YAKUGAKU ZASSHI 136(12) 1675―1679 (2016)  2016 The Pharmaceutical Society of Japan 1675 ―Case Report― ミルナシプラン投与中にセロトニン症候群を疑われた 症状を呈し，中止後に離脱症状を経験した 1 例 輿石 徹， 奥 山 清 Probable Serotonin Syndrome and Withdrawal Symptoms Caused by Milnacipran Toru Koshiishiand Kiyoshi Okuyama Department of Pharmacy, Tokyo Medical University Hachioji Medical Center; 1163 Tatemachi, Hachioji, Tokyo 1930998, Japan. (Received March 14, 2016; Accepted August 1, 2016) A 70-year-old woman, residing in a nursing home, was admitted to our hospital because of cerebral hemorrhage. C, and intermittent muscle spasm such as myoclonus, since the time She had excessive sweating, a temperature above 37° of admission. We suspected that these symptoms were related to side eŠects caused by the milnacipran she was taking for depression, prior to hospitalization. After we discontinued milnacipran, the patient began exhibiting withdrawal symptoms such as excitement and insomnia. When we substituted milnacipran with mianserin, the withdrawal symptoms diminished and the excessive sweating and involuntary movement disappeared. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) and selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) have been widely utilized in the clinic to treat depression; serious side eŠects such as serotonin syndrome and withdrawal syndrome associated with their discontinuation, have been reported. However, it is unlikely that serotonin syndrome and withdrawal syndrome due to a precedent use of milnacipran would have been reported. This case was suspected to be related to serotonin syndrome and withdrawal syndrome from the course of treatment. This case provides valuable information for addressing new similar cases caused by milnacipran. Key words―serotonin syndrome; withdrawal symptom; milnacipran; mianserin 緒 Serotonin-norepinephrine 症 言 reuptake inhibitor （SNRI）は selective serotonin reuptake inhibitor （SSRI）とともに広く臨床で利用されているが，セ ロトニン症候群のような重篤な副作用や中止に伴う 離脱症候群を呈することが報告されている．1,2) 例 患者：70 歳，女性．左被殻出血で入院． 主訴：構音障害にて主訴得られず．（入院時意識 レベル JCS I-3 II-10） 現病歴：特別養護老人ホームに入所していた．夕 食の下膳時，うつぶせで嘔吐していた． われわれは，脳出血で入院した患者が発汗異常， 従命は入るが，言葉は出ず．右半身の動 ミオクローヌス様運動を呈したため，ミルナシプラ きが不全であったため，救急要請とな ンの副作用を疑い，中止したが離脱症状を起こし， り，当院へ搬送された． 対応に苦慮した症例を経験した．臨床経過からミル 既往歴：慢性腎不全から腎移植を実施，脳出血 ナシプランによるセロトニン症候群，中止による離 （ 左 片 麻 痺 ）， 大 腿 骨 頸 部 骨 折 ， 高 血 脱症候群と考えられたため，若干の考察を加え報告 圧，うつ病，慢性膀胱炎疑い． する． 喫煙歴：なし 社会資源の利用：身体障害者 1 級，要介護 3，特 別養護老人ホームでは車いす を自走し生活していた． 東京医科大学八王子医療センター薬剤部 e-mail: to-koshi＠tokyo-med.ac.jp アレルギー歴：なし 理学的所見：右半身片麻痺 1676 YAKUGAKU ZASSHI Table 1. Oral Medicines Brought by Patient at Time of Hospitalization Milnacipran hydrochloride Sulpiride Flunitrazepam Azelnidipine Valsartan Benzbromarone Fenoˆbrate Rabeprazole Methylprednisolone Ciclosporin Mycophenolate mofetil Dimethicone 25 mg/d 50 mg/d 0.5 mg/d 16 mg/d 80 mg/d 25 mg/d 53.3 mg/d 10 mg/d 2 mg/d 60 mg/d 990 mg/d 120 mg/d Vol. 136 No. 12 (2016) 様の断続的な不随意運動が右上腕に認められるた め，服用薬による影響について相談があった．入院 後の食前の血糖値は 100 前後で変化がなく，発汗異 常が低血糖によるものとは考えられなかった．服用 薬のうち添付文書上に発汗異常，熱感の異常の記載 があるものは，スルピリドとミルナシプランのみで あった．不随意運動は錐体外路症状を疑い，医師と 相談しドパミン受容体遮断作用のあるスルピリドを 中止した．しかし不随意運動は改善された印象で あったが，発汗異常・発熱に変化は認められなかっ たため，入院 23 日目にミルナシプランを中止し た．しかし入院 25 日目に興奮・不眠が強く現れ， 夜間に叫ぶようになった．医師と相談し，抗うつ薬 上記経過より，脳出血の保存的 で鎮静作用があるミアンセリンをミルナシプランの 治療のため入院となった．入院時の服用薬剤を Ta- 代替薬として追加し，さらに念のためスルピリドを ble 1，血液検査値の推移を Table 2，血圧，脈拍， 再開することとした．入院 27 日目には興奮・不眠 体温，意識レベル，睡眠状態，不随意運動の経過を は改善された．さらに入院 30 日目には発熱に変化 Fig. 1 に示した．患者は 8 年前に当院で腎移植を実 はなかったが，発汗異常，不随意運動の改善が認め 施後，外来で経過観察していた．今回の入院 10 ヵ られた． 入院後の経過 月程前に尿路感染が疑われ，入院していた．その際 考 に服用していた薬剤と今回，入院時に持参された服 察 用薬の薬剤の種類，用法用量に変化はなかった．入 セロトニン症候群は，SSRI, SNRI などの抗うつ 院 4 日目から理学療法，作業療法，言語療法が開始 薬やトラマドールなどのセロトニン系を賦活する薬 となった．リハビリテーション開始当初より寝間着 剤が原因と考えられており，生命を脅かす可能性を の色が変わるほどの 37° C 以上の熱を伴う多汗が認 持った症候群である．また一般的に原因となる薬剤 められているとリハビリスタッフから報告があっ の過剰投与や相互作用により，セロトニン系が過剰 た．入院後，不眠・昼夜逆転が認められたため，入 に活性化することが発症機序として考えられてい 院 5 日目からゾルピデム 5 mg が開始となったが改 1) 一方，長期投与していた抗うつ薬を急に中止 る． 善せず，入院 9 日目にエスゾピクロン 2 mg に変更 した際に離脱症候群になり得ることが知られてい し，睡眠状況は改善した．入院 16 日目に作業療法 る．2) 士より，リハビリ時に腕を動かすとミオクローヌス セロトニン症候群の原因と考えられた SNRI は， Table 2. Changes in White Blood Cell Count (WBC), C-reactive Protein (CRP), Creatine Kinase (CK), Blood Urea Nitrogen (BUN), Serum Creatinine (Scr), Aspartate Transaminase (AST), Alanine Transaminase (ALT) and Blood Sugar (BS) of the Patient WBC (/mL) CRP (mg/dL) CK (IU) BUN (mg/dL) Scr (mg/dL) AST (U/L) ALT (U/L) BS (mg/dL) Day 1 Day 2 Day 5 Day 12 Day 15 Day 22 Day 25 Day 28 6520 0.92 52 43.0 2.23 28 17 122 5380 0.68 56 36.6 2.26 23 16 109 6070 0.51 983 26.2 1.99 36 17 99 5940 ― 167 26.3 2.53 41 27 93 9640 1.6 133 34.9 2.66 47 39 110 6660 1.02 80 42.1 2.31 26 20 105 7710 0.68 104 45.9 2.37 22 19 113 6830 0.68 84 43.3 2.51 29 18 95 Vol. 136 No. 12 (2016) YAKUGAKU ZASSHI 1677 Fig. 1. Changes in the Blood Pressure, the Pulse, the Body Temperature, the Level of Consciousness, the State of Sleep, and the Involuntary Movement after Her Hospitalization Table 3. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria In the presence of a serotonergic agent: 1. IF (spontaneous clonus＝yes) THEN serotonin toxicity ＝YES 2. ELSE IF (inducible clonus＝yes) AND [(agitation＝ yes) OR (diaphoresis＝yes)] THEN serotonin toxicity ＝YES 3. ELSE IF (ocular clonus＝yes) AND [(agitation＝yes) OR (diaphoresis＝yes)] THEN serotonin toxicity＝YES 4. ELSE IF (tremor＝yes) AND (hyperre‰exia＝yes) THEN serotonin toxicity＝YES 5. ELSE IF (hypertonic＝yes) AND (temperature＞38° C) AND [(ocular clonus＝yes) OR (inducible clonus＝ yes)] then serotonin toxicity＝YES 6. ELSE serotonin toxicity＝NO ベンラファキシン，Desvenlafaxine（日本未発売） ， デュロキセチンが取り上げられるが，3) ミルナシプ Table 4. Diagnostic Criteria for SSRI Discontinuation Syndrome Criterion A Discontinuation of or reduction in dose of an SSRI after a period of use of at least 1 month Criterion B Two (or more) of the following, developing within 1 to 7 days of Criterion A: Dizziness, lightheadedness, vertigo or feeling faint, Shock-like sensations or paresthesia Anxiety, Diarrhea, Fatigue, Gait instability, Headache, Insomnia, Irritability, Nausea and/or emesis, Tremor, Visual disturbances Criterion C The symptoms in Criterion B cause clinically signiˆcant distress or impairment in social, occupational or important area of functioning Criterion D The symptoms are not due to a general medical condition and are not better accounted for by recurrence of symptoms of the mental disorder for which the SSRI was originally prescribed, or by concurrent discontinuation (or reduction in use) of another psychoactive substance 4) ランが原因と考えられた報告もある． 本症例は発汗異常，発熱，ミオクローヌス様の不 候群であったと推測された．Table 3 にセロトニン 随意運動，不眠があり，ミルナシプラン中止後に改 5) Hunter 基準は感 症候群の Hunter 基準を示した． 善されたため，ミルナシプランによるセロトニン症 度 84％，特異度 97％であり，現在，最も使用され 1678 YAKUGAKU ZASSHI Vol. 136 No. 12 (2016) ている．本症例は ``inducible clonus and diaphore- 院時から用量は変更しておらず症状の原因とは考え 1) セロトニン症候群は被疑薬 sis'' が該当していた． 難い．以上の Criterion より， SNRI 離脱症候群の の過量投与あるいは相互作用の結果として発症する 可能性がある．Giorgio らによるとミルナシプラン ことが多い．1) しかし本症例ではミルナシプランの 中止 後 の離 脱 症候 群は 少 ない こと を 報告 して い 投与量は常用量であり，相互作用を引き起こす薬剤 2) したがってミルナシプラン中止に伴い離脱症 る． の併用もなかった．佐藤らの報告6)では被疑薬が常 候群が発現する可能性はあり，本症例における中止 用量であっても，高齢，脳機能脆弱性，低酸素状態 後の症状も離脱症状であったと推測された． を基盤としてセロトニン症候群を発症し得ることを ミルナシプランによる離脱症状を起こした際にミ 考察している．本症例は 70 歳と高齢であり，既往 ルナシプランは再開せず，代替薬としてミアンセリ に脳梗塞があり，さらに今回被殼出血を起こしたこ ンを選択した．セロトニン症候群の治療に 5-HT2 とを契機にセロトニン症候群を発症した可能性が考 受容体拮抗作用があるクロルプロマジンやオランザ えられた．またセロトニン症候群の鑑別には悪性症 ピンが使用されることがある．1) また萩野谷ら4) は 候群，抗コリン薬中毒，アルコールやベンゾジアゼ ミルナシプラン投与に伴うセロトニン症候群の報告 ピン系薬剤の離脱（焦燥，せん妄）を除外する必要 をしているが，本症例と同様に代替薬の 1 つとして 1) セロトニン症候群と悪性症候群はせん がある． ミアンセリンを選択している．したがってセロトニ 妄，発熱，横紋筋融解症，頻脈，発汗，固縮，高血 ン症候群の治療にはミアンセリンが有効であると考 圧などの症状が重複している．1) 本症例では悪性症 えられた． 候群では稀なミオクローヌス様症状が発現している 本症例により，常用量のミルナシプランでも脳出 こともセロトニン症候群の特徴であり，本症例がセ 血を契機にセロトニン症候群が起こり，中止の際に ロトニン症候群であった可能性を示唆している．ミ は離脱症状を呈する可能性が示唆された．本症例は オクローヌス様運動は左被殻出血による可能性もあ SNRI 服用例であったが， SSRI もセロトニン再取 るが，ミルナシプラン中止後に改善している．入院 り込み作用を有するため，SSRI 服用患者であって 以前は施設入所中であり抗コリン薬中毒はなく，ま も同様な現象が起こり得ると考えられた．またミア たアルコールの離脱症状やベンゾジアゼピン系の中 ンセリンを代替薬として投与することにより離脱症 止もなかった．一方，ミルナシプラン中止後に発熱 状に対応できる可能性も示唆された．ミルナシプラ が改善されていない．本症例は入院前に数ヵ月に 1 ンは抗うつ薬として有用な薬剤であり，今後もさら 回外来を受診しており，そこで慢性膀胱炎が疑われ に広く使用されると考えられ，さらに類似症例に遭 ている．すなわち微熱が改善されていなかったの 遇する可能性がある．本症例により，新たなセロト は，セロトニン症候群が原因ではなく，慢性膀胱炎 ニン症候群，離脱症候群に対応するための貴重な情 によると推測された． 報が得られた． 本症例ではミルナシプラン投与中断直後に興奮・ 不眠といった症状を起こしたため，ミルナシプラン 謝辞 本症例報告の作成にあたり，ご指導を賜 中止に伴う離脱症候群であると判断し，対応した． りました作業療法士 井上由貴先生，脳神経外科 Black らの SSRI 離脱症候群の基準（Table 4)7)に従 長谷川麻矢先生，橋本 亮先生に心より感謝を申し うと，ミルナシプランは 4 週間以上服用していると 上げます． 考 え ら れ る た め ， Criterion A は 該 当 し た ． Criterion B は ``insomnia'', ``irritability'' が 該 当 し 利益相反 た． Criterion C は入院中であったが，対応に苦慮 REFERENCES したので生活上に支障をきたしているとみなした． Criterion D では抗うつ薬のミアンセリンが著効 1) したが，投与開始時の症状が不明であり，うつ病の 再燃かどうか判断できない．またメチルプレドニゾ ロン，シクロスポリンはせん妄を起こし得るが，入 開示すべき利益相反はない． 2) Alusik S., Kalatova D., Paluch Z., Neuroendocrinol. Lett., 35, 265 273 (2014). Kotzalidis G. D., Patrizi B., Caltagirone S. S., Koukopoulos A., Savoia V., Ruberto G., Vol. 136 No. 12 (2016) 3) 4) YAKUGAKU ZASSHI Tatareclli C., Pacchiarotti I., Lazanio S., Sani G., Manfredi G., de Pisa E., Tatarelli R., Girardi P., Clin. Neuropsychiatry, 4, 61 75 (2007). Volpi-Abadie J., Kaye A. M., Kaye A. D., Ochsner J., 13, 533 540 (2013). Haginoya M., Osone A., Shimoda K., Psychiatry, 19, 526 530 (2011). 5) 6) 7) 1679 Dunkley E. J. C., Isbister G. K., Sibbritt D., Dawson A. H., Whyte I. M., Q. J. Med., 96, 642 (2003). 635 Sato T., Hamamura T., Ri Y., Yamada N., Akiyama K., Kuroda S., Clin. Psychiatry, 40, 294 (1998). 289 Black K., Shea C., Dursun S., Kutcher S., J. Psychiatry Neurosci., 25, 255 261 (2000).