54：238 短 報 ダビガトラン内服中に出血合併症なく血栓溶解療法を施行しえた 心原性脳塞栓症の 1 例―症例報告と文献的考察 稲石 淳1） 野川 茂1）* 吉崎 崇仁1） 岡田 聡1） 眞野 恵範2） 要旨： 症例は 72 歳男性である．心不全で入院し，心房細動をみとめたためダビガトラン 220 mg/ 日が開始され た．第 3 病日ダビガトラン内服 4.5 時間後に左不全麻痺，構音障害が出現した．APTT（activated partial thromboplastin time）39.1 秒，NIHSS（NIH Stroke Scale）11 点で，発症 160 分後，ダビガトラン内服 7 時間後に rt-PA （recombinant tissue plasminogen activator，アルテプラーゼ）静注療法を施行された．MRI 拡散強調画像では 右下前頭回に小梗塞をみとめたが，出血合併症なく NIHSS 0 点で退院し，3 ヵ月後の修正 Rankin スケールも 0 点 であった．報告例 9 例のうち，1 重症例では頭蓋内出血を合併したが，本例をふくむ 8 例の予後は良好で，血栓 溶解療法はダビガトラン内服 7 時間以降で APTT＜40 秒であれば安全である可能性が高い． （臨床神経 2014;54:238-240） Key words： ダビガトラン，新規経口抗凝固薬，アルテプラーゼ，rt-PA，心原性脳塞栓症 はじめに 症 ダビガトランは血栓形成の中心的役割を担うトロンビンを 症例：72 歳男性 選択的かつ直接阻害することにより抗血栓作用を発揮する新 主訴：左片麻痺 例 規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulants; NOAC）の 1 つで 現病歴：心不全の既往はなく，とくに内服薬は服用してい ある 1）．本邦では，欧米とほぼ同時（2011 年 3 月）に発売 なかった．2011 年 8 月上旬，10 日前からの体動時の息切れ されたが，ワルファリンに比し，頭蓋内出血や薬物・食物相 にて当院循環器内科を受診した．胸部 X 線撮影での心拡大 互作用が少なく，凝固能モニタリングが必須ではないことか と心房細動があり，心エコーで拡張型心筋症をうたがわれ入 ら頻用されている． 院した．心不全に対するフロセミドの持続点滴に加え，ダビ 従来，抗凝固療法施行中の脳梗塞患者に対する血栓溶解療 ガトラン 220 mg/ 日を開始された．第 3 病日，8:00 にダビガ 法に関しては，日本脳卒中学会 rt-PA（recombinant tissue plas- トラン 110 mg を内服し，12:30 に看護師が昼食を下膳した minogen activator，アルテプラーゼ）静注療法指針（第一版， 時点では異常をみとめなかったが，13:30 担当医が診察した 2005 年 10 月）では，ワルファリン内服中のばあい，プロト 際に左片麻痺を指摘され，神経内科にコンサルトされた． ロンビン時間国際標準比（prothrombin time-international nor- 神経学的に，意識レベルは Japan coma scale I-1 で，左半側 malized ratio; PT-INR）＞ 1.7 で，ヘパリン投与中のばあい， 空間失認，右側への共同偏視，左中枢性顔面麻痺，構音障害 活性化部分トロンボプラスチン時間（activated partial thrombo- および左上下肢不全麻痺を呈し，改定 NIH Stroke Scale （NIHSS） plastin time; APTT）前値の 1.5 倍以上で適応外とされていた． は 11 点であった．頭部 CT では早期虚血変化はみとめず， しかし，NOAC 内服中の患者に対する rt-PA 静注療法に関し 発症後の血液検査では，血小板 20.5 × 104/ml，クレアチニン ては，ダビガトラン発売 6 ヵ月後の 2011 年 9 月に同薬添付 0.97 mg/dl，APTT 39.1 秒（ 正 常 値 ＜ 40 秒， 凝 固 時 間 法， 文書上で注意喚起がなされ，2012 年 10 月に適正治療指針第 トロンボチェック APTT，シスメックス（株）），PT-INR 1.67 二版で適応基準が策定されたものの 2），未だ症例の蓄積が少 （凝固時間法，トロンボチェック PT プラス，シスメックス （株） ） なく検討課題となっている．われわれは，ダビガトラン内服 であった．ワルファリン服用歴はなく，PT-INR 延長は，ダ 中に心原性脳塞栓症を発症し，出血合併症なく rt-PA 静注治療 ビガトラン以外にうっ血肝やアルコール性肝機能障害などが を施行しえた 1 例を経験したので報告する． 原因と考えた．この時点で，ダビガトラン服用中のアルテプ *Corresponding author: 東京歯科大学市川総合病院神経内科〔〒 272-8513 千葉県市川市菅野 5-11-13〕 1） 東京歯科大学市川総合病院神経内科 2） 東京歯科大学市川総合病院循環器内科 （受付日：2013 年 7 月 24 日） ダビガトラン内服中の血栓溶解療法 54：239 考 察 NOAC 使用中の血栓溶解療法の適応に関しては，未だ海外 ではガイドラインは策定されていない．一方，本邦では適正 2） 治療指針第二版（2012 年 10 月） において，NOAC 投与下で は慎重投与とするものの，PT-INR > 1.7 あるいは APTT ＞前 値の 1.5 倍（40 秒を目安）であるばあいを除いては禁忌とは しないこととされた．しかし，NOAC の最大血中濃度到達時 間（tmax）は 1～4 時間，半減期は 12 時間前後であることを考 慮し，最終服薬から 12 時間以内は慎重に判断すべきとされた． ダビガトラン内服中に rt-PA を投与した本例をふくむ 9 報 告例（海外 6 例 3）～8），本邦 3 例）を Table 1 にまとめた．平 均年齢は 66.8 歳，最終内服後 rt-PA が投与されるまでの平均 時間は 10.4 時間で，発症から rt-PA 投与までの平均時間は 164.8 分であった．ダビガトランの血中濃度と相関するとさ れる APTT は，全例 40 秒未満（前値の 1.5 倍以下）で，症 候性頭蓋内出血をきたしたのは，最終内服後 6 時間で rt-PA Fig. 1 Diffusion weighted image of MRI (1.5 T; TR 4,300 msec, TE 73 ms, b value = 1,000 sec/mm2) just after intravenous infusion of rt-PA (recombinant tissue plasminogen activator) revealed a minor infarction in the right lower frontal gyrus. を投与された Casado Naranjo ら 5）の 1 例のみで，7 時間以降 に投与された 8 例では予後良好であった． 血漿中総ダビガトラン濃度は内服直後に急速に増加し，腎 機能が正常な健常人では tmax の中央値は 1.25～1.75 時間で， 内服後 4 時間以降は 0.4（ng/ml/mg）以下となるが，食後や ラーゼ適応基準は策定されていなかったが，ワルファリンあ 腎機能低下患者では，tmax は 3～4 時間まで延長する．したがっ るいはヘパリン投与中の適応条件を参考に，本人および家族 て，最終服薬からの時間は重要で，抜歯などの歯科処置は 4 の同意をえた上で，発症 160 分後（ダビガトラン内服 7 時間 時間以降に施行することが推奨されている． 後）にアルテプラーゼ 240×105 単位の静注療法をおこなっ Casado Naranjoら 5） の報告例では，APTT は 40 秒以下で た．投与直後に NIHSS は 5 点まで改善し，頭部 MRI 拡散強調 あったにもかかわらず頭蓋内出血を合併した．この症例では， 画像では右中大脳動脈（middle cerebral artery; MCA）領域に NIHSS 18 点と比較的重症で，perfusion CT における平均通 小さな髙信号領域をみとめたが，MCA 主幹部は開存してい 過時間は左 MCA 領域全体で低下していた．すなわち，ダビ た（Fig. 1） ．その後もとくに出血合併症をみとめず，24 時間 ガトランが出血を助長した可能性は否定できないものの，本 後の NIHSS は 0 点となり，頭部 CT でも頭蓋内出血をみと めなかった．3 ヵ月後の修正 Rankin スケールは 0 点であった． 報告例は元々広範な虚血を有しており，rt-PA 静注療法を躊 躇すべき症例であったとも考えられる． Table 1 Clinical characteristics of the reported cases that underwent intravenous infusion of rt-PA under dabigatran treatment. Authors (year) Age/ Sex Dabigatoran Last dose to Onset to dose (mg) rt-PA (hr) rt-PA (min) De Smedt A, et al (2010)3) 46/F NA 7 Matute MC, et al. (2011)4) 76/F 220 o.i.d. 15 Casado Naranjo I, et al. (2011)5) 62/M 110 b.i.d. Lee VH, et al. (2012) 64/M Sangha N, et al. (2012)7) 51/M Marrone LC and Marrone AC (2012)8) Baseline NIHSS 24 hr NIHSS after rt-PA Intracranial hemorrhage Outcome 12 - mild recovery 0 - asymptomatic 18 NA + death 37.6 8 NA - asymptomatic 30.7 6 NA - improvement 1.13 38 14 NA (<7) - asymptomatic 115 NA 37 10 1 - good recovery 10 105 NA 39.1 9 8 - mild recovery 7 160 1.67 39.1 11 0 - asymptomatic PT-INR APTT (s) 270 1.2 34.8 19 120 1 30.6 4 6 190 1.29 37.1 150 b.i.d. NA 205 1.1 150 b.i.d. 18 153 1.07 73/M 110 b.i.d. NA (>7) NA (>120) Tabata E, et al. (2012) (Clin Neurol 2012;52:620) 79/M 110 b.i.d. 10 Hayashi M, et al. (2012) (The 37th Annual Meeting of the Japan Stroke Society) 78/F 110 b.i.d. Present case 72/M 110 b.i.d. 6) APTT: activated partial thromboplastin time, b.i.d. twice per day, F: female, M: male, NIHSS: NIH stroke scale, PT-INR: prothrombin timeinternational normalized ratio, NA: not available, o.i.d.: once per day (to prevent venous thrombosis). 臨床神経学 54：240 54 巻 3 号（2014：3） In vitro での検討では，ダビガトラン添加下では血栓構造の 変化などにより rt-PA による血栓溶解に対する感受性が高くな るという 9）．また，脳虚血動物モデルでは，臨床用量のダビ ガトラン投与であれば出血を助長しないとする報告がある 10）． したがって，最終服薬からの時間が 7 時間以降で，その時点 での APTT が基準値の 1.5 倍以下であり，出血リスクが高い 症例を除外できれば，ダビガトラン服用中であっても比較的 安全に血栓溶解療法を施行できる可能性が高いと思われる． 今後は，APTT の基準を満たせば，最終服薬からの時間が さらに短くても安全に血栓溶解療法を施行できるのか，活性 化第Ⅹ因子阻害薬ではどうなのかに関しても，症例を蓄積し て検討してゆく必要がある． 本報告の要旨は，第 201 回日本神経学会関東・甲信越地方会で発 表し，会長推薦演題に選ばれた． 謝辞：最後に，貴重な御助言をいただいた国立病院機構九州医療 センター 脳血管内科 矢坂正弘先生に深謝いたします． ※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体 はいずれも有りません． 文 献 1）Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. 2）日本脳卒中学会医療向上・社会保険委員会 rt-PA（アルテプ ラーゼ）静注療法指針部会．rt-PA（アルテプラーゼ）静注 療法適正治療指針（2012 年 10 月）．脳卒中 2013;34:443-480. 3）De Smedt A, De Raedt S, Nieboer K, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator in a stroke patient treated with dabigatran. Cerebrovasc Dis 2010; 30:533-534. 4）Matute MC, Guillan M, Garcia-Caldentey J, et al. Thrombolysis treatment for acute ischaemic stroke in a patient on treatment with dabigatran. Thromb Haemost 2011;106:178-179. 5）Casado Naranjo I, Portilla-Cuenca JC, Jimenez Caballero PE, et al. Fatal intracerebral hemorrhage associated with administration of recombinant tissue plasminogen activator in a stroke patient on treatment with dabigatran. Cerebrovasc Dis 2011;32: 614-615. 6）Lee VH, Conners JJ, Prabhakaran S. Intravenous thrombolysis in a stroke patient taking dabigatran. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:916 e11-12. 7）Sangha N, El Khoury R, Misra V, et al. Acute ischemic stroke treated with intravenous tissue plasminogen activator in a patient taking dabigatran with radiographic evidence of recanalization. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:917 e5-8. 8）Marrone LC, Marrone AC. Thrombolysis in an ischemic stroke patient on dabigatran anticoagulation: a case report. Cerebrovasc Dis 2012;34:246-247. 9）Ammollo CT, Semeraro F, Incampo F, et al. Dabigatran enhances clot susceptibility to fibrinolysis by mechanisms dependent on and independent of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. J Thromb Haemost 2010;8:790-798. 10）Pfeilschifter W, Bohmann F, Baumgarten P, et al. Thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator under dabigatran anticoagulation in experimental stroke. Ann Neurol 2012;71: 624-633. Abstract Successful thrombolysis without hemorrhage in a patient with cardioembolic stroke under dabigatran treatment―a case report and review of literature Jun Inaishi, M.D.1), Shigeru Nogawa, M.D., Ph.D.1), Yoshinori Mano, M.D., Ph.D.2), Takahito Yoshizaki, M.D., Ph.D.1) and Satoshi Okada, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Neurology, Ichikawa General Hospital Tokyo Dental College Department of Cardiology, Ichikawa General Hospital Tokyo Dental College 2) A 72-year-old male with heart failure was admitted to our hospital. Treatment with dabigatran (220 mg per day) was initiated because of atrial fibrillation. On the third day, the patient developed left-sided hemiparesis and dysarthria at 4.5 hr after the last dose of dabigatran. The activated partial thromboplastin time (APTT) was 39.1 sec, and the NIHSS (NIH Stroke Scale) was 11. An intravenous infusion of rt-PA was administered at 160 min after the onset of hemiparesis (at 7 hr after the last dose of dabigatran). Although diffusion weighted MRI revealed a minor infarction in the right lower frontal gyrus, the patient was discharged without hemorrhage (NIHSS 0), and the score on the modified Rankin scale assessed 3 months later was 0. The outcomes have been good in 8 out of 9 reported cases, including the present case; the remaining severe case developed complicating intracranial hemorrhage. Thrombolytic therapy could be safe, if it is performed more than 7 hr after the last dose of dabigatran and the APTT is less than 40 sec. (Clin Neurol 2014;54:238-240) Key words: dabigatran, novel oral anticoalgulants, alteplase, rt-PA, cardioembolic stroke