54:212 症例報告 慢性結核性髄膜炎による再発性脳幹梗塞を発症した 44 歳女性例 大本 周作1)* 吉岡 雅之1) 崎元 芳大2) 吉川 晃司3) 橋本 昌也1) 鈴木 正彦1) 要旨: 症例は 44 歳女性である.40 歳頃に一過性右上下肢脱力の既往がある.41 歳時より易怒性が出現した. 42 歳時に眼球運動障害,構音障害,退行をみとめ入院.MRI で中脳左傍正中部に急性期梗塞巣および脚間窩に結 節性病変をみとめ保存的加療をおこない退院した.44 歳時に右片麻痺が出現.MRI で左橋に急性期梗塞巣,大脳 および脳幹萎縮の進行,橋腹側髄膜異常造影効果および脚間窩の結節性病変をみとめた.頸部リンパ節生検で結 核性リンパ節炎の所見を確認し慢性結核性髄膜炎とそれによる脳幹梗塞と診断した.抗結核薬を開始し脳幹病変 の改善をみとめ以後再発はみられなかった.髄膜炎の症候をともなわず慢性の経過で脳萎縮,脳幹梗塞にいたっ た症例はまれであり報告した. (臨床神経 2014;54:212-217) Key words: 結核性髄膜炎,脳幹梗塞,髄膜刺激症候,脳萎縮 歳時より易怒性,易興奮性が出現した.42 歳時,両側眼球 はじめに 運動障害,歩行時のふらつきが突然出現した.翌日より頭痛 もみられ発症 3 日目に他院に入院した.脳幹梗塞の診断でオ 結核性髄膜炎は一般には発熱や頭痛,嘔気などの初期症状 ザグレルナトリウム,エダラボンの投与を受けた.クロピド から始まり,進行すると意識障害や髄膜刺激症候,脳局所症 グレル 75 mg/ 日を処方され 7 日後に同院を退院したが症状 状を呈するとされる .経過は真菌性髄膜炎とともに亜急性 は残存していた.発症 11 日目に構音障害が増悪し,発症 18 から慢性の経過をたどり症例により一様ではない.今回われ 日目に当科を初診し緊急入院した. 1) われは性格変化で発症し約 3 年の経過で 2 回の脳幹梗塞を発 第 1 回入院後経過:意識は清明で血圧 145/82 mmHg,心 症した慢性結核性髄膜炎の 44 歳女性例を経験した.本例で 拍数 80 bpm,体温 37.5°C と軽度の高血圧,微熱をみとめた. は意識障害や髄膜刺激症候はともなわず,髄液所見も髄膜炎 軽度の頭痛の他,神経学的には脱抑制,退行といった精神症 としてはきわめて乏しかったが,頭部 MRI での脳底髄膜炎 状,両側動眼神経不全麻痺,右錐体路徴候をみとめたが,項 の所見,生検による結核性頸部リンパ節炎の証明により結核 部硬直,Kernig 徴候といった髄膜刺激症候はなかった.記 性髄膜炎と診断した.このように長期にわたり髄膜炎の所見 銘力は保持されていた.入院中に各種バッテリーをもちいた に乏しく慢性の経過を示した結核性髄膜炎の症例はわれわれ 詳細な高次脳機能評価を試みたが注意の維持が困難で,途中 が検索したかぎりなく貴重な症例と考え呈示する. で泣き出すことや怒り出すこともあり正確な評価は困難で あった.頭部 MRI で中脳左傍正中を中心とした急性期~亜急 症 例 性期梗塞巣(Fig. 1A, B) ,脚間窩に T2 強調画像で内部に低信 号を示し不均一な造影効果をともなう結節性病変(Fig. 1C, D) 症例:44 歳女性 をみとめ,脚間窩病変にともなう左中脳傍正中動脈閉塞がう 主訴:右半身の脱力 たがわれた.血液検査では,WBC 8,300/ml,CRP 1.6 mg/dl と 既往歴:特記すべき事項なし,BCG の接種歴なし. ごく軽度の炎症反応をみとめた.梅毒血清反応は陰性,ACE 嗜好歴:若年期より喫煙 20 本 / 日,飲酒なし. は 8.9 (8.3~21.4) U/l と正常,P-ANCA,C-ANCA は陰性であっ 出身:フィリピン生まれで 20 歳時に来日. た.髄液は無色透明,細胞数 10.8/ml(多核球:単核球 1:7), 現病歴:40 歳時に一過性右半身麻痺がみられたとのこと 蛋白 79.9 mg/dl,糖 49 mg/dl,Cl 125 IU/l と軽度の細胞,蛋 であるが詳細不明である.元々穏やかな性格であったが 41 白増多をみとめたが,一般細菌,真菌培養検査,墨汁染色お *Corresponding author: 東京慈恵会医科大学葛飾医療センター神経内科〔〒 125-8506 東京都葛飾区青戸 6-41-2〕 1) 東京慈恵会医科大学葛飾医療センター神経内科 2) 東京慈恵会医科大学葛飾医療センター放射線科 3) 東京慈恵会医科大学葛飾医療センター感染制御部 (受付日:2013 年 6 月 9 日) 慢性結核性髄膜炎による再発性脳幹梗塞を発症した 44 歳女性例 Fig. 1 Brain MRI obtained at the first admission. A T2-weighted image (TR 5,000 ms, TE 126 ms) (A) and diffusion weighted image (TR 4,900 ms, TE 154 ms, b = 1,000 s/mm2) (B) show hyperintense lesions in the left paramedian midbrain. A T2-weighted image (TR 5,000 ms, TE 126 ms) (C) shows an area of low signal intensity in the interpeduncular fossa (arrowheads) that indicates a nodular lesion. This area is enhanced on a gadolinium-enhanced T1weighted image (TR 500 ms, TE 14 ms) (D, arrowheads). 54:213 Fig. 2 Brain MRI obtained at the second admission. A T2-weighted image (TR 4,600 ms, TE 88 ms) (A) and a diffusion weighted image (TR 3,700 ms, TE 102 ms, b = 1,000 s/mm2) (B) show hyperintense lesions in the left side of the pons. A T2-weighted image (TR 3,700 ms, TE 102 ms) shows an area of low signal intensity in the interpeduncular fossa (arrowheads) that indicates a nodular lesion (C, arrowheads). This area exhibits enhancement on a gadoliniumenhanced T1-weighted image (TR 400 ms, TE 12 ms) (D, arrowheads). よび抗酸菌染色(Ziehl-Neelsen 染色)は陰性であった.原 感度以下であった.髄液グラム染色,墨汁染色,抗酸菌染色 因疾患の確定診断にはいたらなかったが,免疫学的機序が関 (Ziehl-Neelsen 染色)は陰性,一般細菌および真菌培養,抗 与した脳血管炎をうたがいステロイドパルス療法(methyl- 酸菌培養も陰性で,結核菌 real-time PCR 法も陰性であった. prednisolone; mPSL 1,000 mg×3 日間)を 4 クール施行し退 胸部単純 X 線写真では異常をみとめなかった.喀痰抗酸菌 院した.退院後は退行,両側動眼神経不全麻痺は残存したも 染色,結核菌 PCR 法は陰性で,胸部 CT では両肺野に軽微 のの日常生活動作は自立した. な陳旧性炎症性変化をみとめるのみであった.頭部 MRI で 44 歳時に突然右上下肢脱力が出現し第 2 回目の入院と なった. は橋左側に急性期梗塞巣をみとめ(Fig. 2A, B),第 1 回入院 時にみとめた脚間窩の結節性病変は縮小していたが残存し, 第 2 回入院後経過:血圧 124/85 mmHg,心拍数 75 bpm, Gadolinium 造影 T1 強調画像では脚間窩の結節性病変および 体温 36.3°C と vital sign に異常はなかった.一般身体所見で 橋腹側髄膜に異常造影効果をみとめた(Fig. 1C, D, Fig. 2C, D) . は頸部左側に 10 mm 大× 1 個および右側に 3~4 mm 大× 2 また,第 1 回入院時と比較し明らかな大脳,脳幹の萎縮の進 個の可動性良好な弾性硬の圧痛をともなうリンパ節腫張をみ 行がみられた(Fig. 3A, B, Fig. 4A, C) .頭部 MRA では椎骨脳 とめた.神経学的には意識清明で構音障害,顔面をふくむ右 底動脈系に明らかな狭窄をみとめなかった.頭部 MRI での 不全片麻痺,右半身感覚障害,右錐体路徴候をみとめたが, 脚間窩の結節性病変,頸部リンパ節腫張から肉芽腫性疾患を 髄膜刺激症候はなかった.また左動眼神経不全麻痺をみとめ うたがい頸部リンパ節生検を施行.抗酸菌染色陽性の乾酪性 たが第 1 回入院時の中脳傍正中部梗塞の後遺症と考えられた. 肉芽腫をみとめた(Fig. 5A, B) .生検材料をもちいた抗酸菌培 血液検査では WBC 7,900/ml と正常であったが CRP 0.5 mg/dl, 養検査は検索しえなかったが末梢血 QuantiFERON®-TB 3G 赤沈 33 mm/hr とごく軽度の炎症反応亢進をみとめた.血清 (QFT-3G)も 8.01 IU/ml 以上(基準値 0.1 IU/ml 未満)と陽 ACE は 12.2 U/l と正常で,P-ANCA,C-ANCA は陰性,梅毒 性であり結核性頸部リンパ節炎と診断した.以上,活動性結 血清反応,抗 HIV 抗体,クリプトコッカス抗原はいずれも 核性頸部リンパ節炎の存在,髄液細胞数,蛋白増多,大脳お 陰性,可溶性 IL-2 レセプターは 133 U/ml と正常であった. よび脳幹の萎縮の進行,橋腹側髄膜の異常造影効果,脚間窩 髄液は無色透明,初圧 150 mmH2O,細胞数 1.7/ml(すべて単 の結節性病変の所見より慢性結核性髄膜炎と診断した.その 核球),蛋白 48.3 mg/dl,糖 56 mg/dl,Cl 120 IU/l,IgG index 0.67 後,イソニアジド(INH)300 mg/ 日,ピラジナミド(PZA) と軽度の蛋白上昇をみとめた.髄液 ADA,ACE はいずれも 1.2 g/ 日,リファンピシン (RFP) 450 mg/ 日,エタンブトール (EB) 54:214 臨床神経学 54 巻 3 号(2014:3) Fig. 3 Coronal sections of brain fluid attenuated inversion recovery MRI obtained at the first (TR 8,000 ms, TE 117 ms) (A) and second (TR 8,000 ms, TE 111 ms) (B) admission. Diffuse brain atrophy is evident in the image obtained at the second admission (B), but not in the image obtained at the first admission (A). Fig. 5 Pathological findings from a cervical lymph node biopsy. Caseating granuloma, composed of a central zone of solid caseation necrosis surrounded by a capsule of epithelioid cells, multinucleated giant cells, and inflammatory cells is evident after haematoxylin and eosin staining (A). Magnification × 200. An acid fast bacillus is evident after Ziehl-Neelsen staining (B). Magnification × 630. Fig. 4 Gadolinium-enhanced T1-weighted MRI obtained at the first (A and B) and second (C and D) admission, and at six months after administration of antituberculous drugs (E and F). Mid-sagittal sections are shown on the top row (A, C and E) and axial sections are shown on the bottom row (B, D and F). A nodular lesion is evident in the interpeduncular fossa in the mid-sagittal (A) and axial (B) images (TR 500 ms, TE 14 ms) obtained at the first admission. Although the gadolinium-contrast effect has slightly decreased, this lesion is still evident in images obtained at the second admission (TR 400 ms, TE 12 ms) (C and D). Leptomeningeal contrast enhancement of ventral pons is also evident. The contrast enhancement of the nodular lesion in the interpeduncular fossa and the leptomeninges of ventral pons is less evident in images obtained six months after administration of antituberculous drugs (TR 400 ms, TE 12 ms) (E and F). 慢性結核性髄膜炎による再発性脳幹梗塞を発症した 44 歳女性例 54:215 Fig. 6 Clinical course. Top panel shows the clinical course of personality change (top), ophthalmoparesis (middle), and right hemiparesis (bottom) plotted according to age. One year after the onset of personality change, the patient was admitted with ophthalmoparesis (admission 1). MRI indicated acute infarction of the paramedian region of the midbrain and a nodular lesion in the interpeduncular fossa with contrast enhancement. Two years later, the patient was admitted with right hemiplegia (admission 2). MRI revealed acute infarction in the left side of the pons, diffuse brain atrophy, and abnormal contrast enhancement in the nodular lesion of interpeduncular fossa and leptomeninges of the ventral pons. Bottom panel shows the results of cerebrospinal fluid (CSF) analysis, which revealed mild pleocytosis and slightly elevated protein levels. The patient was diagnosed with chronic tuberculous meningitis. Antituberculous therapy was started. INH: isoniazid, PZA: pyrazinamide, RFP: rifampicin, EB: ethambutol. 750 mg/ 日の抗結核薬 4 剤併用療法を開始した(Fig. 6) .2 ヵ月 (とくに脚間窩や鞍上部)にゼラチン様線維性浸出物の貯留 後に PZA を中止し INH,RFP,EB の 3 剤併用療法を継続した. がみられる 8).脳底槽に病変がみられやすいのは重力の影響 右不全片麻痺は徐々に軽快し,抗結核薬の副作用もみられな や,同部位は髄液拍動が少ないことが原因と考えられている 9). かった.第 55 病日にリハビリテーション目的で転院した. この浸出物は周囲に進展し,前方では視交叉や前大脳動脈, 抗結核薬開始 6 ヵ月後,脚間窩の結節性病変の縮小,橋腹側 側方では内頸動脈や中大脳動脈を巻き込み炎症をきたす.尾 軟膜の異常造影効果の消失(Fig. 4C~F) ,および腫大した頸 側では中脳,橋,延髄にいたり,髄液潅流を障害すれば水頭 部リンパ節の縮小をみとめた.抗結核薬内服 1 年後,右不全 症を合併しえる.本症例でみられた橋腹側髄膜の異常造影効 片麻痺は軽快し屋内の日常生活動作は自立レベルとなった. 果はクモ膜炎,一方脚間窩の結節性病変は内部が MRI T2 強 記銘力障害や見当識障害はなく感情の起伏も減少した.しか 調画像で低信号,T1 強調造影画像で不均一な造影効果を示 し依存性,退行といった高次脳機能障害は残存した. しておりくも膜に存在した結核腫と考えた.髄膜の造影効果 は炎症にともなう血管内皮障害により造影剤がくも膜下腔ま 考 察 たは軟膜表面に滲出した結果生じると考えられている 9).結 核性髄膜炎 26 例の造影 MRI 所見の検討 9)では,35%はびま 中枢神経系の結核感染症は多様であり結核性髄膜炎,頭蓋 ん性の髄膜の造影効果,65%は本症例のように限局性の髄膜 内結核腫,結核性脳膿瘍,結核性脳症 2)3)が報告されている. の造影効果を呈したとされる.限局性の造影効果は前述の病 中でも結核性髄膜炎は脳底髄膜炎(basal meningitis)の病像 理所見と同様に脳底槽,とくに脚間窩に多く,軟膜の結核腫 を呈し,水頭症や脳梗塞,結核腫を合併する .脳梗塞の も報告されている.また,本症例では約 2 年の経過で明らか 合併は頻度が高く,MRI の拡散強調画像では 57% 6),剖検 な大脳,脳幹の萎縮をみとめ,これは慢性結核感染による脳 では 22~56% 7)にみとめられたと報告されている.本症例 実質障害の結果と考えられ,発症早期の易怒性の出現に関与 は髄液細胞数,蛋白増多の所見,頸部リンパ節の活動性結核 していると考えられた.脳萎縮の機序としては髄膜からの脳 感染の証明,および脚間窩病変をふくむ特徴的な MRI 所見 実質への炎症の波及 10)や前述の浸出液や血管炎による栄養 から慢性結核性髄膜炎とそれによる再発性脳幹梗塞と診断し 血管の閉塞 11)が関与していると報告されている. 4) 5) た.結核性髄膜炎にともなう脳梗塞の機序として血管攣縮, 本症例では第 1 回入院時に軽度の頭痛をみとめた他に髄膜 血管炎やフィブリノイド壊死,血栓 7)8)などが報告されてい 刺激症候はみられず緩徐に進行した点,髄液異常が軽微で る.結核性髄膜炎では脳底部クモ膜炎の結果として脳底槽 あ っ た 点 は 非 典 型 的 で あ っ た. 結 核 性 脳 症(tuberculous 臨床神経学 54:216 54 巻 3 号(2014:3) encephalopathy)は慢性に経過したばあいに,本症例と同様 もしれない. に髄膜炎としての所見が乏しく緩徐に性格変化や認知障害が 本例の病歴は比較的長期でかつ髄膜炎を示唆する所見に乏 進行する症例が存在する 11)12).結核性脳症は病因に免疫学的 しかったが,頭部 MRI 所見および頸部リンパ節の結核持続 機序が想定されているが,病理学的にはびまん性,または散 感染の証明により慢性結核性髄膜炎による脳幹梗塞と診断し 在性の大脳白質の浮腫,脱髄,血管周囲の肉芽腫性変化が指 えた.本例は結核性髄膜炎としては非典型的な経過といえ貴 摘されている 12)13). 重な症例と思われる.本例の感染時期は不明であり来日前に 本例の経過は少なくとも約 3 年と慢性結核性髄膜炎の既報 初感染した可能性はあるが,本邦は欧米先進国と比較すると 告例に比してきわめて長かった.40 歳時の一過性右半身脱 依然として結核感染は多く「中蔓延国」とされている 19). 力を本症に関連した一過性脳虚血発作とすると約 4 年の経過 日常診療の中でも外国人を診察する機会も多く,注意して診 となる.Pehlivanoglu ら 療に当たる必要があると考えられた. 14) は結核性髄膜炎の 160 例の特徴 を検討し,発症から入院までの期間について 1 週間以内が 7%,1~3 週間が 57%,3 週間以上が 36%,さらに 6 ヵ月以 ※本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組織,団体 はいずれも有りません. 上が 2 例,1 年が 1 例であったと報告している.このように 結核性髄膜炎の症状の進展が遅延する症例が存在するのは結 文 献 核菌が血行性に直接くも膜下腔に散布されないことによると 考えられる.すなわち,結核菌は血行性にまず髄膜や脳実質 に散布され,軟膜下,または脳室上衣下に小さな転移性の結 節性病変を形成し,その結節がくも膜下腔に破裂することで 髄膜炎に進展する 15).そのため本例において髄膜刺激症候 をほとんどともなわず慢性の経過を辿った原因として結核菌 が髄膜にとどまり,くも膜下腔に存在した菌量がごく少量で あった可能性を考えた.本例では複数の頸部リンパ節の腫張 をみとめ,その生検により病理学的にリンパ節組織の乾酪性 肉芽腫を確認したが,Ziehl-Neelsen 染色陽性の結核菌はき わめて少なかった.また,肺実質病変も軽度の陳旧性炎症性 変化のみであり,その他に全身臓器に感染巣をみとめなかっ た.そのため中枢神経内に移行した結核菌量もごく少量であ り,結核菌が MRI で炎症所見の強かった上部脳幹腹側の軟 膜下にとどまり,くも膜下腔に散布された結核菌がきわめて 少なかった可能性も存在すると考えた. 結核性髄膜炎の治療において脳浮腫や水頭症のなどの予防 目的に抗結核薬に加えて副腎皮質ステロイドが使用される. 本例においては急性脳炎や脳浮腫,水頭症をうたがう所見は なく副腎皮質ステロイドを使用しなかった.しかし近年,メ タ解析において HIV 陰性の結核性髄膜炎の小児と成人例で は抗結核薬に副腎皮質ステロイドを併用した群は非併用群に 比して有意に死亡率の低下および神経学的後遺症の軽減がみ られたと報告された 16).この結果を受け 2009 年の英国感染 症学会のガイドライン 17)では HIV 陰性の結核性髄膜炎では 重症度にかかわらず副腎皮質ステロイドの併用が推奨されて いる.本例においても副腎皮質ステロイドの使用により神経 学的後遺症が軽減された可能性があり,その使用を考慮すべ きであったと思われた.一方,抗血小板薬の有効性について は十分なデータがない.しかし,結核性髄膜炎に対する低容 量アスピリンが脳梗塞の発症率および死亡率を低下させたと いう報告 18) がなされている.われわれが検索したかぎり, 結核性髄膜炎に合併した脳梗塞の治療としての抗血小板薬の 有効性を検討した報告はみつからなかったが,このような報 告から抗血小板薬が脳梗塞発症後の進展予防効果も有する可 能性があり,本例においてもその使用を考慮して良かったか 1)Misra UK, Kalita J, Roy AK, et al. 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MRI indicated acute infarction of the paramedian region of the midbrain and a nodular lesion in the interpeduncular fossa with contrast enhancement. Two years later, the patient was admitted with sudden onset of right hemiplegia. MRI showed acute infarction in the left side of the pons, diffuse brain atrophy, and abnormal contrast enhancement in the nodular lesion of interpeduncular fossa and leptomeninges of the ventral pons. MR angiography revealed that cerebral main tracts were intact, and cerebrospinal fluid analysis revealed mild pleocytosis and slightly elevated protein levels. Cervical lymph node biopsy demonstrated caseating granuloma with acid-fast bacilli. The patient was diagnosed with chronic tuberculous meningitis, even though tuberculous bacilli were not detected on polymerase chain reaction (PCR) or in culture. Antituberculous medication resulted in radiological resolution and neurological improvement. Although the patient had mild headache and pyrexia at the first admission, no signs of meningeal irritation were confirmed throughout the clinical course. We suspect that a paucity of tuberculous bacilli released from the tuberculous foci in the meninges to the subarachnoid space caused prolonged clinical course and lack of meningeal irritation signs. (Clin Neurol 2014;54:212-217) Key words: tuberculous meningitis, brainstem infarction, meningeal irritation, brain atrophy