54:495 症例報告 ネフローゼ症候群に合併した脳静脈血栓症 ―2 症例の報告と文献レビュー― 岩城 寛尚1)2) 音成秀一郎1) 原 直之1)3) 竹島 慎一1) 栗山 勝1)* 高松 和弘1) 要旨: ネフローゼ症候群(nephrotic syndrome; NS)に併発した脳静脈血栓症(cerebral venous thrombosis; CVT)の 2 症例を報告する.両症例とも腎疾患,尿蛋白陽性の既往なく,入院後に NS と診断された.症例 1 は 46 歳男性である.大量飲酒後に発症.血液濃縮,アンチトロンビン III 低値,フィブリノーゲン(Fbg)高値をみ とめた.症例 2 は 89 歳女性である.虚血性大腸炎による下痢が続いた後,皮質下出血をともない発症した.Fbg 高値をみとめた.NS は血栓傾向を示し,静脈血栓も動脈血栓もおこりえる.文献的には,20 歳以下では CVT は脳動脈血栓合併の報告より 10 倍多く,成人は若年者より少ないが,静脈血栓に加え動脈血栓も多い.NS は血 栓傾向を示すが,さらに引き金となる誘因が加わり発症する. (臨床神経 2014;54:495-501) Key words: 脳静脈血栓症,ネフローゼ症候群,血栓傾向,アンチトロンビン III,上矢状静脈洞血栓 ふらつきが出現し,近医入院した.CT 異常は指摘されず, はじめに 第 4 病日になっても症状改善せず,精査のため当院に紹介入院. 入院時現症:身長 172 cm,体重 78 kg,体温 36.6°C,脈拍 脳静脈血栓症(cerebral venous thrombosis; CVT)の発症 は 81/ 分・整,血圧は 132/85 mmHg,眼瞼結膜の充血,両下 頻度は低いが,頭蓋内圧亢進徴候としての頭痛,痙攣,意識 肢に軽度浮腫をみとめた.神経学的には,意識は清明で,高 障害や,続発する梗塞や出血による局所徴候が加わり多彩な 次機能障害はなく,中等度の頭痛と体動時浮遊感があった. 徴候をきたすため,鑑別は比較的難しい疾患である.基礎疾 脳神経に異常みとめず.筋力低下なく,腱反射は正常であっ 患は,遺伝的原因として先天性凝固因子欠損症や,後天的原 た.小脳失調みとめず.感覚障害や自律神経症状もみとめな 因として妊娠,周術期,抗リン脂質抗体症候群,感染,腫瘍, かった.歩行は正常範囲であった. 経口避妊薬などの薬物などで凝固過剰状態を基礎疾患として 入院時検査所見:血算は白血球 13,070/ml,ヘモグロビン もつことが多い.予後は一般に良好だが,1 割弱で重篤な転 18.0 g/dl,ヘマトクリット 52.9%と血液濃縮所見があった. 帰をとり死因となることもあり,診断とともに基礎疾患の同 血沈 1 時間値 59 mm と亢進していた.生化学的検査では総 定が重要である 1)~5).われわれはネフローゼ症候群(ne- 蛋白 4.9 g/dl,アルブミン 2.4 g/dl と低下しており,総コレス phrotic syndrome; NS)を基礎疾患として発症したと考えられ テ ロ ー ル(Ch)364 mg/dl, 中 性 脂 肪 200 mg/dl,HDL-Ch る CVT を 2 例経験したので,文献的レビューをふくめて報 63 mg/dl,LDL-Ch 272 mg/dl,リポプロテイン(a)42 mg/dl 告する. (正常 40 以下)と脂質代謝異常をみとめた.CRP 0.493 mg/dl と軽度高値を示した.凝固系検査では D-dimer 8.2 mg/dl,フィ 症 例 ブリノーゲン(Fbg)539.1 mg/dl,アンチトロンビン III(AT-III) 80%(正常 80~120%)と凝固系の亢進をみとめた.抗核抗体, 症例 1:46 歳男性 リウマチ因子,抗 ds-DNA 抗体,抗 SS-A/B 抗体,抗カルジ 主訴:頭痛,浮遊感 オリピン抗体は陰性で,ループスアンチコアグラントも陰性 既往歴,家族歴:腎疾患,尿蛋白陽性既往なし,特記なし. あった.尿検査では尿中アルブミン 955.4 mg/l,アルブミン / 現病歴:2013 年 1 月某日大量飲酒し,翌日より頭痛,嘔吐, クレアチニン 1,165 mg/gCr(正常 30.0 以下),1 日尿蛋白定 *Corresponding author: 脳神経センター大田記念病院脳神経内科〔〒 720-0825 広島県福山市沖野上町 3-6-28〕 1) 脳神経センター大田記念病院脳神経内科 2) 現:愛媛大学病態治療内科学 3) 現:広島市民病院神経内科 (受付日:2013 年 9 月 22 日) 臨床神経学 54:496 54 巻 6 号(2014:6) Fig. 1 Brain CT and MRI of case 1. A; Brain CT, The arrows indicate venous thrombosis in transverse sinus and sagittal sinus. B; Contrastenhanced brain CT, The arrows indicate the defects of contrast in superior sagittal sinus. C; Brain MRI (1.5 T, Axial, T2* weighted image, TR 660 ms, TE 24 ms) , The arrows indicate signal defects and sinus dilatation. 量 3.3 g であった.単純 CT では横静脈洞部に一致して高吸 月に近医を受診した.下痢と食欲低下が有り,虚血性大腸炎 収域をみとめ,頭部 MRI では T2* で上矢状静脈洞の信号欠 の悪化で入院加療をおこなっていた.入院 5 日目未明に頭痛 損と静脈拡張の所見があり,造影 CT では,横静脈洞,直静 と顔面をふくむ左片麻痺が出現し,当院に救急紹介された. 脈洞,上矢状静脈洞内で造影欠損があった(Fig. 1) .MRA 入院時現症:身長 140 cm,体重 61.5 kg,体温 36.3°C,脈 では,右椎骨動脈の軽度狭窄をみとめた以外,特別な異常は 拍は 78/ 分・整,血圧は 142/85 mmHg,四肢に中等度の浮腫 みとめなかった.また頸部,胸部,腹部の CT 検査で血栓の をみとめた.神経学的診察では,意識レベルが JCS I-3 で頭 所見はみとめなかった. 痛の訴えがあった.眼球は右へ偏倚しており,左側顔面麻痺 入院後経過:頭部画像所見から CVT と診断し,直ちにヘ をみとめた.左上肢下肢は完全麻痺であった.腱反射は左側 パリンの持続点滴を開始し,その後,ワルファリン内服に移 で亢進しており,左側の Babinski 反射は陽性であった.ま 行した.症状はすみやかに軽快し,第 10 病日での,MRI, た左側の痛み刺激反応も低下していた.来院時 NIHSS は 18 MRV で静脈洞の再開通を確認した.血清低アルブミン血症, 点であった. 高 Ch 血症,高度の蛋白尿から NS と診断した.腎疾患の治 療は近医総合病院腎臓内科へ紹介した. 入 院 時 検 査 所 見: 血 算 は 正 常 で あ っ た. 赤 沈 は 1 時 間 55 mm と亢進.生化学的検査では総蛋白 4.8 g/dl,アルブミン 1.9 g/dl と低下しており,総 Ch 326 mg/dl,中性脂肪 232 mg/dl, 症例 2:89 歳女性 HDL-Ch 50 mg/dl,LDL-Ch 222 mg/dl と脂質異常をみとめた. 主訴:頭痛,左片麻痺 BUN 22.7 mg/dl,クレアチニンは 1.4 mg/dl で腎機能障害あり. 既往歴:高血圧,虚血性大腸炎.腎疾患や尿蛋白陽性の既 CRP 1.37 mg/dl と軽度高値.凝固系検査では D-dimer 30.1 mg/dl, 往なし. Fbg 343.2 mg/dl と凝固系の亢進があった.尿検査(試験紙法) 家族歴:特記なし. では蛋白 4+,潜血 3+ であった.尿蛋白の定量はできてい 現病歴:2008 年 9 月下旬より上下肢の浮腫が出現し,10 ないが,試験紙法 4+ は尿蛋白が概ね 1 g/dl 以上とされ,1 ネフローゼ症候群に合併した脳静脈血栓症 54:497 Fig. 2 Brain CT and MRI of case 2. A; Brain CT. The hematoma (arrow head) in subcortical region of the right frontal lobe and thrombus (arrow) in superior sagittal sinus are revealed. B (1.5 T, axis, T1 weighted image, TR 540 ms, TE 15 ms) and C (1.5 T, axis, T2 weighted image, TR 4,000 ms, TE 100 ms), the arrows indicate thrombus of subacute stage in superior sugittal sinus. D (1.5 T, axis, T2* weighted image, TR 814 ms, TE 24.6 ms); The arrows indicate signal defects in straight sinus and superior sagittal sinus. 疾患頻度 日尿蛋白は 3.5 g/ 日を優に上回ると思われる.頭部 CT 検査 では右前頭葉に最大系 45 mm,20 cc の血腫があり,また直 静脈洞内に高信号域をみとめた.MRI 画像では上矢状静脈 1)当院における疾患頻度 洞は T1 で高信号,T2 で軽度高信号の亜急性期血栓で閉塞し, 当院において 2003 年からの約 10 年間において,CVT を T2* で上矢状静脈洞,直静脈洞の信号欠損と静脈拡張の所見を 20 例経験しているが,NS を併発している症例は,提示した 示した(Fig. 2) .MRV で同様の脳静脈血栓をみとめた.また 2 例(10%)であった.ちなみに同期間中の NS 症例中の動 MRA では動脈硬化の所見をみとめた. 脈系の脳卒中を 8 例経験している.静脈系の CVT における 入院後経過:上記所見から皮質下出血をともなう CVT お NS の併発の割合は 10%と高率であった. よび NS と診断し,ヘパリン投与後,ワルファリン内服に移 行した.第 18 病日での MRV で静脈洞は再開通傾向であっ 2)文献レビュー たが,高度の左片麻痺が残存した.また,入院中に全身状態 PubMed および医学中央雑誌を中心に,学会抄録をふくめ の悪化にともなう腎不全が進行し,第 27 病日に透析を導入 1980 年以後の文献を検討したところ,NS にともなう CVT したが,全身状態の改善はえられず,紹介病院へ転院し 5 ヵ の報告は,20 歳以下の症例で 54 例(本邦 20 例,海外 34 例), 月後に死亡した. 20 歳以後の成人例は提示した 2 症例をふくめ 29 例(本邦 10 臨床神経学 54:498 54 巻 6 号(2014:6) Table 1 The adult cases of cerebral venous thrombosis with nephrotic syndrome. Authors year cases age/sex disease clinical pictures site of thrombosis Rx outcome Barthélémy Tovi Levine Utunomiya Burns 1980 1988 1989 1994 1995 1995 1996 1997 1997 1999 1999 1999 2006 2007 2011 50/M 46/M 32/M 29/M 20/M 35/M 42/F 41/F 65/F 23/F 46/M 29/M 45/M 79/F 29/M 56/M 46/M 89/F MCD n.a. MPG MCNS MCNS MCNS MGN MCD MCD n.a. MCNS n.a. CTIN AMD MCNS MGN n.a. n.a. H, papilledema SVC syndrome H, papilledema, IV palsy H, hemi-p S, personality changes H, III palsy, hemi-p, aphagia H, S, confusion, hemi-p H, aphagia, hemi-p H, hemi-p H, visual change H, papilledema S, VI palsy H, hemi-p S H H, S H H, hemi-p SSS, LS LS SSS SSS, LS SSS SS LS SSS SSS SSS SSS, LS SSS, LS, SS, IJV SSS LS, SS SSS LS, Straight S SSS, LS, straight S SSS, straight S AC Laversuch Urch Akatsu Koch Hirata Philips Sung Nishi Komada Ozkart Present cases 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1 16 17 18 CR CR CR ? Fetal PR CR CR CR CR CR CR CR Fetal CR CR CR Fetal AC AC AC AC AC AC AC Lysis AC AC AC AC Abbreviations; Rx: treatment, MCD: minimum change disease, MCNS: minimum change nephritic syndrome, MPG: mesangial proliferative glomerulonephritis, MGN: membronous glomerulonephritis , CTIN: chornic tubulointestinal nephritis, AMD: amyloidosis, n.a.: not available, H: Headache, S: seizure, hemi-p: hemiplegia, SSS; superior sagittal sinus, LS: lateral sinus ( transverse sinus ), SS; sigmoid sinus, IJV: internal jugular vein, AC: anticoagulation therapy, Lysis: endovascular thrombolysis, CR: complete remission, PR: partial remission. 例,海外 19 例)であった.動脈系の血栓症は成人例 15 例, 経学的異常所見はなかった.症例 2 では,頭痛以外局所徴候 小児例 6 例であった.NS にともなう CVT 成人例を,詳細不 を呈したが,共に画像検査で診断できた.両症例とも,CVT 明の学会抄録を除き 18 例(男性 12 例,女性 6 例)を Table 1, 発症前に NS の診断や腎障害は指摘されていなかったが,入 2 に示す 6) ~20) .平均年齢 44.6 ± 18.5 歳(20 歳~89 歳),微 院時に高度の蛋白尿,低アルブミン血症,高 Ch 血症を呈し 小変化型 NS(または微小変化型病)による NS が 8 例であっ 診断基準から NS の合併が確認された.NS は,血栓症を高 た.症状は頭痛がもっとも多く 14 例(77.8%) ,痙攣 5 例 頻度に発症するが,その頻度は,9 調査研究(総数 458 症例) (27.8%),片麻痺 7 例(38.9%),脳神経麻痺 3 例(16.7%), を平均したものでは約 25%であり,その多くが静脈血栓で 失語症 2 例(11.1%)などであった.血栓の部位は,上矢状 あった 21).また,298 症例を 10 年間追跡した調査研究では, 静 脈 洞 お よ び 横 静 脈 洞 合 併 が 13 例(72.2 %) で あ っ た. 静脈血栓発症率が 1.02% / 年,動脈血栓発症率は 1.48% / 年で, CVT 発症前に NS と診断されていた症例が多いが,発症後に 一般集団における発症率の約 8 倍であった.とくに発症 6 ヵ NS と診断された症例が 5 例みとめられた 7)14)17)~19).また凝 月以内の静脈血栓発症率は 9.85%と高率であり,血清アルブ 固系異常として,アンチトロンビン(AT)III の低下が 6 例, ミンに対する尿蛋白量の比が発症と相関すると報告されてい プロテイン S 低下が 2 例,Fbg 高値が 10 例,ループスアン る 22).血栓傾向は当然脳内血液にもみとめられ,NS は静脈 チコアグラント陽性が 3 例,抗核抗体陽性が 2 例,その他 および動脈双方の脳血管障害の危険因子として捉える必要が factor V Leiden 遺伝子変異と血清ホモシステイン高値をとも ある. なう症例 1 例,血液濃縮をみとめた症例 2 例,エストロゲン 報告論文数から正確な発生頻度を分析することはできない によるホルモン療法中の発症 1 例,前子癇症 1 例,SLE 1 例, が,傾向を把握することは可能である.今回の 1980 年以後 RA 1 例,潰瘍性大腸炎 1 例(症例 2),大量飲酒後発症 1 例 の文献レビューからは,20 歳以下の小児の CVT 症例は動脈 (症例 1)などであった. 系脳卒中の報告の 10 倍近い報告数であった.成人 CVT 症例 は動脈系の脳卒中症例報告数の 2 倍の報告であった.NS は 考 察 小児では静脈血栓の誘因になりやすく,成人では動脈および 静脈両方の血栓危険因子と推測される.成人 NS の原因は, CVT は脳血管障害としては比較的まれであり,頭痛や痙攣 膜性腎症の比率が高くなり,NS による血栓傾向に加えて, など症状が非特異的であり,診断が困難である事が多い 1)~5). 膠原病や糖尿病など基礎疾患の動脈血栓の危険因子が加わる 提示した症例 1 は,症状は頭痛と体動時の浮遊感のみで,神 結果と推測される. ネフローゼ症候群に合併した脳静脈血栓症 54:499 Table 2 The hypercoagulability factors in the cases of cerebral venous thrombosis with nephrotic syndrome. Age/sex 50/M 46/M 32/M 29/M 20/M 35/M 42/F 41/F 65/F 23/F 46/M 29/M 45/M 79/F 29/M 56/M 46/M 89/F D-dimer y AT III N H N 44.00% L (59 u/dl)* N N Proein S Fbg LA ANA + - - onset on the second day of steroid puls therapy + + SLE + - - hormone (estrogen) therapy preeclampsia, onset on the 8th day after labor + - – - H H H H H H H H N 17% 33% N 68% N N N N L (7 mg/dl)** N 80% 71% N N others otitis media H H H N H H H H H endovascular thrombolysis RA for 20 years factor V Leiden: mutation +, homocystinemia hemoconcentration, hevy drinking ischemic colitis, diarrhea Abbreviations; Fbg: fibrinogen, LA lupus anticoagulant, ANA: antinuclear antibody, H: high, L: low, N: normal, y: D-dimer or FDP (fibrin degradation products) were measured. *normal range 80–140, **Normal range was not described. 脳卒中全体に対する CVT の比率は,海外では 0.5~1.0%と の引き金の誘因が加わり発症したことが推測された.NS は, されている 1)23).当院の脳卒中入院患者数は成人で年間約 CVT の重要な発症因子であることを認識し,さらに血栓誘 1,200 名であり,この比率からは,CVT 患者は 10 年間で 120~ 発因子を予防管理していくことが重要であることを強調した 60 名となるが,実数は 20 名であった.また NS を基礎疾患 い(小児症例の文献および学会抄録は記載していない). としての CVT の発症率は,海外から 0.6%~2%と報告され ているが ,当院では CVT 症例における NS の併発は 3) 5) 23) ※本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組織,団体 はいずれも有りません. 10%であった.これらの差異は,人種差の違い,頭痛のみの 軽症な CVT が見逃されている可能性,患者集計に小児患者 文 献 数を加えた比率の差異などから起因すると思われる.いずれ にしろ,本邦における小児,成人をふくめた全国的な CVT の実態調査はなく,今後必要な調査と思われた. NS における血栓症の発症機序は,①腎臓からの抗凝固因 子の漏出,とくに分子量の小さい程,尿に漏出しやすく,血 漿中 AT-III が低下し,静脈血栓症の危険因子要因と考えられ ていること 24)25),②肝臓でのアルブミン合成亢進に付随して, Fbg や V 因子,VIII 因子などの肝臓由来凝固因子が増加し, 凝固性が亢進すること 26), ③肝臓でのリポ蛋白合成が亢進し, Ch,LDL-Ch,Lp(a)が増加し 27)28),血管内皮の機能不全 や動脈硬化が惹起されること,④低蛋白や低アルブミンによ り,血漿膠質浸透圧の低下が血管内脱水を招き血栓傾向を助 長することなどが考えられており,これら以外にも様々な要 因が,複合的に関与して血栓形成にいたると考えられている. 提示した 2 症例は,NS による Fbg 高値,症例 1 については さらに血液濃縮所見と,AT-III も低値がみとめられた.また 直接の CVT 誘因になったのは,症例 1 では大量飲酒,症例 2 では嘔吐下痢などの脱水が関与したと推測される.報告例 においても,NS による基礎的凝固亢進状態に加えて,多種 1)Bousser MG, Ferro JM. Cerebral venous thrombosis: an update. Lancet Neurol 2007;6:162-170. 2)Stam J. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses. N Eng J Med 2005;352:1791-1798. 3)Ferro JM, Canhão P, Stam J, et al. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke 2004;35:664-670. 4)Ferro JM, Canhão P, Stam J, et al. 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Contrast brain computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) revealed a defect in the transverse sinus, straight sinus, and superior sagittal sinus. His blood was hemo-concentrated, and blood test results indicated high D-dimer and fibrinogen levels and decrease of antithrombin III. Case 2: The patient was an 89-year-old woman. After the diarrhea lasted suffering from ischemic colitis, she developed left hemiplegia and headache. Brain CT revealed hematoma in the subcortical region of the right frontal lobe and a high signal in the straight sinus. The superior sagittal sinus showed high-signal intensity on T1-weighted MRI and mild high-signal intensity on T2-weighted MRI. High fibrinogen levels were detected in the blood. Patients with nephrotic syndrome have a thrombotic tendency; both venous thrombosis and arterial thrombosis may occur. In the literature, the number of published cases of cerebral venous thrombosis was 10-fold that of cerebral artery thrombosis as a complication of nephrotic syndrome in individuals aged <20 years. In adults, however, the number of cerebral venous thrombosis was 2-fold that of cerebral artery thrombosis cases were reported. Nephrotic syndrome shows a thrombotic tendency, but cerebral venous thrombosis may develop as a result of another thrombotic factor. Management of life along with the conventional treatment of nephrotic syndrome is important. (Clin Neurol 2014;54:495-501) Key words: cerebral venous thrombosis, nephrotic syndrome, thrombotic tendency, antithrombin III, superior sagittal sinus thrombosis