57：436 症例報告 多巣性脳病変を呈し，免疫治療の併用により改善した 抗 gamma aminobutyric acid (GABA)A 受容体抗体陽性脳炎の 1 例 深見 祐樹1） 岡田 弘明1） 吉田 真理2） 山口 啓二1）* 要旨： 症例は 78 歳女性である．亜急性に進行する意識障害で入院となった．頭部 MRI T2 強調画像で皮質，白 質に多発する高信号病変を認めた．免疫介在性脳炎を疑い，ステロイドパルス療法施行で一旦改善を認めたが，難 治性てんかん重積状態で再入院となった．脳生検では非特異的な血管周囲のリンパ球浸潤を認めた．後日，血清抗 gamma aminobutyric acid (GABA)A 受容体抗体陽性であったことから，抗 GABAA 受容体抗体陽性脳炎と診断した． 抗 GABAA 受容体抗体陽性脳炎は極めて稀であるため報告する． （臨床神経 2017;57:436-440） Key words： 免疫介在性脳炎，抗 gamma aminobutyric acid (GABA)A 受容体抗体，難治性てんかん重積状態 はじめに の後も意識障害が進行し無動無言状態となり，12 月上旬に B 精神病院に入院となり頭部 MRI で多発する白質病変を認めた 近年，免疫介在性脳炎に関して神経細胞表面抗原やシナプ ため（Fig. 1A～C），2016 年 1 月上旬に当院に転院となった． ス関連抗原に対する様々な抗体が同定されるようになった． 入院時現症：身長 160 cm，体重 43 kg，血圧 131/81 mmHg， 少数ではあるが抗体陽性例の臨床的特徴を検討し，それぞれ 脈拍 78/min・整，体温 36.4°C．一般身体所見に異常は認めな に特徴のある症状や治療反応性を認めることがわかってきて かった．神経学的所見では，意識レベルは GCS E4V1M1 で， いる．今回，我々は難治性てんかん発作に対し免疫治療の併 開眼しているが痛み刺激に反応なく，追視もしない状態で発 用により改善を得た抗 gamma aminobutyric acid (GABA)A 受容 語は認めなかった．脳神経は睫毛反射を認め，頭位変換眼球 体抗体陽性脳炎の症例を経験した．本症は世界的にも稀であ 反射は正常であった．運動系では筋トーヌスは正常で，不随 り貴重な症例であるため文献的考察を加え報告する． 意運動は認めなかった．感覚系は痛覚刺激に反応しなかった． 腱反射は正常で，Babinski 徴候は両側母趾背屈を認めた． 症 例 検査所見：血液検査では軽度の貧血を認めるのみであった． ビタミン B1，B12 は正常であった．抗核抗体，抗 ds-DNA 抗 患者：78 歳，女性 体，抗 SS-A 抗体，抗 SS-B 抗体，抗 AQP4 抗体，MPO-ANCA， 主訴：意識障害 PR3-ANCA はいずれも陰性であった．甲状腺機能は正常でサ 既往歴：骨粗鬆症． イログロブリン抗体，甲状腺ペルオキシダーゼ抗体はいずれ 家族歴：特記すべきことなし． も陰性であった．乳酸，ピルビン酸も正常であった．可溶性 生活歴：喫煙，飲酒なし． IL-2 受容体は 636 U/ml と軽度上昇を認めた．CEA，CA19-9， 現病歴：2015 年 10 月下旬より食思不振，めまい，微熱あ AFP，NSE な ど 腫 瘍 マ ー カ ー は い ず れ も 陰 性 で あ っ た． り A 総合病院神経内科受診し，頭部 CT，血液検査で異常な EUROLINE® での測定で抗 titin 抗体が陽性（++）であった く耳鼻科で入院となった．入院後，頭痛増強，傾眠傾向とな が，抗 GAD65 抗体，抗 Hu 抗体は非特異的な反応であった． り精神科で抑うつ状態と診断された．抗不安薬投与により改 抗 Yo，Ri，Ma2，CV2，Zic4，SOX1，Amphiphysin，recoverin， 善を認め 2 週間で退院となった． Tr 抗体は陰性であった．抗 VGKC 複合体抗体は 118.1 pM 退院後も会話が成り立たず，動けなくなったため A 総合病 （カットオフ 72 pM，400 pM 以上で強陽性）と弱陽性であっ 院に救急搬送されたが頭部 CT で異常なく帰宅となった．そ た．抗グルタミン酸受容体抗体の ELISA 法での測定で血清， *Corresponding author: 一宮西病院神経内科〔〒 494-0001 愛知県一宮市開明字平 1 番地〕 1） 一宮西病院神経内科 2） 愛知医科大学加齢医科学研究所 （Received March 24, 2017; Accepted May 11, 2017; Published online in J-STAGE on July 22, 2017） doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001038 抗 GABAA 受容体抗体陽性自己免疫性脳炎の 1 例 57：437 Fig. 1 Brain MRI findings on admission. (A) Axial FLAIR images of the brain (3 T; TR 10,000 ms, TE 90 ms) showed extensively high-intensity lesions in the cortical and subcortical leasions. (B) Axial diffusion weighted MR images (3 T; TR 7,000 ms, TE 86 ms) and apparent diffusion coefficient map. DWI showed hypointense core of lesion with high peripheral signal. (C) Axial Gadolinium-enhanced T1-weighted MR images (3 T; TR 500 ms, TE 16 ms) showed no abnormal enhancement. 髄液ともに陰性であった．抗 NMDA 受容体抗体および抗 両側前頭葉白質病変の残存のためステロイドパルス 3 クー MOG 抗体は cell-based assay で陰性であった．髄液所見は細 ル目を行ったが，2016 年 4 月中旬に全身性の痙攣，意識レベ 胞数 単核球 2/mm3，蛋白 63 mg/dl，糖 67 mg/dl と蛋白の軽度 ル低下あり，皮質，白質病変の再発を認め再度入院となった． 上昇を認めた．ミエリン塩基性蛋白は正常でオリゴクローナル 抗てんかん薬を投与し，再入院 5 日目に右前頭葉病変部位 バンドは認めなかった．髄液中の HSV，VZV，EBV，CMV， より 2 回目の脳生検を施行した．軽度のグリオーシスとわず JCV の DNA は PCR 法でいずれも陰性であった．脳波は全般 か 1 か所であるが CD20，CD79a 陽性の B リンパ球の浸潤 性に高振幅徐波を認めた．胸腹部 CT やガリウムシンチグラ を疑う所見があり，前回同様 CD3 陽性 T リンパ球がわずか ムで悪性腫瘍を示唆する所見はなかった． に陽性で，悪性リンパ腫の可能性も否定はできないと考え 臨床経過：入院翌日よりステロイドパルス療法（メチルプ （Fig. 3A～F） ，骨髄生検やランダム皮膚生検を施行したがリン レドニゾロン 1 g/day×3 days）を開始し，入院 8 日目より経 パ腫を疑う所見は認めず，全身精査でも異常は認めなかっ 口摂取可能となり，「イタイ」など簡単な発語が認められるよ た．再入院 6 日目よりステロイドパルス療法を再び行い，後 うになった．しかし，画像上の大きな改善は認めず悪性リン 療法としてプレドニゾロン 40 mg/day を開始し，ステロイド パ腫などを考慮し，入院 13 日目に右前頭葉病変部位より脳生 パルスを 3 回施行したが顔面のピクツキ，意識障害は持続し 検を施行した．病理所見では皮質，白質にグリオーシスやミ た．レベチラセタム 3,000 mg/day，バルプロ酸 1,200 mg/day クログリアの活性化所見を認めたが，CD20，CD79a 免疫染色 を使用したが治療抵抗性であり，難治性の痙攣重積状態と考 で B 異型リンパ球の出現は認めず非特異的な炎症所見と考え えた．画像上の改善が乏しく，再入院 29 日目より血漿交換を られた．CD3 免疫染色でくも膜下腔，脳実質内の血管周囲に 3 回行い，その後免疫グロブリン大量療法（400 mg/kg/day × わずかに T リンパ球の陽性像を認めた．その後歩行可能な状 5 days）を施行した．血流感染から一時敗血症性ショックと 態となり，見当識障害も改善傾向となった．ステロイドパル なったが，抗菌薬投与により徐々に全身状態の改善を認め， ス 2 クール目を施行し，白質病変の改善を認め，入院 61 日目 簡単な会話が可能な状態となった．画像上は軽度改善を認め に在宅退院となった（Fig. 2）． るも皮質，白質病変は残存していたため，再入院 60 日目にシ 57：438 臨床神経学 57 巻 8 号（2017：8） Fig. 2 Clinical course. Therapeutic courses of this patient. After intravenous pulse methylprednisolone, her conscious level gradually recovered, but later relapsed again and presented with refractory status epilepticus. We treated her with intravenous immunoglobulin, plasma exchange and pulsed cyclophosphamide, with satisfactory response. CBZ: carbamazepine, CPA: cyclophosphamide, f-PHT: fosphenytoin, IVIG: intravenous immunoglobulin, LEV: levetiracetam, mPSL: methylprednisolone, PLEX: plasma exchange, VPA: valproic acid. Fig. 3 Histological findings of the second brain biopsy specimens. The brain biopsy section shows mild to moderate gliosis without severe neuronal loss and inflammatory cell infiltration (A). There are few CD68 positive macrophage (B), but Iba1 (ionizing calcium-binding adaptor molecule 1) staining shows increased number of microglias (C). Panel D–F show mild perivascular lymphocytic infiltration. (A & D, hematoxylin and eosin staining, bar = 100 μm; B, CD68 immunostaining, bar = 50 μm; C, Iba1 immunostaining, bar = 50 μm; E, CD20 (L26) immunostaining, bar = 50 μm; F, CD45R (UCHL1) immunostaining, bar = 50 μm.) 抗 GABAA 受容体抗体陽性自己免疫性脳炎の 1 例 57：439 クロホスファマイドパルス療法（500 mg/day）を施行した．そ 当初，スペインの報告では抗 GABAA 受容体抗体が高力価 の後，皮質，白質病変の改善を認め，経口摂取可能となり見 の 6 例中 1 例のみが Hodgkin リンパ腫を合併しており，悪性 当識障害も改善した．後日，測定依頼していた発症時の血清 腫瘍との関連はないとされていたが 1），本邦からの報告では より抗 GABAA 受容体抗体が陽性であることが判明し，抗 2 例中 2 例で胸腺腫の合併を認めており 9），その後のスペイ GABAA 受容体抗体陽性脳炎と診断した．現在，認知機能低下 ンからの追加報告では 26 例中 7 例が腫瘍随伴で，そのうち を認めるが，プレドニゾロン 20 mg/day 内服で再発なく，回 4 例に胸腺腫を認めたことから関連が示唆される 2）．本症例 復期リハビリテーション病院へ転院となっている． では胸腺腫合併重症筋無力症で認めることがある抗 titin 抗体 も陽性であったが，検索した限り胸腺腫は認めず病的意義は 考 察 不明である． 抗 GABAA 受容体抗体陽性脳炎の臨床徴候として幻覚，無 本例は頭痛，めまい，微熱が先行し，抑うつ症状から無動 動，失語，記憶障害，不随意運動，小脳失調などが報告され 無言状態となり，初期にはステロイドパルス療法に反応した ている 1）9）．GABAB 受容体，GAD65，NMDA 受容体，LGI1， が，難治性てんかん発作で再発し，免疫療法の併用により改 Caspr2 抗体としばしば共存して陽性となるが 1）9），本症例も 善が得られた症例である．脳生検の病理所見上，わずかにリ 抗 VGKC 複合体抗体が弱陽性であった． ンパ球の浸潤を認め，悪性リンパ腫との鑑別が必要であった 抗 GABAA 受容体抗体陽性脳炎の脳波所見は全般性徐波 が，後に抗 GABAA 受容体抗体が陽性と判明し，抗 GABAA 受 が多くみられ，CSF は正常もしくはリンパ球増多を認める 1）． 容体抗体陽性脳炎と診断した． 抗 GABAA 受容体抗体が高力価の患者では脳内に多巣性に 本症は世界的に見ても稀であり不明な点もあるが，倦怠感， 多発する T2 高信号を認めることが報告されており 1），本症例 頭痛，発熱など感冒様症状に続き，痙攣，行動異常，意識障 と合致する．これら画像所見は内側側頭葉に異常を認める 害などをきたし，画像上皮質－皮質下に T2 高信号病変を呈す NMDA 受容体脳炎や VGKC 複合体抗体脳炎のような辺縁系 ることが明らかとなり，本症例は典型例と考えられる．本症 脳炎とは異なっており，脳内の受容体分布の差によるものと では特に痙攣をきたすものが多く，しばしば抗てんかん薬に 示唆される． 抵抗性である ． 本症例は 2 回脳生検を施行しているが，本疾患において病 1） 2） GABA は中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質で 理学的に詳細に検討された報告はない．しかし，自己免疫性 あり，対応する受容体として GABAA および GABAB 受容体が 脳炎において血管周囲の非特異的なリンパ球浸潤や反応性の 存在する．GABAA 受容体はヘテロ 5 量体により機能的チャネ グリオーシスを認めることが報告されており 11）12），本症例も ルを形成し，α(1-6)，β(1-3)，γ(1-3)，δ，ε，θ，π，ρ(1-3) のサ 同様の所見であると考えられた．現時点では病理学的には非 ブユニットが報告されているが 3），シナプス後膜では主に α， 特異的所見しか確認されておらず 2），本症の診断には抗体検 β，γ サブユニットで構成されている 4）．GABAA 受容体はイオ 査を行うことが不可欠である． ンチャンネル型であり GABA が結合することにより Cl- イオ 治療により 80％が部分的あるいは完全に改善が得られる ンに選択性をもち，神経細胞膜電位の過分極をきたし，最終 と報告されているが 1）2），死亡例も報告されており，重症例で 的に活動電位の発生抑制をもたらす ．ベンゾジアゼピン系 は本症例のようにステロイドパルス療法，血漿交換および免 薬物は GABAA 受容体のアロステリック結合部位のベンゾジ 疫グロブリン大量療法で効果不十分な場合，シクロホスファ アゼピン結合部位に作用し，GABA の作用を増加させ鎮静， マイドパルス療法を追加するなど複数の免疫治療が必要と考 抗けいれんおよび鎮痛など様々な作用を示すことが考えられ えられる． 4） ている 5）6）． 現在，自己免疫性脳炎に関連する抗体は数十種類発見され GABAA 受容体の α1 と β3 サブユニットをコードする遺伝 ているが，測定できる研究機関は限られており，潜在的には 子の変異はてんかん症候群を引き起こすことが知られている より多くの患者が存在すると考えられる．今後さらなる症例 が の蓄積により病態の解明が望まれる． ，抗 GABAA 受容体抗体は α1，β3 あるいは両方のサブ 7） 8） ユニットに結合することが確認されており 1）2）9），新たに γ2 サ ブユニットに対する抗体も報告されている 10）．また抗 GABAA 本論文の要旨は第 53 回名古屋臨床神経病理アカデミー（2016 年 7 月 16 日，名古屋）で発表した． 受容体抗体陽性患者血清をラットの海馬ニューロンに添加す 謝辞：抗 GABA A 受容体抗体を測定して頂いたバルセロナ大学 ると GABAA 受容体が細胞内に内在化し，受容体数が減少す Joseph Dalmau 先生，抗 VGKC 複合体抗体を測定して頂いた鹿児島大 ることも確認されており，NMDA 受容体脳炎と同様の機序が 学 渡邊修先生，抗グルタミン酸受容体抗体を測定して頂いた静岡て 考えられる んかん・神経医療センターの高橋幸利先生および抗 MOG 抗体を測定 ．抗 GABAA 受容体抗体のサブクラスは IgG1 と 1） 9） IgG3 がメインであると考えられている 10）． 抗 GABAA 受容体抗体が高力価の症例では脳内のイオン チャネル型受容体が抑制され，てんかん発作を引き起こすこ とが考えられる 1）9）．原因不明の難治性痙攣重積をきたした脳 炎症例では本症を疑い，本抗体の測定を考慮すべきであろう． して頂いた東北大学 藤原一男先生に深謝いたします． ※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体 はいずれも有りません． 臨床神経学 57 巻 8 号（2017：8） 57：440 文 献 1）Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2014; 13:276-286. 2）Spatola M, Petit-Pedrol M, Simabukuro MM, et al. Investiga­ tions in GABAA receptor antibody-associated encephalitis. Neurology 2017;88:1012-1020. 3）Rudolph U, Knoflach F. Beyond classical benzodiazepines: novel therapeutic potential of GABAA receptor subtypes. Nat Rev Drug Discov 2011;10:685-697. 4）Farrant M, Nusser Z. Variations on an inhibitory theme: phasic and tonic activation of GABAA receptors. Nat Rev Neurosci 2005;6:215-229. 5）Pritchett DB, Sontheimer H, Shivers BD, et al. Importance of a novel GABAA receptor subunit for benzodiazepine pharmacology. Nature 1989;338:582-585. 6）Macdonald RL, Kelly KM. Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia1995;36:Suppl 2:S2-S12. 7）Benarroch EE. GABAA receptor heterogeneity, function, and implications for epilepsy. Neurology 2007;68:612-614. 8）Macdonald RL, Kang JQ, Gallagher MJ. Mutations in GABAA receptor subunits associated with genetic epilepsies. J Physiol 2010;588:1861-1869. 9）Ohkawa T, Satake S, Yokoi N, et al. Identification and characteri­ zation of GABAA receptor autoantibodies in autoimmune encephalitis. J Neurosci 2014;34:8151-8163. 10）Pettingill P, Kramer HB, Coebergh JA, et al. Antibodies to GABAA receptor α1 and γ2 subunits: clinical and serologic characterization. Neurology 2015;84:1233-1241. 11）Lyons MK, Caselli RJ, Parisi JE. Nonvasculitic autoimmune inflammatory meningoencephalitis as a cause of potentially reversible dementia: report of 4 cases. J Neurosurg 2008;108: 1024-1027. 12）Najjar S, Pearlman D, Devinsky O, et al. Neuropsychiatric autoimmune encephalitis without VGKC-complex, NMDAR, and GAD autoantibodies: case report and literature review. Cogn Behav Neurol 2013;26:36-49. Abstract Successful combination immunotherapy of anti-gamma aminobutyric acid (GABA)A receptor antibody-positive encephalitis with extensive multifocal brain lesions Yuki Fukami, M.D.1), Hiroaki Okada, M.D.1), Mari Yoshida, M.D., Ph.D.2) and Keiji Yamaguchi, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Neurology, Ichinomiya-Nishi Hospital Institute for Medical Science of Aging, Aichi Medical University 2) A 78-year old woman who presented with akinetic mutism was admitted to our hospital. Brain MRI showed multifocal increased T2 /FLAIR signal with extensive cortical-subcortical involvement. We suspected autoimmune encephalitis and the patient received methylprednisolone pulse. Her conscious level gradually recovered, but later relapsed again and presented with refractory status epilepticus. We treated her with intravenous immunoglobulin, plasma exchange and pulsed cyclophosphamide, with satisfactory response. A brain biopsy showed perivascular lymphocytic infiltrates and reactive gliosis. Anti-gamma aminobutyric acid (GABA)A receptor antibodies test came back to be positive after her recovery, and the diagnosis of anti-GABAA receptor antibody-positive encephalitis was made. This is a very rare case where brain biopsies were performed in a patient with anti-GABAA receptor antibody-positive encephalitis. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2017;57:436-440) Key words: autoimmune encephalitis, anti-gamma aminobutyric acid (GABA)A receptor antibody, refractory status epilepticus