55:18 症例報告 ネフローゼ症候群の合併が,閉塞血管再開通の阻害因子となった 可能性が考えられた脳塞栓症の 1 例 中西 俊人1)* 渡邉 聖樹1) 野尻 奈央2) 小田 晶2) 中島 誠1) 安東由喜雄1) 要旨: 症例は 65 歳男性である.突然発症の左片麻痺を主訴に搬送され,急性期脳梗塞の診断で recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)静注療法が施行されたが,症状の改善がなく緊急脳血管内血行再建術をお こなった.血栓吸引をおこない部分再開通をえたが,その後再閉塞をきたした.入院後,蛋白尿や低アルブミン血 症の存在から腎生検をおこない,AL アミロイドーシスによるネフローゼ症候群と診断した.ネフローゼ症候群に おける血小板粘着能と凝集能亢進が,緊急脳血管内血行再建術中の閉塞血管再開通の阻害因子となった可能性が あると考えられた. (臨床神経 2015;55:18-22) Key words: 脳梗塞,ネフローゼ症候群,再開通,血管内治療,AL アミロイドーシス はじめに 行され,急性期脳梗塞の診断で午前 10 時 27 分(発症 1 時間 57 分)に rt-PA 静注療法が施行された.投与前の National Recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)静注療法 Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)は 15 点であった. においても早期回復がえられない急性期脳梗塞症例に対して しかし,その後も神経症状の改善がなく当院へ紹介搬送され は,緊急脳血管内血行再建術が治療戦略として考慮される 午前 11 時 30 分(発症 3 時間)に緊急入院した. . 1) 2) しかし,同治療は待機的治療とことなり,患者の合併症に関 して十分な情報がない中で治療をおこなうばあいもある. 入院時現症:一般身体所見は,156 cm,54.6 kg,BMI 22.4, 血圧 115/76 mmHg,脈拍 90/ 分・整で,胸腹部に異常所見は 今回われわれは,AL アミロイドーシスによるネフローゼ症 みとめなかった.神経学的所見では,意識清明であったが, 候群の存在が,閉塞血管再開通の阻害因子であったと考えら 右共同偏視をみとめ,顔面は左口角が下垂し,左上下肢は重 れた 1 例を経験した.ネフローゼ症候群では,約 3%に脳梗 力に抗して動かなかった.感覚系では顔面をふくむ左半身の 塞を合併すると報告されており 3),本症例の治療経過とネフ 感覚低下と異常感覚があり,重度の左半側空間無視および病 ローゼ症候群の病態に関して文献的考察を加え報告する. 態失認,身体失認をみとめた.NIHSS は 13 点であった. 検査所見:全血算では WBC 11,800/ml と軽度上昇している 症 例 以外は異常なし.血液生化学検査では,総蛋白 5.0 g/dl,アル ブミン 2.4 g/dl と低下し,BNP 400.4 pg/ml と上昇していた. 患者:65 歳男性 総コレステロール 236 mg/dl, LDL コレステロール 146 mg/dl と 主訴:左手足が動かない 脂質異常症があり,糖尿病はみとめなかった.凝固系検査で 既往歴:15 年前に腰椎椎間板ヘルニアの手術歴あり.健康 診断では異常を指摘されたことはなし. は,rt-PA 静注療法前の検査では,フィブリノーゲン 560 mg/dl (基準値 276~471 mg/dl),FDP 22.2 mg/ml(5 mg/ml 以下),D- 家族歴:脳卒中の家族歴なし. dimer 7.3 mg/ml(1.0 mg/ml 以下)と上昇しており,入院後の検 嗜好歴:喫煙 1 日 20 本を 40 年間,2 年前より禁煙.飲酒 査では,TAT 3.44 ng/ml (3.0 ng/ml 以下),von Willebrand factor はビール 350 ml と焼酎 1 合を連日. 352(基準値 60~170)と凝固系の亢進をみとめた.Protein C 現病歴:2013 年 2 月某日午前 8 時 30 分,会社の会議中に 活性や Protein S 抗原に異常なく,抗核抗体やループスアンチ 突然左半身の脱力が出現し転倒したため A 病院へ救急搬送さ コアグラントは陰性であった.12 誘導心電図は,洞調律・整 れた.A 病院で頭部 magnetic resonance imaging(MRI)が施 で II,III,aVF に異常 Q 波をみとめた.経胸壁心エコーで心 *Corresponding author: 熊本大学大学院生命科学研究部神経内科学分野〔〒 860-8556 熊本県熊本市中央区本荘 1-1-1〕 1) 熊本大学大学院生命科学研究部神経内科学分野 2) 熊本大学大学院生命科学研究部腎臓内科学分野 (受付日:2014 年 3 月 4 日) ネフローゼ症候群の合併が,閉塞血管再開通の阻害因子となった可能性が考えられた脳塞栓症の 1 例 55:19 Fig. 1 MRI obtained on the day of admission. (A, B) Diffusion weighted images (Axial, 3 T; TR 3,400 ms, TE 67 ms, b value = 1,000 sec/mm2) showed high intensity signals in the right basal nucleus and deep white matter. (C) MR angiography (3D-TOF, 3 T; TR 20 ms, TE 3.45 ms) showed right middle cerebral artery occlusion. 内血栓は明らかでなく,頸部血管エコーでも異常所見はみと り血管の再閉塞はなく(Fig. 2 E, F),さらに脳動脈解離を示 めなかった.発症 3 時間 36 分の頭部 MRI 拡散強調画像では, 唆するような画像所見もみとめなかった.加えて,入院時の 右放線冠からレンズ核および尾状核頭部に高信号域をみと BNP が 150 pg/ml 以上の高値であったことも脳塞栓症を示唆 め,ASPECTS + W は 8 点であった(Fig. 1 A, B).Magnetic する所見であり 5),またホルター心電図で上室性期外収縮を resonance angiography(MRA)では右中大脳動脈 M1 遠位部 多数みとめていたことからも臨床病型は脳塞栓症であったと で閉塞していた(Fig. 1 C). 判断した.そのため,二次予防はワルファリンへ変更した. 4) 入院後経過:当院到着時も画像所見と臨床症状とのミ その後,塞栓源の検索をおこなったが,2 回のホルター心電 スマッチがあると判断し脳血管内治療をおこなった.脳血 図や病棟でのモニター心電図では心房細動はみとめず,最終 管 造 影 で は 右 中 大 脳 動 脈 は M1 遠 位 部 で 閉 塞 し て お り, 診断は TOAST 分類における stroke of undetermined etiology thrombolysis in cerebral infarction(TICI)grade 0 であった. とした. よってすみやかに Penumbra system® による血栓吸引を開始 以上の経過で脳梗塞の加療をおこなっていたが,第 11 病日 した.マイクロカテーテル,マイクロガイドワイヤーで閉塞 の尿検査で蛋白 3+,1 日推定蛋白尿は 3.51 g/gCr と高値をみ 部を通過し,Penumbra 041 カテーテルで血栓吸引を 30 分程度 とめた.また,入院時より低アルブミン血症が存在していた くりかえし,部分再開通(TICI grade 2a)をえた.しかし,再 ことから,ネフローゼ症候群と診断した.腎臓内科へコンサ 開通部には血管狭窄が残存しており,その数分後に脳血管造 ルトし精査した結果,尿中 Bence Jones 蛋白の存在や腎生検 影をおこなうと右中大脳動脈は再閉塞していた.そのため, でのアミロイド沈着(Fig. 3),free light chain での l 型の上昇 経皮的血管形成術を追加し,バルーンカテーテルを閉塞部位 などから AL アミロイドーシスと診断された.その後,化学 で複数回拡張し血栓を破砕した.最終的に発症 6 時間 5 分で 療法のため第 52 病日に他院へ転院となった.転院時の神経学 部分再開通(TICI grade 2a)がえられた.脳血管造影で再閉 的所見は,左上肢は完全麻痺であるが下肢は軽度挙上が可能 塞がないことを確認した後,手術を終了とした (Fig. 2 A~D) . であり,半側空間無視や病態失認・身体失認は改善し,NIHSS 当初は,突発完成型の発症様式や皮質徴候,MRI T2*WI で は 11 点であった. の susceptibility vessel sign などから脳塞栓症をうたがってい た.しかし,閉塞血管が再開通後すぐに再閉塞をきたした所 考 察 見からは,同部位の狭窄性病変によるアテローム血栓性脳梗 塞や脳動脈解離の可能性も考えられた.二次予防として第 1 本症例の特徴は,血管内治療により閉塞血管の再開通がえ 病日よりアスピリン 100 mg/ 日,第 2 病日より 200 mg/ 日の られた直後に再閉塞を呈した所見と,脳梗塞発症時よりネフ 内服を開始した.エダラボンは術前より使用し,rt-PA 静注療 ローゼ症候群を合併していた点である. 法終了 24 時間後よりアルガトロバン持続点滴を開始した.第 急性期脳梗塞における閉塞血管再開通後の再閉塞に関して 7 病日には,左片麻痺や半側空間無視は残存しており NIHSS は,Qureshi らの報告がある.彼らの報告では,reteplase を は 13 点であったが,病態失認や身体失認は改善していた.ま もちいた脳血管内局所線溶療法により再開通をえた患者の た,同日の頭部 MRI では右中大脳動脈は再開通がえられてお 17%に再閉塞をみとめている 6).再開通した血管における血 55:20 臨床神経学 55 巻 1 号(2015:1) Fig. 2 Perioperative digital subtraction angiography (A, B, C, D) and MRA obtained on day 7. (A) Digital subtraction angiography showed right middle cerebral artery occlusion. (B) After the mechanical thrombectomy using penumbra system, the occlusion site was partly recanalized. (C) A few minutes later after recanalization, right middle cerebral artery was reoccluded. (D) After the mechanical disruption using balloon catheters, angiogram showed partly recanalization thrombolysis in cerebral infarction (TICI) grade 2a. (E), (F) MR angiography (3D-TOF, 3 T; TR 20 ms, TE 3.45 ms) showed right middle cerebral artery recanalization. 栓の再形成には複数の要因が関連するとされる 7).血栓溶解 によって形成されたプラスミンは,トロンビンの産生をうな がす.トロンビンは血小板を活性化させ,フィブリノーゲン をフィブリンに変換する.活性化された血小板や血管内皮細 胞からは,血栓溶解のために投与された rt-PA の効果を中和 する t-PA インヒビター 1 が分泌される 8).また,デバイスを もちいた脳血管内治療は,アテロームプラークの破綻や血管 内皮損傷,血小板の活性化,血小板の粘着と凝集,組織因子 の放出などをひきおこし,凝固カスケードを活性化する 7) (Fig. 4).Qureshi らは,これら複数の因子が関連し再開通し た血管に再閉塞を生じたと考察している 6).本症例において も,Penumbra カテーテルは閉塞部を通過し,血栓の遠位部よ り吸引をおこなった.再開通後も閉塞部には高度狭窄が残存 Fig. 3 Microscopic findings of renal biopsy. Renal biopsy revealed amyloid deposition in mesangial area, glomerular capillary walls and arterioles by Congo-red staining. しており,血管内治療デバイスによるプラーク破綻や血管内 皮障害,血小板の粘着と凝集により再閉塞を誘発した可能性 がある.また,Alexandrov らは,rt-PA 静注療法後に血管の再 閉塞が生じるまでの時間経過を transcranial Doppler(TCD)を もちいて検討している 9).彼らの報告では,rt-PA 静注療法開 始後 0~30 分以内に再閉塞をみとめたものが 12 例中 3 例 ネフローゼ症候群の合併が,閉塞血管再開通の阻害因子となった可能性が考えられた脳塞栓症の 1 例 55:21 Fig 4 The mechanism of coagulation cascade activation. Abbreviations; tPA: tissue plasminogen activator, PAI: plasminogen activator inhibitor. (25%),30~60 分で再閉塞したものが 3 例(25%),60~120 ンは 530~700 mg/dl 以上の高値であった.また,ワルファリ 分で再閉塞したものが 6 例(50%)であった.本症例でおこ ン内服開始後には PT-INR は治療域に達したが,フィブリ なわれたのは,rt-PA 静注療法と脳血管内血行再建術との併用 ノーゲンの値は変化なく経過した.ネフローゼ症候群におけ であり同列に比較することはできないが,再開通から数分で る血小板機能亢進ととくに相関するのは,蛋白尿の程度,フィ 再閉塞した所見は比較的早期に生じていると考えられる. ブリノーゲン値, アルブミン量であったとする報告もあり 16), Janjua らの報告では,脳血管内治療を受けた急性期脳梗塞 これらの検査結果は,本症例の背景として凝固能亢進の状態 患者のうち 18%で再閉塞をみとめたとしているが,その多く が継続していたことを示唆している.本症例ではネフローゼ は経動脈的血栓溶解療法との併用療法もしくは脳血管内治療 症候群の合併が,血管内治療中の閉塞血管再開通の阻害因子 単独によるものであり,経静脈的血栓溶解療法と脳血管内治 となった可能性があると考えられた. 療の併用群では血管再閉塞は相対的に少なかった 10).本症例 これまで,本症例のように脳血管内治療の詳細な経過とネ では,ネフローゼ症候群による凝固異常のため,血管の再閉 フローゼ症候群の合併を検討した報告はわれわれの検索した 塞を生じやすい状況であったと推測される.すなわち,ネフ 範囲ではみとめない.超急性期脳梗塞に対する脳血管内治療 ローゼ症候群では,糸球体における size barrier の障害により, はその科学的根拠は未だ十分には示されていないが 17)~19), 分子量の小さな凝固因子である第 IX,XI 因子や AT-III などが 今後飛躍的に発展していく可能性のある領域であり,本症例 尿中に漏出し過凝固状態となり,静脈血栓を形成しやすい状 のような検討を蓄積していくことは重要なテーマであると考 11) ~13) える.本症例においては,ネフローゼ症候群の合併によって 態となると考えられている .また,ネフローゼ症候群 にみられる血小板粘着能と凝集能の亢進が動脈血栓の形成に 関与しているとする報告もある 14).血小板粘着能亢進の要因 は,血小板数の増加,血小板変形能低下,von Willebrand factor 閉塞血管の再開通が遅延した可能性が考えられた. ※本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組織,団体 はいずれも有りません. の上昇,血小板自体の陰性荷電の減少が関連しており,血小 板凝集能の亢進は,低アルブミン血症,高コレステロール血 文 献 症,高フィブリノーゲン血症,尿中への抗凝固因子の漏出な どが関与していると考えられている 15).本症例では,入院後 もアルブミンは 2.0 g/dl 以下の低値が継続し,フィブリノーゲ 1)Hussain SI, Zaidat OO, Fitzsimmons BF. The Penumbra system for mechanical thrombectomy in endovascular acute ischemic 臨床神経学 55:22 55 巻 1 号(2015:1) stroke therapy. Neurology 2012;79:S135-141. 2)Alshekhlee A, Pandya DJ, English J, et al. Merci mechanical thrombectomy retriever for acute ischemic stroke therapy: literature review. Neurology 2012;79:S126-134. 3)Llach F. Hypercoagulability, renal vein thrombosis, and other thrombotic complications of the nephrotic syndrome. Kidney Int 1985;28:429-439. 4)Kawano H, Hirano T, Nakajima M, et al. Modified ASPECTS for DWI including deep white matter lesions predicts subsequent intracranial hemorrhage. J Neurol 2012;259:2045-2052. 5)Shibazaki K, Kimura K, Iguchi Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide can be a biological marker to distinguish cardioembolic stroke from other stroke types in acute ischemic stroke. Intern Med 2009;48:259-264. 6)Qureshi AI, Siddiqui AM, Kim SH, et al. Reocclusion of recanalized arteries during intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke. 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Abstract Nephrotic syndrome might be an inhibitor of the endovascular recanalization in a patient with acute ischemic stroke Toshihito Nakanishi, M.D.1), Masaki Watanabe, M.D., Ph.D.1), Makoto Nakajima, M.D., Ph.D.1), Nao Nojiri, M.D.2), Akira Oda, M.D.2) and Yukio Ando, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Neurology, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University Department of Nephrology, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University 2) A 65-year-old man with left hemiparesis was referred to our hospital by ambulance. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI-MRI) showed a slight hyperintensity area in the right basal ganglion and deep white matter, and brain magnetic resonance angiography (MRA) revealed right middle cerebral artery (MCA) occlusion in the M1 proximal segment. Receiving intravenous rt-PA therapy, the patient showed no neurological improvement. Therefore emergency neuroendovascular revasculization was decided. After the first evacuation of the clot, the occlusion site was partly recanalyzed. However it was re-occluded after a few minutes. Then, mechanical disruption using balloon catheters were added for the occlusion site allowing it to be recanalyzed. After the acute ischemic stroke therapy, the patient was diagnosed as nephrotic syndrome, because his blood chemistry test indicated hypoproteinemia and urine examination showed proteinuria. Renal biopsy confirmed nephrotic syndrome due to AL amyloidosis. Nephrotic syndrome causes hypercoagulability and increases platelet aggregation. Thus we speculated that nephrotic syndrome inhibited the early recanalization in this patient. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2015;55:18-22) Key words: brain infarction, nephrotic syndrome, recanalization, endovascular therapy, AL amyloidosis