56：678 症例報告 細菌性髄膜炎治療中に意識障害が出現し， 非痙攣性てんかん重積との鑑別が問題となった Cefepime 脳症の 1 例 戸田 諭補1）* 山崎 峰雄1） 藤澤 洋輔1） 木村 和美1） 太田 智大1） 要旨： 症例は 64 歳男性である．発熱・食欲不振・後頸部痛で当院を受診し，髄液検査より細菌性髄膜炎と診断 され抗菌薬が投与された．頭部 MRI にて多発性脳梗塞が認められ，感染性心内膜炎由来の細菌性髄膜炎を疑い， Cefepime と Gentamicin を投与したところ，投与 3 日後に傾眠傾向を認め，ミオクローヌス・羽ばたき振戦が出 現し，脳波では全般性周期放電及び三相波が認められた．非痙攣性てんかん重積との鑑別が困難であったが， Cefepime の投与を中止したところ速やかに症状改善を認め Cefepime 脳症と診断した．Cefepime 脳症は頻度が 高く，腎機能障害・肝機能障害患者および脳梗塞・髄膜炎のような血液脳関門が破壊される病態で起きやすく，注 意深く投与すべきだと考えられた． （臨床神経 2016;56:678-683） Key words： Cefepime 脳症，細菌性髄膜炎，非痙攣性てんかん重責 はじめに 飲酒：20 歳から日本酒 1 l/ 日． 喫煙：20 歳から 60 歳まで 60 本 / 日． 細菌性髄膜炎に対して抗菌薬 Cefepime にて加療を行って いた際に意識障害をきたし，脳波にて周期性全般性放電およ び三相波を呈する症例を経験した．髄膜炎治療中であり意識 アレルギー：特記事項なし． 内服：allopurinol (100) 2 T amlodipine (2.5) 1 T candesartan (4) 2 T. 障害の原因として脳炎への進展・悪化や非痙攣性てんかん重 一般身体所見：身長 160 cm，体重 50 kg. 積合併が鑑別に挙がったが，Cefepime 中止により速やかに症 意識清明，体温 39.1°C，血圧 112/60 mmHg，脈拍 131/min. 状改善したことから Cefepime 脳症と診断した．Cefepime に よる中枢神経系副作用はこれまで複数例報告されているが， 今回 Cefepime による脳症と非痙攣性てんかん重積の鑑別が 困難であった症例を経験したため，ここに考察し報告する． 頭痛はなかったが後頸部痛を訴え，項部硬直および Kernig 徴候を認めた．Jolt accentuation はなかった． 画像所見：胸腹部造影 CT にて明らかな感染巣はなく，頭 部 CT も明らかな異常を認めなかった． 入院後経過：発熱・後頸部痛を認め，髄腋検査（Table 1） 症 例 にて多核球優位な細胞数上昇と糖低値を示したことから細菌 性髄膜炎と診断した．Cre 2.60 mg/dl と腎機能障害がみられた 症例：64 歳 男性 ため，抗菌薬は減量して Ceftriaxon 4 g/ 日，Ampicillin 6 g/ 日， 主訴：発熱，食欲不振，後頸部痛 Vancomycin 1 g/ 日で加療開始した．また DIC 状態であったた 既往歴：60 歳 め Thrombomodulin Alfa 25,600 U/ 日，Human anti-thrombin III 胃癌に対して胃全摘術施行． 家族歴：特記事項なし． 1,500 U/ 日，Freeze-dried pH4 treated human immunoglobulin 現病歴：胃癌術後，アルコール性肝硬変，高血圧，高尿酸 5 g/ 日も投与した．入院時施行した血液培養よりグラム陰性 血症にて当院通院されていた患者．2014 年 10 月より食欲不 桿菌を検出したため，第 2 病日より Ampicillin，Vancomycin 振が続き，10 月中旬より発熱が出現し経過観察していたが， は中止し，Ceftriaxon 4 g/ 日のみ投与した．その後血液培養よ 全身脱力感が強くなり当院外来を受診した．高度炎症反応を り E. coli が検出され Ceftriaxon の薬剤感受性も良好であった 認めたため精査加療目的に入院した． ため継続投与した．第 5 病日に施行した髄液検査で細胞数 *Corresponding author: 日本医科大学千葉北総病院神経内科〔〒 270-1613 千葉県印西市鎌苅 1715〕 1） 日本医科大学千葉北総病院神経内科 （Received April 29, 2016; Accepted August 31, 2016; Published online in J-STAGE on September 28, 2016） doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-000898 56：679 Cefepime encepharopathy Table 1 Laboratory data on admission. WBC Neu Mo. Lym RBC Hb Ht MCV MCH MCHC Plt TP Alb AST ALT γ-GTP LDH ALP CK T-Bil 7,750/μl 94.0% 1.0% 1.0% 300×104/μl 9.7 g/dl 29.8% 99.3 fl 32.3 Pg 32.6% 3.4×104/μl 5.4 g/dl 2.2 g/dl 321 U/l 18 U/l 379 U/l 2,241 U/l 1,451 U/l 151 IU/l 1.0 mg/dl Na K Cl BUN CRE Glu CRP PCT PT aPTT D-d FDP 135 mEq/l 3.8 mEq/l 100 mEq/l 50.6 mg/dl 2.60 mg/dl 82 mg/dl 23.02 mg/dl >10 1.12 39.1 sec 43.2 μg/ml 107.4 μg/ml Cerebrospinal fluid Specific gravity Cells Monocytes Polymorphonucleocytes Protein Glucose CL 1.006 400/mm3 23% 77% 180 mg/dl 23 mg/dl 119 mEq/l Fig. 1 Magnetic resonance imaging of the brain. A. Diffusion-whighted brain MRI on POD8. Multiple high intensity area is appeared (bilateral cerebellum, bilateral cerebral hemisphere). B. Diffusion-whighted brain MRI on POD12. No new infarct area. 237/mm3（多形核球：91％）と改善傾向を認めたが，発熱が を認め（Fig. 1），感染性心内膜炎に伴う脳梗塞・細菌性髄膜 持続し白血球数，CRP の改善傾向が乏しく第 7 病日より 炎を疑い経食道心臓エコーを行ったが，弁破壊や疣贅は認め Meropenem 4 g/ 日に抗菌薬を変更した．第 8 病日に頭部 MRI なかった．また全脊椎 MRI を施行し細菌性髄膜炎の一次感染 を施行したところ両側小脳半球，両側大脳半球に多発脳梗塞 巣を検索したが異常を認めなかった．第 9 病日には体温 臨床神経学 56：680 56 巻 10 号（2016：10） Fig. 2 Electroencephalograph. A. Electroencephalograph on POD13. Generalized periodic discharge and triphazic wave appeared diffusely. B. Electroencephalograph on POD20. Although generalized periodic discharge still remained, triphazic wave was disappeared. C. Electroencephalograph on POD80. Generalized periodic discharge and triphazic wave was disappeared. α wave appeared irregular and unseatedly. 39.9°C まで上昇し，同日の髄液検査で細胞数 1,008/3（多形核 更した．第 19 病日より従命可能となり，失語も改善傾向を認 球：82％）と増加を認め抗菌薬の反応は不良であった．感染 めた．第 20 病日に施行した脳波でも徐波傾向は変わらず認め 性心内膜炎を疑う弁破壊や疣贅は認めないものの，多発脳梗 るものの，三相波の消失を認めた．その後第 80 病日に施行し 塞を合併する細菌性髄膜炎であり感染性心内膜炎の可能性 た脳波は正常であった．薬剤中止後より意識障害の改善を認め を念頭において抗菌薬を選択することとした．感染性心内膜 Cefepime もしくは Gentamicin による薬剤性脳症が疑われた． 炎治療ガイドライン では腸内細菌に対しては感受性のある 1） 第 3，第 4 世代 Cephem とアミノグリコシド系薬の併用が推 奨されている．一方，細菌性髄膜炎治療ガイドライン 考 察 での 2） E. coli に対する標準的治療としては Ceftriaxon や Meropenem Gentamicin による神経障害は聴覚障害，末梢神経障害，脳 （ESBL が疑われる場合）が推奨されており，Cefotaxime およ 症，神経筋ブロックなどが報告されているが，脳症の記載は び第 4 世代 Cephem は緑膿菌を対象とする以外は避けるべき 少ない 3）．一方，Cefepime では腎機能障害・肝機能障害例で だが，抗菌薬の選択は薬剤感受性によって決定するよう推奨 脳症をきたし意識障害，ミオクローヌス，脳波にて広汎な δ 波， されている．本症例では Ceftriaxon，Meropenem は無効であり， 周期性全般性放電，三相波を認めるとする報告例があり 4）， 本症例の E. coli に対する Cefepime と Gentamicin の薬剤感受 これらの所見を本症例でも認めたため Cefepime による脳症 性は良好であったことから第 9 病日より Cefepime 6.0 g/ 日， と診断した．三相波は肝性脳症，高アンモニア血症，尿毒症， Gentamicin 180 mg/ 日に変更した．第 12 病日よりやや傾眠傾 電解質異常，無酸素脳症，Lithium や Baclofen による薬剤性 向となり，ミオクローヌス，羽ばたき振戦を認めた．その後 脳症などで認められるが，白質病変や皮質下のびまん性萎縮 意識障害の進行がみられ再度頭部 MRI を施行したが，第 8 病 があった場合には軽度の感染症や軽度の電解質異常でさえも 日の画像所見と比較して新規脳梗塞像や脳膿瘍を疑う所見は 三相波が生じうるとされ 5），脳波のみで疾患を特定すること 認めなかった（Fig. 1）．第 13 病日に脳波（Fig. 2）を施行し は困難である．また三相波の形状で棘波の陰性成分が先行す たところ全般性周期放電及び三相波を認め非痙攣性てんかん る徐波よりも大きくなることが Cefepime 脳症における三相 重積の発作間欠期を疑い Diazepam 投与を行ったが症状の改 波の特徴ではないかと報告する文献もあるが 6），本症例では 善は認めなかった．これまでの臨床経過を Fig. 3 に提示する． この脳波所見は認めなかった．Cephem 系抗菌薬の中枢神経 意識障害をきたすような電解質異常，甲状腺機能異常は認 系副作用はこれまでも複数報告されており，症状は脳症から めず，アンモニア血中濃度も正常範囲内であったが，脳波所 非痙攣性てんかん重積に至るまで範囲が広い．中でも非痙攣 見からは何らかの代謝性脳症や薬剤性脳症が疑われ，第 16 病 性てんかん重積は Cefepime などの第 4 世代 Cephem において 日より Cefepime，Gentamicin を中止し Dripenem 1.5 g/ 日に変 よく報告されているが，Cefepime 脳症における脳波異常を非 56：681 Cefepime encepharopathy Fig. 3 Clinical prognosis. We diagnosed him as having bacterial meningitis because of pleocytosis of the cerebrospinal fluid, and started treatment with antibiotics. At first, we administered Ampicillin (ABPC), Vancomycin (VCM), and Ceftriaxon (CTRX), but laboratory data was not improved. So we changed antibiotics to Meropenem (MEPM), but laboratory data was worsened. Multiple cerebral infarcts were found on brain MRI. We suspected that the origin of the bacterial meningitis was infective endocarditis, and administered Cefepime (CFPM) and Gentamicin (GM) according to the guidelines for treatment of infective endocarditis. Three days later, he became drowsy and had myoclonus and flapping of the extremities. 痙攣性のてんかん重積ととらえるか，薬剤性脳症ととらえる 系副作用の発現例があり，Cephem 系抗菌薬に対する class かは定まっていない． effect とも考えられている 10）． 非痙攣性てんかん重積は，痙攣は認めないが意識障害が持 健康成人例に Cefepime 1.0 g を生食 100 ml に溶いて 30 分で 続し脳波上発作波が持続的もしくは，ほぼ持続的に出現して 投与した場合 8 時間後の Cefepime 平均血中濃度は 1.71± いる状態と定義されており 7），脳波から定義された病態であ 0.34 μg/ml と報告されている 14）．本症例では Cefepime 2.0 g を る．Cefepime による中枢神経障害は血中濃度の上昇にとも 生食 100 ml に溶いて 1 時間で投与を 1 日 3 回行っているが， なって抑制性の神経伝達物質である γ アミノブチル酪酸の放 Cefepime 投与約 8 時間後の Cefepime 血中濃度は 9.1 μg/ml で 出阻害が起きることで脳波異常（周期性全般性発作波や三相 あり健常例より高値であった．過去に報告された Cefepime 脳 波）をきたし意識障害をきたすと考えられており 8），治療は 症にて血中 Cefepime 濃度を測定している報告例において最 Cefepime の投薬中止である．非痙攣性てんかん重積を重視して 低値は 14 μg/ml であった（Table 2）11）～13）15）～17）．実際にどの程 4） 6） 9） 10） 11） ～13） ， 度の血中濃度から Cefepime 脳症をきたすか明確な基準はな 本症例では Diazepam の投与は無効であり，抗てんかん薬の く，本症例の場合血中の Cefepime 濃度は他症例に比較してや 投与を行わずに Cefepime 投与中止後に意識障害は改善を認 や低値ではあるものの，投与 8 時間後のデータであり，髄膜 めており，Cefepime による薬剤性脳症として脳波異常および 炎による血液脳関門の破壊を加味すると十分に中枢神経系副 意識障害をきたしていると考えられた．Cefepime の中枢神経 作用をきたしうる濃度に達していたと考えられた． 抗てんかん薬を投与している文献も多く認めるが 障害は腎機能障害患者や髄膜炎患者に多くみられるが，腎機 能障害による血中濃度の上昇・髄膜炎により血液脳関門が障 結 語 害されて血中濃度が上昇して中枢神経系副作用が増加すると されている 6）．しかし腎機能障害に合わせて投与量を調整した 細菌性髄膜炎加療中に Cefepime 脳症を発症したと考えら 症例においても非痙攣性てんかん重積をきたした報告例や 9）， れる症例を経験した．脳波から非痙攣性てんかん重積と 腎機能正常患者や髄膜炎を合併していない症例にも中枢神経 Cefepime 脳症を鑑別することは困難であり，Cefepime 投与中 臨床神経学 56：682 56 巻 10 号（2016：10） Table 2 Characteristics of patients with Cefepime enthepharopahcy or NCSE. Age Sex Cre (mg/dl) Cefepime level (μg/ml) Cefepime (Dose/day) 14 F 2 81 1.5 g/day 11) 74 F Dyalysis patient 716 2 g/day 12) 73 F 2.9 73 (Before HD) 4 g/day 13) 16 M 11.2 134 (Before HD) 9 g/day 13) 65 M 3.2 54 (After HD) 2 g/day 13) 73 F 2.8 72 (Before HD) 2 g/day 13) 75 M 9.8 14 (After HD) 2 g/day 13) 67 F 2.1 39 (24 h after administration) 1–2 g/day 14) ND ND Dyalysis patient 31 (24 h after administration) 2 g/day 15) ND ND Dyalysis patient 68 (24 h after administration) 2 g/day 15) 40 M Dyalysis patient 105 (Before HD) 2 g/day 16) NCSE: nonconvulsive status epilepticus, ND: not described. の意識障害に対しては常に Cefepime 脳症のことを念頭に置 いておかなければならない．Cephalosporin 系抗生剤の中でも Cefepime 脳症は頻度が高く，腎機能障害・肝機能障害患者お よび脳梗塞・髄膜炎のような血液脳関門が破壊される病態で 起きやすく，注意深く投与すべきだと考えられる． ※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体 はいずれも有りません． 文 献 1）日本循環器学会，日本胸部外科学会，日本小児循環器学会， 日本心臓病学会編．感染性心内膜炎の予防と治療に関するガ イドライン（2008 年改訂版）．循環器病の診断と治療に関す るガイドライン（2007 年度合同研究班報告）．2008. p. 8-11. 2） 「細菌性髄膜炎治療診療ガイドライン」作成委員会編．細菌 性髄膜炎治療ガイドライン 2014．東京：南江堂；2014. p. 8997. 3）Grill MF, Maganti RK. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: management considerations. Br J Clin Pharmacol 2011;72: 381-393. 4）代田悠一郎，大友 亮，花島律子ら．セフェピム塩酸塩投与 により周期性あるいは律動性脳波所見を呈した 2 症例．臨床 神経 2012;52:356-359. 5）Kaplan PW, Rossetti AO. EEG patterns and imaging correlations in encephalopathy: encephalopathy part II. J Clin Neurophysiol 2011;28:233-251. 6）Martinez-Rodriguez JE, Barriga FJ, Santamaria J, et al. Nonconvulsive status epilepticus associated with cephalosporins in patients with renal failure. Am J Med 2001;111:115-119. 7）松山友美，重藤寛史，佐竹真理恵．高齢初発非けいれん性全 般てんかん重積状態の 1 例．臨床神経 2011;51:43-46. 8）Sugimoto M, Uchida I, Mashimo T, et al. Evidence for the involvement of GABA(A) receptor blockade in convulsions induced by cephalosporins. Neuropharmacology 2003;45:304-314. 9）Gangireddy VG, Mitchell LC, Coleman T. Cefepime neurotoxicity despite renal adjusted dosing. Scand J Infect Dis 2011;43:827829. 10）Maganti R, Jolin D, Rishi D, et al. Nonconvulsive status epilepticus due to cefepime in a patient with normal renal function. Epilepsy Behav 2006;8:312-314. 11）Lam S, Gomolin IH. Cefepime neurotoxicity: case report, pharmacokinetic considerations, and literature review. Pharmaco­ therapy 2006;26:1169-1174. 12）Landgrave LC, Lock JL, Whitmore JM, et al. Pediatric cefepime neurotoxicity. Pediatr Neurol 2012;47:458-460. 13）Fishbain JT, Monahan TP, Canonico MM. Cerebral manifesta­ tions of cefepime toxicity in a dialysis patient. Neurology 2000; 55:1756-1757. 14）柴 孝也，嶋田甚五郎，加地正伸ら．Cefepime にかんする 臨床的検討．Chemotherapy 1991;39:147-153. 15）Chatellier D, Jourdain M, Mangalaboyi J, et al. Cefepimeinduced neurotoxicity: an underestimated complication of anti­ biotherapy in patients with acute renal failure. Intensive Care Med 2002;28:214-217. 16）Barbey F, Bugnon D, Wauters JP. Severe neurotoxicity of cefepime in uremic patients. Ann Intern Med 2001;135:1011. 17）Wong KM, Chan WK, Chan YH, et al. Cefepime-related neuro­ toxicity in a haemodialysis patient. Nephrlo Dial Transplant 1999;14:2265-2266. Cefepime encepharopathy 56：683 Abstract A case of Cefepime encephalopathy, being difficult to distinguish from non-convulsive status epilepticus during the treatment of bacterial meningitis Yusuke Toda, M.D., Ph.D.1), Mineo Yamazaki, M.D., Ph.D.1), Tomohiro Ota, M.D.1), Yosuke Fujisawa, M.D.1) and Kazumi Kimura, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Neurological Science, Graduate School of Medicine, Nippon Medical School A 64-year-old man with fever, appetite loss, and pain in the back of the neck visited our hospital. We diagnosed him as having bacterial meningitis because of pleocytosis of the cerebrospinal fluid, and started treatment with antibiotics. Multiple cerebral infarcts were found on brain MRI. We suspected that the origin of the bacterial meningitis was infective endocarditis, and administered Cefepime and Gentamicin according to the guidelines for treatment of infective endocarditis. Three days later, he became drowsy and had myoclonus and flapping of the extremities. An electroencephalograph showed generalized periodic discharge and a triphasic wave pattern. We thought that the cause of disturbance in consciousness was Cefepime-induced encephalopathy, and stopped administration of Cefepime. A few days later, he became clear, and the myoclonus and flapping disappeared. It was difficult to distinguish between nonconvulsive status epilepticus and Cefepime-induced encephalopathy. However, since stopping Cefepime treatment had made the patient clear, we diagnosed his condition as Cefepime-induced encephalopathy, which often occurs in patients with renal or liver dysfunction, or in brain infarction or meningitis, which results in blood–brain barrier disruption. Thus, care should be taken when administering Cefepime to such patients. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2016;56:678-683) Key words: cefepime encepharopathy, bacterial meningitis, non-convulsive status epilepticus