54：423 症例報告 男性型脱毛症用薬フィナステリド服用中に 若年性脳卒中を発症した 2 症例 辻 北村 佑木生1） 美月1） 中山 貴博1） 今福 一郎1）* 坊野 恵子1） 要旨： 症例 1 は 35 歳男性である．6 ヵ月前より禿頭予防にフィナステリド 1 mg/日を内服していた．頭痛と 痙攣発作を発症し，右前頭葉に出血をともなう低吸収域をみとめ，CT venography（CTV）で脳静脈洞血栓症と診 断した．症例 2 は 41 歳男性である．2 年前より禿頭のためフィナステリド 1 mg/日，ミノキシジル 6 mg/日を内 服していた．頭痛を発症し，左頭頂側頭葉に散在する脳梗塞をみとめた．フィナステリド服用中の血栓症発症は， 医薬品医療機器総合機構（The Japan Pharmaceutical and Medical Devices Agency; PMDA）へは，当院例を 併せて 14 症例報告があり，脳卒中 4 例，心筋梗塞 6 例，その他 4 例であった．フィナステリドによるエストロ ゲン上昇の報告があり，血栓症発症への関与が考えられた． （臨床神経 2014;54:423-428） Key words： フィナステリド，男性型脱毛症用薬，脳卒中，血栓症，エストロゲン 現病歴：2011 年 6 月から，禿頭予防のためフィナステリ はじめに ド 1 mg/ 日 を 内 服 開 始 し た．2011 年 12 月 X-15 日 頃 よ り， 右側頭部痛を自覚．12 月 X-5 日，意識消失と痙攣発作を生じ， フィナステリドは男性型脱毛症の治療薬として日本では 近医に救急搬送された．頭部 CT で右前頭葉に病変を指摘さ 2005 年に承認された内服薬である．1 日量 0.2～1 mg のフィ れたが帰宅した．12 月 X-2 日に当科を受診し，外来検査の ナステリドを男性型脱毛症用薬として，発売元によると 20 予定とした．12 月 X-1 日，痛みが後頸部，左後頭部にも広がっ 歳以上の男性，推定 20 万人が医師からの処方で使用してい たため，12 月 X 日（Day 1）に当科を受診し入院した． る．また，ミノキシジルは第一類医薬品の外用薬として承認 されているが，個人輸入により，医師から内服薬が処方され ている．医薬部外品の分類で各種薬剤（t-フラバノンなど） も販売されている ． 既往歴：30 歳頃から糖尿病を指摘され，1,700 kcal/ 日の食 餌療法を受けていた． 入院時現症：身長 177.0 cm，体重 80.0 kg，BMI 25.5 kg/m2， 体温 36.7°C，血圧 128/72 mmHg，脈拍 60/ 分，SpO2 99％（室 1） フィナステリドは，テストステロンをジヒドロテストステ 内気），禿頭はなかった．神経学的所見として，頭痛の自覚 ロン（Dihydrotestosterone; DHT）へ変換する 5a- 還元酵素阻 はあったが，意識は清明であった．脳神経，運動系に異常な 害薬である．本酵素欠損症の患者に禿頭がないこと，禿頭患 く，足底反応は両側とも屈曲型であった．協調運動障害はな 者毛囊中の 5a-還元酵素の活性および DHT の濃度が上昇して く，感覚系も異常なかった． いることが，本剤の効果の根拠とされ 2），副作用として血栓 検査所見：血算は正常で，凝固系では D-dimer が 2.24 mg/ml 症の文献報告はない．われわれは，フィナステリド 1 mg/ 日 （正常値：<0.5 mg/ml）と上昇していたが，その他はプロテ 内服下に脳卒中を発症した男性 2 例を経験した．医薬品医療 イン C 110％，プロテイン S 85％，AT-III 91％，ループス・ア 機器総合機構（Pharmaceutical and Medical Devices Agency; ン チ コ ア グ ラ ン ト 1.0 と 正 常 で あ っ た． 生 化 学 で は CK PMDA）への副作用報告を併せ，機序などについて考察した． 838 IU/l と上昇しており，痙攣発作後の所見であった．肝腎 機能は正常で炎症反応もみとめなかった．総コレステロール 症 例 291 mg/dl，LDL コレステロール計算値 210 mg/dl と脂質異常 症をみとめた．糖尿病があり，血糖 156 mg/dl，HbA1c 6.5％ 症例 1：35 歳男性 （JDS）と高値を示した．自己抗体では，抗核抗体，抗 CL・ 主訴：頭痛，左後頸部痛 b2GP1 抗体は正常，抗 SS-A 抗体，抗 SS-B 抗体，PR3-ANCA， *Corresponding author: 横浜労災病院神経内科〔〒 222-0036 神奈川県横浜市港北区小机町 3211〕 1） 横浜労災病院神経内科 （受付日：2013 年 6 月 28 日） 54：424 臨床神経学 54 巻 5 号（2014：5） Fig. 1 Brain images of case 1. Imaging techniques are shown on the upper left side of each image with abbreviations. The brain CT image shows a low-density area in the right frontal lobe. The brain T2*-weighted image (axial, 3 T; TR, 4,000 ms; TE, 94 ms) shows a low-intensity area, the T2-weighted image (axial, 3 T; TR, 4,000 ms; TE, 94 ms) shows a low-intensity area surrounded by a high -intensity area, and the T1-weighted image (axial, 3 T; TR, 2,080 ms; TE 10 ms; TI 880 ms) shows a high-intensity area in the right frontal lobe. This was diagnosed as a hemorrhage. CTV shows narrowing of the sagittal sinus and left transverse sinus, leading to the diagnosis of sinus thrombosis (Abbreviations: T1-weighted image = T1WI, T2-weighted image=T2WI, T2*-weighted image = T2*WI). MPO-ANCA は陰性であった．HCV 抗体陰性だが，HBs 抗原 テリド 1 mg/ 日とミノキシジル 6 mg/ 日の内服を開始．2012 陽性，HBs 抗体陰性，HBe 抗体陽性と，HBe seroconversion 年 4 月より，フィナステリド 1 mg 隔日投与に変更されたが， の状態だった． 自己判断で連日服用していた．2012 年 8 月末頃より，頭重 画像所見：頭部 CT で，右前頭葉に低信号域をみとめた． 感を自覚．9 月 X-1 日昼頃，左頭頂部の頭重感をともなう頭 同部位の内部には，頭部 MRI で，T2 強調画像および T2* 強 痛と嘔気を自覚し，改善しないため，9 月 X 日（Day 1），近 調画像で低信号，T1 強調画像で高信号を呈する部位をみと 医受診．頭部 MRI 上，急性期脳梗塞を指摘され，同日当科 め，亜急性脳出血の所見と考えた．CTA では，脳主幹動脈 を受診し入院となった． の狭窄や瘤形成，解離などの所見はみとめなかった．CT 既往歴：特記事項なし venography（CTV）では，上矢状静脈洞の一部および左横静 生活歴：喫煙は 10～15 本 / 日×20 年間，飲酒は機会飲酒． 脈洞の描出をみとめず，脳静脈洞血栓症と診断した（Fig. 1）． 入院時現症：身長 186.0 cm，体重 77.0 kg，BMI 22 kg/m2， 入院後経過：治療経過を Fig. 2 に示す．入院後，グリセリ 体温 36.9°C．血圧 149/88 mmHg と高血圧をみとめた．脈拍 ンとヘパリンを投与した．入院 4 日目に D-dimer は正常化し， 91/ 分，SpO2 99％（室内気），前頭部に禿頭をみとめた．神 同日よりワルファリンを開始した．頭痛は徐々に改善し，入 経学的所見では，頭痛の自覚はあったが，意識は清明であっ 院 14 日 目 に 退 院 し た． 入 院 日 か ら 数 え て 41 日 目， 頭 部 た．高次脳機能障害はなく，脳神経に異常なし．運動系は， MRI では右前頭葉の血腫周囲の浮腫が改善し，CTV では静 上下肢に麻痺はなかったものの，足底反応は右 Babinski 徴候， 脈洞が再開通した．294 日目の CTV では静脈洞の描出がほ 左屈曲型であった．協調運動障害なく，感覚系に異常をみと ぼ正常となったため，ワルファリンを漸減中止した．ワルファ めなかった． リン中止後 12 ヵ月が経過したが脳卒中の再発はない． 検査所見：血算では白血球が 9,000/ml と軽度高値だった． 凝固系では D-dimer が 0.72 mg/ml と軽度上昇していたが，そ 症例 2：41 歳男性 の他はプロテイン C 152％，プロテイン S 91％，AT-III 108％， 主訴：左頭頂部痛，嘔気 ループス・アンチコアグラント 1.1 と正常であった．生化学 現病歴：2010 年 9 月より，他院から処方されたフィナス では肝腎機能正常で，炎症反応，脂質異常症，糖尿病はみと 男性型脱毛症用薬フィナステリド服用中に若年性脳卒中を発症した 2 症例 54：425 Fig. 2 Clinical course of case 1. We treated the patient with an anticoagulant. His headache gradually subsided and medications were terminated 10 months later when venous flow to the sagittal sinus and left transverse sinus was recanalized, as determined by CTV, and the low-intensity area on T2-weighted images disappeared. He exhibited no recurrence of headaches or sinus thrombosis. Days 1, 14, 41, and 294 refer to the number of days from admission. めなかった．自己抗体では，抗核抗体，抗 CL・b2GP1 抗体は し，D-dimer 軽度高値を呈した．症例 1 の頭痛は，臨床経過 正常，抗 SS-A 抗体，抗 SS-B 抗体，PR3-ANCA，MPO-ANCA から脳静脈洞血栓症にともなう頭痛と考えた．症例 2 の頭痛 は陰性であった．感染症は，HBs 抗原陰性，HCV 抗体陰性 は，発症数日後には軽快しており，脳動脈解離もなく，原因 であった． を特定できなかった．両症例の D-dimer 軽度高値は凝固系活 画像所見：頭部 MRI では，拡散強調画像で左頭頂側頭葉 性化を示唆するが，症例 1 では抗凝固療法開始後すみやかに 皮質・皮質下白質に高信号域をみとめ，同部位は FLAIR 画 正常化した．症例 2 は，後療法としてアスピリン内服を選択 像でも高信号域を呈していた（Fig. 3）． したが，D-dimer の再上昇はなく，急性期に下肢静脈エコー 入院後経過：MRA，CTA では頭頸部主幹動脈の広狭不整 や瘤形成はなく，中大脳動脈解離を示唆する所見もなかった． を施行していなかったものの，深部静脈血栓症にともなう奇 異性脳塞栓症は考えにくい． 入院時（Day 1）よりアスピリン，アルガトロバン投与を開 フィナステリド服用中の血栓症発症は，PMDA へは，本 2 始し，入院 3 日目にアルガトロバンをヘパリンに切りかえた． 症例を併せて 14 症例の報告がある（Table 1）．脳卒中が 4 例， 入院後，頭痛と嘔気は改善した．経胸壁心エコー，コントラ そのうち脳静脈洞血栓症 2 例，脳梗塞 2 例，急性心筋梗塞が スト心エコーでは弁膜症や卵円孔開存を示唆する所見はな 6 例，その他の血栓症が 4 例であった．年齢は 30～50 歳代 かった．CTV，頸動脈エコー，Holter 心電図では異常所見を の男性で，服用期間は 1 週間～6 年と様々であった．ミノキ みとめず，入院 6 日目には，D-dimer が正常化，Babinski 徴 シジル併用例は症例 2 をふくめ 3 例の報告がある．症例 2 は 候はみとめなくなった．アスピリンを継続し，入院 13 日目 内服薬であったが，その他 2 例は外用薬，内服薬のいずれか に退院した（Fig. 4）． が不明であった．脳卒中で頭痛をともなう症例は本報告の 2 退院後，6 ヵ月間の経過観察では，朝食前血圧 100～110/ 60～70 mmHg と，高血圧はみとめなかった． 症例のみだったが，PMDA 報告に頭痛の合併が記載されて いない可能性もある． フィナステリドはテストステロンをジヒドロテストステロ 考 察 ン（DHT）へ変換する 5a-還元酵素 II 型を阻害し，テストス テロンから DHT への変換を抑制する 2）．テストステロンの フィナステリド 1 mg/ 日を服用中に脳静脈洞血栓症および 増加に有意差はなく，男性機能に対する副作用がないといわ 脳梗塞を発症した 2 症例を経験した．2 症例とも頭痛で発症 れている 3）．ステロイドの生合成経路からは，テストステロ 54：426 臨床神経学 54 巻 5 号（2014：5） Fig. 3 Brain images of case 2. Imaging techniques are shown on the upper left side with abbreviations. Diffusion-weighted images (axial, 1.5 T; TR, 5,900 ms, TE 95 ms; b value = 1,000 sec/mm2) and fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) images (axial, 1.5 T; TR, 6,200 ms, TE, 105 ms) show a high-intensity area in the left parietotemporal lobe, leading to the diagnosis of cerebral infarction. 例における女性化乳房の報告があり 5）6），原因としてアンド ロゲンに対するエストロゲンの相対的増加が推測された 7）． エストロゲン（E1，E2，エストリオール（E3））により， 血液は凝固促進状態に傾くことが知られている．凝固因子 VII，X，XII，XIII の増加とプロテイン S，アンチトロンビ ンの低下により凝固促進状態に傾くとされ 8），凝固第 V 因子 と第 VIII 因子を不活性化する活性化プロテイン C 感受性低 Fig. 4 Clinical course of case 2. He was treated with an antiplatelet as an outpatient. There was no recurrence of stroke. Days 1 and 13 refer to the number of days from admission. 下が血栓を形成するという報告もある 8）～10）．そして，女性 ホルモン薬使用中の血栓症発症率の増加について注意喚起が なされている 11）． 本 2 症例では，プロテイン C およびプロテイン S，AT-III の低下はみとめず，各凝固因子，E1，E2 は測定できず，女 性化乳房もみられなかったが，薬理学的機序からフィナステ リドにより E1 と E2 が相対的に増加して血栓症を発症したと ンの DHT への変換阻害によりテストステロンの増加が予想 推察した．また，エストロゲンによるセロトニン系への影響， されるが，増加に有意差はないため，テストステロンがエス 血管内皮での一酸化窒素の産生亢進などにより，片頭痛が誘 トラジオール（E2）に代謝されると予想される（Fig. 5）．そ 発される可能性があるとの報告がある 12）．本 2 症例に共通 れを支持する報告として，前立腺癌患者群とコントロール群 した頭痛も，エストロゲン増加により生じた可能性はある． に対してフィナステリド 5 mg/ 日投与を投与した結果，両群 ミノキシジルは，末梢血管拡張により毛囊への血流が増加 においてエストロン（E1），E2 が有意に増加した，という し，毛包構成細胞の増殖促進効果を示すといわれている 2）． 報告がある 4）．またフィナステリド 1 mg/ 日投与を受けた症 ミノキシジルの内服薬は日本では承認されていないが，症例 男性型脱毛症用薬フィナステリド服用中に若年性脳卒中を発症した 2 症例 54：427 Table 1 Background features of our 2 cases and another 12 cases reported to PMDA by others. Case Sex Age Duration of Finasteride Administration Past History 1 Male 35 6M 2 Male 41 2Y 3 Male 30s 4 Male 40s 5 Male 40s 6 Male 7 8 Concomitant Medication Headache DM (–) (+) Sagittal Sinus Thrombosis (–) Minoxidil (+) Cerebral Infarction 1Y (–) (–) Sagittal Sinus Thrombosis 1W (–) (–) Cerebral Infarction 9M (–) (–) Acute Myocardial Infarction unknown unknown unknown Minoxidil Acute Myocardial Infarction Male unknown unknown unknown Male 50s 2Y HT Nifedipine, Valsartan Acute Myocardial Infarction Minoxidil Acute Myocardial Infarction Diagnosis Our Cases Acute Myocardial Infarction 9 Male 30s unknown (–) 10 Male unknown unknown unknown 11 Male 40s 5–6 Y (-) (-) 12 Male 50s 3M AF, HT Amlodipine 13 Male 40s 3Y Ichthyosis (-) 14 Male unknown unknown unknown Cases reported to PMDA by others Acute Myocardial Infarction Renal Infarction Renal & Splenic Infarction Renal Thrombosis Portal Thrombosis Y, year; M, month; W, week; DM, diabetes mellitus; AF, atrial fibrillation; HT, hypertension; PMDA, The Japan Pharmaceutical and Medical Devices Agency. ナステリドを服用し，脳梗塞は 2 人，脳静脈洞血栓症は 2 人 発症したことから，脳梗塞発症率は 1 人 /10 万人，脳静脈洞 血栓症も 1 人 /10 万人と推定される．海外では前立腺肥大症 患者に対してフィナステリド 5 mg/ 日投与が 1992 年に承認 された．男性型脱毛症の治療薬としては，1 mg/ 日の用量で， 海外では 1997 年に，国内では 2005 年に承認された．発症機 序不明の若年性脳梗塞や脳静脈洞血栓症の患者に，フィナス Fig. 5 Steroid cascade associated with finasteride. Testosterone is converted to dihydrotestosterone (DHT) by type 2 5αreductase. Finasteride, a competitive inhibitor of type 2 5α-reductase, inhibits the conversion and lowers serum and scalp DHT levels2). Moreover, finasteride has a direct effect on estrogen level via the inhibition of the conversion of testosterone to DHT4). During finasteride treatment, a larger amount of estoradiol is generated than before the medication; therefore, a larger amount of estrone is converted from estradiol. 2 は自由診療で医師から処方されていた．ミノキシジル単独 内服による血栓症発症の文献や PMDA 報告はない．しかし， フィナステリドとの併用例は 3 例存在するため，血栓症への 関与は否定できない（Table 1）． 我が国での 49 歳以下の若年性脳梗塞発症率は，1995～ 1997 年の吹田市で男性 3.7 人 /10 万人，女性 1.7 人 /10 万人 13） と報告された．Putaala らの報告によれば，1994～2007 年で 15～49 歳の虚血性脳卒中の平均年間発症率が 10.8 人 /10 万人， そのうち原因不明が 33％であることから 14），原因不明の虚 血性脳卒中の年間発症率は約 3.6 人 /10 万人と推定できる． また，脳静脈洞血栓症の年間発症率は 0.5 人 /10 万人と報告 された 15）．発売元によると国内で推定 20 万人の男性がフィ テリド服用患者が存在している可能性があり，服用歴に留意 する必要がある． 本報告の要旨は，第 203 回日本神経学会関東・甲信越地方会で発 表し，会長推薦演題に選ばれた． ※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体 はいずれも有りません． 文 献 1）坪井良治，板見 智，乾 重樹ら．男性型脱毛症診療ガイ ドライン（2010 年版）．日皮会誌 2010;120:977-986. 2）Price VH. Treatment of hair loss. N Engl J Med 1999;341:964973. 3）Drake L, Hordinsky M, Fiedler V, et al. The effects of finasteride on scalp skin and serum androgen levels in men with androgenetic alopecia. 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Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Associa- Abstract Two cases of stroke associated with the use of finasteride， an approved drug for male-pattern hair loss in Japan Yukio Tsuji, M.D.1), Takahiro Nakayama, M.D.1), Keiko Bono, M.D.1), Mizuki Kitamura, M.D.1) and Ichiro Imafuku, M.D.1) 1) Department of Neurology, Yokohama Rosai Hospital We report two cases of stroke associated with the use of finasteride at 1 mg/day, which is approved in Japan for the treatment of male-pattern hair loss. The first case involved a 35-year-old male taking 1 mg of finasteride daily for 6 months to prevent male-pattern hair loss. He was taken to a hospital and later admitted to our hospital owing to headache and seizures. Brain computed tomography (CT) images showed a low-density area in the right frontal lobe. CT venography (CTV) revealed sinus thrombosis and he was treated with an anticoagulant. As the headache gradually subsided, medications were tapered and terminated 10 months later when venous flow to the sagittal sinus and left transverse sinus was confirmed to be recanalized. The second case involved a 41-year-old male taking 1 mg of finasteride and 6 mg of minoxidil daily for 1 year for male-pattern hair loss. He started having headaches and was admitted to our hospital when diffusion-weighted images of brain magnetic resonance imaging (MRI) showed a highintensity area in the left parietotemporal lobe. He was treated with antiplatelet and anticoagulation medicines. The Japan Pharmaceutical and Medical Devices Agency (PMDA) has reported 14 cases of thrombosis in patients taking finasteride in Japan; 4 cases of stroke (our 2 cases and 2 reported by PMDA), 6 cases of myocardial infarction, and 4 cases of other thrombotic diseases. Increases in estrone and estradiol levels in prostate cancer patients and controls receiving 5 mg of finasteride have been reported. Gynecomastia has also been reported as one of the adverse effects of finasteride at 1 mg or 5 mg daily. Taken together, we assume that the increases in estrone and estradiol levels induced by finasteride lead to thrombosis development. (Clin Neurol 2014;54:423-428) Key words: finasteride, male-pattern hair loss, stroke, thrombosis, estrogen