55:561 症例報告 ε4/ε2 のアポリポ蛋白 E 遺伝子型を有した Amyloid-β-related cerebral angiitis の 1 例 小倉 礼1)* 守吉 秀行1) 中井 紀嘉1) 西田 卓1) 北川 諭2) 吉田 眞理3) 安田 武司1) 伊藤 泰広1) 要旨: 症例は 53 歳男性である.歩行障害・認知機能障害が半年の経過で進行し,頭部 MRI で右後頭葉脳表の 造影効果をともなう T2WI 高信号病変をみとめた.脳生検で Aβ 関連血管炎(amyloid-β-related angiitis; ABRA)と 診断した.生検後に痙攣を反復したため早期にステロイド治療を導入し,プレドニゾロン単独で良好に経過した. ApoE 遺伝子型はまれな ε4/ε2 を示した.ε4 は ABRA でもっとも多くみられ,血管壁への Aβ 沈着にかかわるとさ れる.一方,ε2 は血管壁の破壊性変化や血管炎症のリスクとなりうる.本例では ε2 の存在下に手術侵襲で炎症が 惹起され,痙攣を誘発した可能性が考えられた. (臨床神経 2015;55:561-566) Key words: 原発性中枢神経系血管炎,アミロイドアンギオパチー,脳生検,痙攣,アポリポ蛋白 はじめに ABRA と診断し,ステロイド単独治療で良好に経過した 1 例 を経験した.また ABRA ではまれな ε4/ε2 の ApoE 遺伝子型 原発性中枢神経系血管炎(primary CNS vasculitis; PCNSV) を示したので病態への関与をふくめ報告する. は,全身性の血管炎をともなわず中枢神経系の血管に限局し 症 て炎症を生じ,頭痛や麻痺,高次脳機能障害などを呈する疾 例 患である.1959 年 Cravioto らにより報告され 1),平均発症年 齢は約 50 歳,100 万人あたり 2.4 人と比較的まれとされる 2). 症例:53 歳,男性 病理組織学的には肉芽腫性血管炎(58%),リンパ球性血管炎 主訴:歩行障害 (28%),壊死性血管炎(14%)の少なくとも 3 型に分類され, 既往歴:高血圧症,双極性障害. 多様な病態が存在すると考えられている 2).肉芽腫性血管炎 生活歴:喫煙;15 本× 30 年 の中でも血管壁にアミロイド β(amyloid beta; Aβ)が沈着する 家族歴:祖父に心筋梗塞,父に狭心症. 飲酒;焼酎 3 合 / 日. アミロイド β 関連血管炎(amyloid-β-related angiitis; ABRA) 現病歴:2012 年 11 月中旬,20 年来の単極性うつ病が突然 と称される一群は,脳血管への Aβ 沈着により主に脳出血をき 躁転し精神科病院へ入院.退院後の 2013 年 1 月中旬より左下 たす脳アミロイドアンギオパチー(cerebral amyloid angiopathy; 肢が自分の意図したように動かず歩行の困難さを自覚.5 月 CAA)の関連疾患として近年注目されている .ABRA は血 初旬より歩行障害の増悪に加えて左上肢の運動の拙劣さと左 管壁に沈着した Aβ に対し免疫反応が惹起され,肉芽腫性変 上下肢の不随意運動が出現したため 6 月中旬当科受診し,同 化をともなう血管炎を生じると想定され,PCNSV の中でも病 月下旬精査目的に入院した. 3) 理学的に独立した一疾患単位と考えられつつある.さらに発 症年齢や臨床症状,画像所見などから,Aβ 沈着をともなわな 現症:血圧 148/74 mmHg,脈拍 99/ 分・整,呼吸安息.そ の他一般理学所見に異常をみとめなかった. い PCNSV とも,CAA ともことなる傾向を有し,臨床的・画 神経学的所見:意識 JCSI-1,左同名半盲をみとめる以外に 像的にも鑑別できる可能性が指摘されている 4).今回われわ 脳神経は特記事項なし.運動系は筋力低下はなし.しかし, れは,歩行障害・精神症状・認知機能障害を呈し,脳生検で 左上肢は肢節運動失行をうたがう手指の拙劣さをみとめ,手 *Corresponding author: トヨタ記念病院脳卒中センター神経内科〔〒 471-8513 愛知県豊田市平和町 1-1〕 1) トヨタ記念病院脳卒中センター神経内科 2) トヨタ記念病院臨床検査科 3) 愛知医科大学加齢医科学研究所 (Received November 21, 2014; Accepted March 24, 2015; Published online in J-STAGE on June 18, 2015) doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-000685 55:562 臨床神経学 55 巻 8 号(2015:8) Fig. 1 Magnetic resonance imaging (MRI), magnetic resonance angiography (MRA), and PET CT. The lesion from the right parietal to posterior lobe was visualized on MRI as follows, a pail high intensity area was seen on diffusion weighted images (DWI) (A), a heterogeneous low intensity area was seen on T1 weighted images (T1WI) (axial, 1.5 T; TR 506 ms, TE 15 ms) (B), and a high intensity area was seen with fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) (axial, 1.5 T; TR 8,000 ms, TE 89 ms, TI 2,000 ms) (C). On the contrast enhanced T1WI (axial, 1.5 T; TR 623 ms, TE 12 ms), the surface of the lesion was enhanced along the sulci (arrowheads) and no intraaxial mass was detected (D). MRA was normal without any stenosis or constriction of intracranial arteries (E). PET CT showed an abnormal accumulation on the right parietal and posterior lobe and otherwise normal (F). 指分離運動は不可,左下肢は膝関節伸展制限をみとめた.感 造影されず右頭頂葉から後頭葉の脳溝に沿って造影効果をみ 覚系は左上下肢で痛覚鈍麻をみとめた.指鼻指試験や指タッ とめた.頭部 MRA や 3D CT angiography(以下 3D CTA)では プ試験は左示指伸展不可のため評価困難,回内回外運動は左 異常をみとめなかった(Fig. 1).99mTc-ECD 脳血流シンチグ でやや拙劣であった.腱反射は両下肢で左右差なく亢進し, ラフィ(single photon emission computed tomography; SPECT) Babinski 徴候や Chaddock 徴候はみとめなかった.Romberg 徴 では,右後頭葉を中心に血流低下をみとめた.悪性リンパ腫 候は陰性で,歩行は左膝を大きく挙上する不自然な動作で不 などの脳腫瘍も考慮し全身検索をおこなったが,腫瘍マー 安定であった.認知機能は HDS-R: 24/30 点と軽度低下し,構 カーは陰性,胸腹部 CT,上部/下部消化管内視鏡検査,骨 成障害,注意障害,着衣失行や書字障害などの高次脳機能障 髄検査,Ga シンチグラフィ検査では異常をみとめなかった. 害をみとめた.なお頭痛の訴えはなかった. FDG-PET-CT では,MRI で異常信号を呈した右後頭葉~頭頂 検査所見:血液検査は,血算,生化学,凝固系,各種自己 葉で組織障害を反映し集積が低下し,そのやや前方に位置す 抗体,赤血球沈降速度,腫瘍マーカーをふくめ異常なく,血 る右頭頂葉で集積が亢進し炎症所見を反映したものと考えら 液培養,ウィルス抗体,βD グルカンも陰性であった.髄液は れた(Fig. 1). 無色透明で,細胞数は 17/3 μl,単核球 100%,蛋白 75 mg/dl, 臨床経過:脳腫瘍などの可能性を考え,確定診断目的に第 グルコース 66 mg/dl と軽度の蛋白増加をみとめた.頭部 CT 26 病日,右後頭葉の一部より脳生検をおこなった.病巣は肉 では右頭頂葉から後頭葉に白質を主体とした低吸収域をみと 眼所見では灰色で硬化し一部硬膜と癒着していた.顕微鏡的 め,同部位は頭部単純 MRI で拡散強調,T2 強調および FLAIR 所見では,くも膜下腔の血管炎はきわめて激しく,血管壁は 画像で高信号域を呈した.また頭部造影 MRI では,脳実質は 内膜,中膜,外膜の構造が破壊されて硝子様に変性し,血管 ABRA with ApoE ε4/ε2 genotype 55:563 Fig. 2 Brain biopsy. The sample of brain tissue obtained from the right occipital lobe was macroscopically hard and gray (A), and partially adhered to the dura mater. In the subarachnoid space, thickened vessel (arrow) with giant cells and infiltration of many inflammatory cells, especially lymphocytes, was observed (B). The vessel was completely obstructed with the infiltrating cells (B). Immunohistochemical stain demonstrated amyloid beta deposition (arrows) on the subarachnoid and parenchymal vessels (C). Multinucleated giant cell containing amyloid β fibrils (arrow) (D). Amyloid β deposition was found within the tunica media and adventitia (arrow, internal elastic membrane) (E). B: Hematoxylin and eosin staining, C, D: immunolabeling for amyloid β 1-40, E: immunolabeling for amyloid β 1-42. 壁の Aβ の沈着はむしろめだたなくなり,マクロファージに 向精神薬も減量できた.頭部造影 MRI では,第 56 病日には 貪食された Aβ の像を多数みとめた(Fig. 2B~D).構造の確 右後頭葉実質の T2 強調 /FLAIR 画像における高吸収域は改善 認できる血管では,Aβ は中膜平滑筋層外側から外膜に沈着を し,脳表の Gd 造影効果も縮小をみとめ,第 83 日目には病巣 示した(Fig. 2E).脳実質内の小血管にも Aβ の沈着と血管壁 はさらに改善した.第 95 日目に自宅退院し,プレドニゾロン に CD68 陽性の多核巨細胞をふくむ炎症細胞浸潤や閉塞像を を 9 ヵ月目に中止した.12 ヵ月経過した現在,再発なく経過 みとめ,肉芽腫性血管炎を呈していた.血管壁に沈着する Aβ は良好である. は,Aβ1-40 および Aβ1-42 の両者に陽性を示した (Fig. 2C~E) . 皮質内には少数のびまん性老人斑をみとめたが,タウの沈着 考 察 はみられなかった.上記所見より ABRA と診断した(Fig. 2). 生検翌日の第 27 病日から全身の強直間代性痙攣が発生し, PCNSV は,全身性の血管炎をともなわず中枢神経系の血管 その後頻発した.バルプロ酸ナトリウムを 1,200 mg/ 日まで に限局して炎症を生じる原因不明の疾患である.病理学的に 増量したが効果なく,レベチラセタム 1,500 mg/ 日を追加し, は小~中等径の髄膜・実質脳血管に限局した血管炎を呈し 2)5), さらにフェニトイン 250 mg/ 日とグリセオール 400 ml を使用 診断には脳血管造影検査や脳生検でこの血管炎の所見をみと した.痙攣が反復したため,生検結果を待たずに第 36 病日か めることが必須である 6).しかし,脳血管造影や脳生検は共 らハイドロコルチゾン 1,000 mg を 3 日間,続いて 600 mg を に侵襲的である上検出率は高くなく,脳血管造影は感度 40~ 2 日間投与したところ痙攣発作は直ちに消失した.第 41 病日 90%,特異度 30%以下であり,動脈硬化性変化や脳血管攣縮 に ABRA の病理診断が確定し,この時点で ApoE 遺伝子型を 像との鑑別が困難なばあいや小血管病変主体の血管炎では脳 測定したところ,ε4/ε2 のヘテロタイプと判明した.同日から 血管造影の解像度では証明できないばあいがある 2).脳生検 プレドニゾロン 60 mg/ 日で後療法をおこない,その後漸減し も感度 53~63%とされ,病変が断続的であることから部位に た(Fig. 3).ステロイド開始後から歩行障害・左上下肢の巧 よっては偽陰性となる 2).また頭部 MRI は,両側性多発性梗 緻運動障害・高次脳機能障害は改善した.躁うつ病も軽快し 塞,脳実質・軟膜の造影効果,脳出血,腫瘍類似占拠性病変, 臨床神経学 55:564 55 巻 8 号(2015:8) Fig. 3 Clinical course. One day after brain biopsy was performed on day 26, frequent convulsive seizures developed that were resistant to several antiepileptic drugs. Hydrocortisone was started to avoid status epilepticus. In the course of steroid therapy, the seizure attacks were well controlled and the MRI abnormality of surface enhancement in the occipital lobe was dramatically improved. T2 強調および FLAIR 画像での非特異的高信号など,多彩な ABRA は PCNSV,CAA の両者に共通した病理学的側面を 上に特異的所見に乏しく 2)5),また MRA,3D CTA の解像度 持つ一方で,いずれともことなる臨床的特徴を呈すること は脳血管造影におよばないため 7),確定診断は容易ではない. が明らかにされつつある.平均発症年齢は PCNSV(47 歳)< 本例は MRA,3D CTA では血管病変をみとめなかったが, ABRA(66 歳)< CAA(71 歳)の順に若年で,認知機能障害 頭部 MRI T2 強調および FLAIR 画像で細胞性浮腫をうたがう は CAA > ABRA > PCNSV の順に頻度が多く,PCNSV の中 高信号域と後頭葉から頭頂葉の脳表に造影効果を示す部位を でも ABRA は痙攣が多く頭痛が少ないなどの傾向が指摘され みとめ,同部位から脳生検をおこない診断確定にいたった. ている 4).ABRA では CAA と同様,血管壁に Aβ が沈着し, ABRA は脳生検で診断した PCNSV の 31.7%を占めるとの報 これに免疫反応が惹起され,PCNSV のような肉芽腫性変化を 告もあり ,PCNSV の主要なサブグループとして注目されつ ともなう血管炎を生じると想定されている.Aβ は血管壁を介 つある.小血管病変を炎症の首座とする ABRA では,脳血管 して排出される機序が想定されており 11),血管壁の生理的排 造影では異常をみとめにくく 8),本例のように MRI における 出機構が破綻することで Aβ が沈着し,炎症を惹起すること 軟膜の造影効果,とくに後頭葉優位に造影所見をみとめるば が CAA や ABRA の病態と考えられている. 4) あいは ABRA を強く示唆するとされる 9).脳血管造影,MRA, Aβ の排出機序に関して,とくに本例で脂質輸送蛋白である 3D CTA などで血管炎を示唆する所見がなくても,臨床経過 ApoE の遺伝子多型が ε4/ε2 のヘテロタイプであったことは注 や画像所見から ABRA は考慮すべき疾患である.確定診断に 目される.脂質との複合体を形成した ApoE は細胞内外での は脳生検が必要だが,今回われわれがおこなったように,軟 Aβ の分解を促進し,Aβ の輸送や代謝に関与する 12).ApoE に 膜の造影効果をみとめる部位ではランダムバイオプシーにく は各々対立遺伝子 ε2,ε3,ε4 の遺伝子産物 E2,E3,E4 のア らべ 78%と検出率が高い 10). イソフォームが存在し,E2 > E3 > E4 の順に Aβ との結合力 治療は確立されていないが,ABRA も PCNSV もプレドニ が強くクリアランスもよい 13).ε4 はアルツハイマー病におけ ゾロン単独やシクロフォスファミドなどの免疫抑制剤の併用 る危険因子のひとつで,Aβ 沈着を促進すると考えられてい が効果的なばあいが多い 4).本例はプレドニゾロン単独の治 る.ABRA でも ε4 を有する頻度が高く,ε4 が Aβ の血管壁へ 療に良好に反応した. の蓄積を促進している可能性が指摘されている 14).既報告例 ABRA with ApoE ε4/ε2 genotype の ABRA では大部分が ε4/ε4 のホモで,ε4/ε2 のヘテロは 1 例 のみである .一方 ε2 は,CAA における脳出血の危険因子 14) や増悪因子として認識されている.ε2 の保有者は明らかに若 年で脳出血をきたしやすい上,フィブリノイド壊死の所見が 多くみられる 15)16).CAA で ε2 を有すると,血管壁の破壊性 変化が増強され,血管周囲の出血が増し 17)18),とくに外科的 侵襲や外傷などで出血が生じやすく,血管炎症や破壊性変化 が惹起されやすい可能性が指摘されている 19).本例も ε2 を 有することで炎症反応がより強く惹起され,ABRA としては 比較的若年で発症した可能性も考えられる.また,一般に脳 生検の合併症として痙攣は少ないが 20)21),本例では脳生検後 に各種抗てんかん剤に抵抗性の痙攣発作が頻発した.ε2 の存 在下に脳生検という外科的侵襲措置が加わったことで炎症反 応がさらに惹起され,頻回の痙攣発作を誘導した可能性があ る.あるいは ABRA でも ε2 を有すると,より若年発症で,臨 床的に痙攣や脳出血などの合併症を生じやすいかもしれな い.ABRA では生検後の痙攣発作は注意すべき合併症であり, とくに ε2 保有例に対して脳生検を実施する際には周術期の 出血合併症や痙攣の発症に注意する必要があると考えられ た.ApoE 遺伝子多型の検索は ABRA をうたがう上でも生検 の合併症の予測においても,侵襲性の低い有効なマーカーに なりうると考えられた. 謝辞:脳生検を実施していただきました当院脳神経外科 林純一 先生,前田晋吾先生,大見達夫先生に深く感謝いたします. 本報告の要旨は,第 137 回日本神経学会東海・北陸地方会で発表 し,会長推薦演題に選ばれた. ※本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組織,団体 はいずれも有りません. 文 献 1)Cravioto H, Feigin I. Noninfectious granulomatous angiitis with a predilection for the nervous system. Neurology 1959;9:599609. 2)Salvarani C, Brown RD Jr, Hunder GG. Adult primary central nervous system vasculitis. Lancet 2012;380:767-777. 3)Scolding NJ, Joseph F, Kirby PA, et al. Aβ-related angiitis: primary angiitis of the central nervous system associated with cerebral amyloid angiopathy. Brain 2005;128:500-515. 4)Salvarani C, Hunder GG, Morris JM, et al. Aβ-related angitis: comparison with CAA without inflammation and primary CNS vasculitis. Neurology 2013;81:1596-1603. 5)Hanjj-Ali RA, Singhal AB, Benseler S, et al. Primary angitis of the CNS. Lancet Neurol 2011;10:561-572. 6)Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central 55:565 nervous system. Report of 8 new cases, review of the literature, and proposal for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore) 1988;67:20-39. 7)Marder CP, Donohue MM, Weinstein JR, et al. 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Neurology 2010;75:419-424. 臨床神経学 55:566 55 巻 8 号(2015:8) Abstract A case of amyloid-β-related cerebral angiitis with ApoE ε4/ε2 genotype Aya Ogura, M.D.1), Hideyuki Moriyoshi, M.D.1), Noriyoshi Nakai, M.D.1), Suguru Nishida, M.D.1), Satoshi Kitagawa, M.D., Ph.D.2), Mari Yoshida, M.D., Ph.D.3), Takeshi Yasuda, M.D., Ph.D.1) and Yasuhiro Ito, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Neurology, Stroke Center, TOYOTA Memorial Hospital 2) Department of Clinical Laboratory, TOYOTA Memorial Hospital 3) Institute for Medical Science of Aging, Aichi Medical University A 53-year-old male with a past medical history of hypertension and bipolar disorder gradually developed gait disturbance and cognitive dysfunction over half a year. His cranial MRI showed an area of hyperintensity in the right occipital lobe on T2 weighted images and the surface of the lesion was enhanced along the sulci. We diagnosed his condition as amyloid-β-related angiitis (ABRA) based on brain biopsy. Repeated, frequent seizures resistant to several antiepileptic drugs (AEDs) occurred after the operation. Steroid therapy was effective and the symptoms, including the intractable seizures and MRI abnormalities dramatically improved. In contrast to the common wild type ε3/ε3 ApoE genotype, a majority of ABRA patients have ε4/ε4. However, in this case the rare ε4/ε2 type was detected. The ε4 allele is considered to promote Aβ deposition on the vessel wall, and ε2 is speculated to trigger vessel ruptures or vascular inflammation. Although seizure is not a common complication of brain biopsy, it occurred repeatedly and responded poorly to AEDs in this case. Surgical stress in this patient with ε2 probably induced the uncontrolled seizures. ApoE genotype may be an effective and low-invasive marker in case of suspected ABRA and in predicting the risks of the complication from brain biopsy. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2015;55:561-566) Key words: primary CNS vasculitis (PCNSV), amyloid-β-related angiitis, brain biopsy, seizure, apolipoprotein