報告している .本症例は採取した部位が白質であったため あい死亡するケースもみられる 11).シクロフォスファミド 病理学的にアミロイド b を証明しえなかったものと思われる. をもちいて CAA-I を加療し良好な転帰をえた報告は海外で 悪性疾患を念頭に置き生検目的に採取された白質から病理 はみられるが,本邦ではわれわれが検索したかぎり本症例が 学的に悪性所見がえられなかった点や,MRS にて malignant 最初である.シクロフォスファミドをもちいて加療された 3) Table 1 Review of case reports of CAA-related inflammation treated with cyclophosphamide. Reference Steroid Relapse Pathology Outcome B.temp (+) (+) vasculitis alive multi (+) (+) vasculitis died confusion R.temp (-) (+) vasculitis alive 63, M ataxia w.m (-) (-) peri vasculitis alive 65, M hemineglect R.temp (+) (-) vasculitis died 6 cases M (3 cases), F (3 cases), mean age, 69.3 encephalopathy vary among cases (+)* NA vasculitis alive 4 died 2 Kinnecom et al. 20072) 12 cases 9M, 3F mean age, 62.3 encephalopathy vary among cases (+)* (+) peri vasculitis alive 11 died 1 Greenberg et al. 200717) 63, M dementia multi (-) (+) vasculitis alive Salvarani et al. 2008 8 cases M (6 cases), F (2 cases) mean age, 63.0 encephalopathy vary among cases (+)* (+) vasculitis alive 7 died 1 Churg et al. 20114) 72, M seizure multi (+) (-) vasculitis died Our case 78, F dementia B.front (+) (+) NA alive 12) Fountain, et al. 1996 13) Fountain, et al. 1999 14) Sculy, et al. 2000 15) Hashizume. et al. 2004 Scolding et al. 2005 16) 18) Age, Sex Clinical presentation MRI lesion 66, M headache 69, F aphasia 71, M B.temp; Bilateral temporal lobe. multi; multiple lesion. R.temp; Right temporal lobe. w.m; white matter. B.front; Bilateral frontal lobe. NA; not available. *; Including cases treated with steroid alone. M; male, F; female. 臨床神経学 54:50 54 巻 1 号(2014:1) CAA-I の症例報告を Table 1 に示す 2)4)12)~18).ステロイド併 用例もふくまれるが,全 33 症例中 26 症例が治療に反応して おり,無効例は少なくステロイドパルス抵抗性の症例につい ては早期より検討されるべき治療であると考える. 本症例の ApoE 遺伝子型は e4/e4 であった.血管に炎症性 所見をみとめない CAA における ApoEe4/e4 陽性率は 5.1%で あるのに対し,CAA-I においては 76.9%で陽性であったと報 告 さ れ て い る 2).CAA は 高 齢 者 の 3 割 で み ら れ る が 19), CAA-I は比較的まれな病態であり多くの CAA 症例は CAA-I を発症することはない.CAA から CAA-I へ移行する機序に はこの遺伝子型が関与している可能性が示唆される. 本症例は初発時にステロイドが著効したが,再発時はステ ロイドにまったく反応せず病状は進行した.この治療への反 応の変化の理由は不明であるが,Sakaguchi らの review にお いてもステロイドに反応しない症例は散見され 9),CAA-I に 対するシクロフォスファミド治療はステロイドへの治療反応 が悪い際には積極的にもちいるべき治療といえる.CAA-I は 可逆性の病態であり,ステロイド,シクロフォスファミドと もに投与直後より劇的に改善がえられるため,発症早期より 治療に踏み切るべきである. 本報告の要旨は,第 203 回日本神経学会関東・甲信越地方会で発 表した(2012 年 12 月). ※本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組織,団体 はいずれも有りません. 文 献 1)Blitstein MK, Tung GA. MRI of Cerebral Microhemorrhages. 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Cerebral amyloid angiopathy in dementia and old age. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49:1221-1226. シクロフォスファミドが奏功した脳アミロイドアンギオパチー関連白質脳症の 1 例 54:51 Abstract A case report of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation treated with cyclophosphamide Yuta Hagiwara, M.D.1), Toshiyuki Yanagisawa, M.D.1), Chihiro Atsumi, M.D.1), Futaba Maki, M.D.1), Takahiro Shimizu, M.D.1) and Yasuhiro Hasegawa, M.D.1) 1) Department of Internal Medicine, Division of Neurology, St. Marianna University School of Medicine A 78-year-old woman was admitted to another hospital with progressive cognitive dysfunction and right hemiparesis. Magnetic resonance imaging (MRI) of the brain revealed a high-intensity area in bilateral frontal lobes on T2-weighted imaging (T2WI) and fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR). Brain biopsy revealed no significant findings. She was transferred to our hospital for further examination. Although the etiology of the white matter lesion was not specified, the lesion and symptoms improved with steroid pulse therapy. Three months later, disturbance of consciousness and right hemiparesis worsened again, and the white matter lesion was expanded on MRI. Steroid pulse therapy was again performed, but her condition gradually deteriorated and akinetic mutism developed. T2*-based imaging showed microbleeds and analysis of the apolipoprotein E (ApoE) genotype showed e4/e4; therefore, cerebral amyloid angiopathyrelated inflammation was diagnosed. Two cycles of cyclophosphamide pulse therapy were performed, resulting in improvement of the white matter lesion, disorder of consciousness, and hemiparesis after the first cycle. The patient was discharged from our hospital in an ambulatory state. Steroid therapy for cerebral amyloid angiopathy-related inflammation is relatively well-known in Japan, but cyclophosphamide therapy appears useful for steroid-resistant amyloid angiopathy-related inflammation in the early stage of the disease. (Clin Neurol 2014;54:46-51) Key words: cerebral amyloid angiopathy-related inflammation, cyclophosphamide, apolipoprotein E