58:9 症例報告 適正なワルファリン管理下で心原性脳塞栓症を発症し 胸腔鏡下左心耳切除術を行った 1 例 菊野 宗明1)* 古賀 政利2) 久米 悠太3) 大塚 俊哉4) 早川 幹人1) 豊田 一則1) 要旨: 症例は 74 歳男性,既往に徐脈性心房細動あり,ワルファリン内服中に脳梗塞を再発,入院時 PT-INR 2.08 であった.経食道心エコーで左心耳血栓を認めヘパリンとワルファリンで加療したが,第 11 病日に血栓は増大し アピキサバン 10 mg/ 日とヘパリンの併用に変更した.第 17 病日に出血性梗塞あり,出血安定後にワルファリン を再開するも,PT-INR 2〜3 では血栓が縮小せず最終的に PT-INR 3〜4 で第 110 病日に左心耳血栓は消失した. 相対的出血リスクが高い PT-INR を要したため,その後胸腔鏡下左心耳切除術を行い現在まで再発はない.左心耳 血栓の抗凝固療法に難渋した 1 例であり,文献的考察を加え報告する. (臨床神経 2018;58:9-14) Key words: 非弁膜症性心房細動,左心耳血栓,抗凝固療法,胸腔鏡下左心耳切除術 はじめに 嗜好歴:喫煙,15 本×10 年,30 歳で禁煙;飲酒,ビール 350 ml/ 日. 非弁膜症性心房細動(non valvular atrial fibrillation; NVAF) 既往歴:2000 年に徐脈性の慢性心房細動を指摘,2001 年 においては,心臓内の血流うっ滞,炎症による内皮障害,凝 に右中大脳動脈領域の心原性脳塞栓症を発症,他に高血圧, 固亢進などにより血栓形成が為される 1).そうした血栓が最 慢性腎臓病あり. も形成され易いのが左心耳であり,左心耳血栓は NVAF 患者 における 90%以上を占める最大の塞栓源である .NVAF 患者 2) 内服薬:ワルファリン(目標 PT-INR 1.6~2.6,コントロー ル良好),カンデサルタン 4 mg/ 日. に於いては血栓予防のための抗凝固療法が重要であり,欧米や 現病歴:2015 年 11 月,同窓会でスピーチをしている最中 わが国を含め主要なガイドラインにおいて推奨されている. に呂律の回りづらさを自覚し,ふらついて倒れそうになった 今回我々はガイドラインに準拠した,適正なワルファリン ため救急要請した.救急車内では嘔吐が数回あり,発症から 管理下で心原性脳塞栓症を発症し左心耳可動性血栓への抗凝 1 時間で当院に搬送された. 固療法に難渋し胸腔鏡下左心耳切除術を行った 1 例を経験し 受診時現症:身長 164 cm,体重 56.6 kg,BP 135/59 mmHg, たので,文献的考察を加え報告する.また当院のワルファリ HR 60 bpm・不整,呼吸音:清,心音:心雑音なし.意識は ン内服下に心原性脳塞栓症を発症した連続 216 例を検討し, JCS I-2,脳神経では瞳孔は正円同大,対光反射は迅速,眼球 その特徴を明らかにする. 運動障害なく,右上 1/4 盲.左口角下垂,失調性構音障害を 認めた.挺舌は正中.運動系では筋トーヌスは正常,筋萎縮 症 例 なく,筋力低下はなかった.小脳系では両側上肢に測定障害 あり.体幹失調があり立位は困難であった.感覚系は触覚・ 症例:74 歳男性 温痛覚は正常,深部感覚も正常であった.自律神経系に異常 主訴:呂律が回らない,ふらつく 所見なく,髄膜刺激徴候は認めなかった.来院時 National 家族歴:心疾患・脳血管障害の家族歴なし. Institutes of Health Stroke Scale スコア 8 点(年齢と月の質問 2, *Corresponding author: 国立循環器病研究センター脳血管内科〔〒 565-8565 大阪府吹田市藤白台 5-7-1〕 1) 国立循環器病研究センター脳血管内科 2) 国立循環器病研究センター脳卒中集中治療科 3) 国立循環器病研究センター心臓血管外科 4) 東京都立多摩総合医療センター心臓血管外科 (Received May 31, 2017; Accepted October 26, 2017; Published online in J-STAGE on December 22, 2017) doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001065 58:10 臨床神経学 58 巻 1 号(2018:1) Fig. 1 Brain MRI findings on admission. (a) Diffusion weighted images on admission revealed high intensity lesions on the left occipital lobe and bilateral cerebellar hemispheres (TR, 6,000 ms; TE, 91 ms). (b) FLAIR images exhibited hyperintensity vessel sign in the left posterior cerebral artery (TR, 12,000 ms; TE, 106 ms). (c) T2*-weighted images indicated susceptibility vessel signs in the left posterior cerebral artery (TR, 550 ms; TE, 12 ms). (d) MR angiography showed an occlusion of the left posterior cerebral artery (TR, 25 ms; TE, 3.69 ms). 視野 1,顔面 1,失調 2,構音障害 2)で,発症前 modified われ,第 7 病日に施行した経食道心エコーでは左心耳流入・ Rankin Scale 1 であった. 流出速度はそれぞれ 11.7,7.7 cm/s と低下し左心耳体部には 検査所見:血液検査では血算に異常所見なく,生化学では 著明なモヤエコーと共に最大径 10 mm の可動性血栓を認め Cr 1.24 mg/dl と腎機能障害を認め,BNP 715.2 pg/ml と高値で た(Fig. 2a).ヘパリン(目標 APTT 1.5 倍)とワルファリン あった.凝固系では PT-INR 2.08 とワルファリンは至適コン (目標 INR 2~3)を併用し加療を行ったが,第 11 病日に血栓 トロール域にあったが,D-dimer 3.1 μg/ml と高値だった.入 は最大径 14 mm に増大していたため(Fig. 2b),ワルファリ 院後に測定した免疫学的検査では,抗核抗体やリウマチ因子, ンに代えアピキサバン 10 mg/ 日と,更に併用注意に該当する ループスアンチコアグラントは陰性で,各種腫瘍マーカーも ヘパリン(目標 APTT 1.5~2 倍)を慎重なモニタリング下で 陰性であった.頭部 MRI では,拡散強調画像で両側小脳半球 使用した.第 17 病日に一時的に視野障害の増悪と純粋失読が と左後頭葉に異常高信号を認めた(Fig. 1a).FLAIR 画像では 出現し頭部 CT で左後頭葉に type 2 parenchymal hematoma を 同部位の高信号なく,右中大脳動脈領域に既知の陳旧性梗塞 確認し(Fig. 3),一時的に抗凝固療法をヘパリンのみとした. を認め,左後大脳動脈に hyperintense vessel sign(Fig. 1b) ,T2* 頭部 MRI では MR angiography で左後大脳動脈の再開通を認 画 像 で は 微 小 出 血 は な く, 左 後 大 脳 動 脈 の P2 遠 位 部 に め,FLAIR 画像では左後大脳動脈の hyperintense vessel sign susceptibility vessel sign を認めた (Fig. 1c) .MR angiography で の不明瞭化を認めた.心臓外科と血栓摘除術の適応について は左後大脳動脈と両側の上小脳動脈の閉塞があった(Fig. 1d) . 協議したが開胸手術に伴うリスクも高く,出血安定後にワル 頸動脈エコーでは,両側内頸動脈,椎骨動脈の狭窄や閉塞は ファリンを再開し,目標 PT-INR 2~3 では血栓の縮小が得ら なかった. れなかったため,最終的に目標 PT-INR 3~4 にコントロールし 入院後経過:発症から 1 時間での来院であったが PT-INR 左心耳血栓は徐々に縮小(Fig. 2c),第 110 病日に消失を確認 2.08 と至適域にあり,rt-PA 静注療法は適応外となった.エダ した(Fig. 2d).血栓消失に相対的な出血リスクも伴う高い目 ラボン,グリセリン,ヘパリン投与で保存的に加療を開始し 標 PT-INR 3~4 を要したことから,血栓消失後の第 182 病日 た.入院以前より HR 30 台の徐脈を指摘されており,心電図 に 2 次予防目的で胸腔鏡下左心耳切除術を行い,1 年経過し モニターや Holter 心電図では 5 秒前後のポーズを頻回に認め た現在まで抗凝固療法なしで再発はない(経過:Fig. 4). た.第 4 病日に施行した経胸壁心エコーでは左心耳血栓が疑 左心耳血栓と心原性脳塞栓症に対する抗凝固療法と胸腔鏡下左心耳切除術 58:11 Fig. 2 Thrombus in the left atrial appendage. (a) A thrombus in the left atrial appendage was detected on day 4. (b) Despite anti-coagulant therapy with heparin and warfarin, the thrombus enlarged on day 11. (c) Owing to the intensive warfarin therapy with a PT-INR from 3 to 4, the thrombus shrank on day 87. (d) Disappearance of the thrombus was confirmed on day 110. 2012 年 1 月から 2015 年 12 月に当科に入院したワルファリン 内服下に心原性脳塞栓症を発症した 216 例について,ガイド ラインに準じた PT-INR で管理されながら心原性脳塞栓症を 発症した,治療抵抗 NVAF 群について検討した.216 例のう ち,治療抵抗 NVAF 群は 35 例(16.2%)で,入院中に心エ コーが施行された 29 例中 5 例に(17.2%)に左心耳血栓を認 めた.平均年齢は 81.1(± 6.9)歳,女性 16 例(46%)であった. 左心耳モヤエコーを 18 例(81.8%)に認め,左心耳流入・流出 速度は各中央値 17.0(IQR 11.9~29.0) ・20.2(10.8~28.7)cm/s, EF 57.5%(48.8~62.5),左房径 47 mm(43~51)であった. 70 歳未満の 1 例も含めた発症時 PT-INR 2.06(1.72~2.37) , D-dimer 1.3 μg/ml(0.9~2.3) ,BNP 244.5 pg/ml(137.6~529.5) Fig. 3 Brain CT findings on day 17. Brain CT on day 17 revealed type 2 parenchymal hematoma on the left occipital lobe which led to deterioration of visual disturbance and pure alexia. であった.発症前の CHA2DS2-VASc 5 点(4~7),基礎心疾患 として 6 例(17.1%)にペースメーカ留置・洞不全・房室ブ ロックといった徐脈性不整脈があり,3 例(8.6%)に心筋症, 2 例(5.7%)に弁形成術があった.更なる 2 次予防として 25 例 (71.4%)でワルファリンによるより厳密な管理が選択され, 3 例(8.6%)でリバロキサバン,2 例(5.7%)でアピキサバン 適正ワルファリン管理下における 心原性脳塞栓症連続例の検討 が処方され,6 例(17.1%)で退院後に再発した. 考 察 当院の脳卒中レジストリーを用いて,適正ワルファリン管 理下における心原性脳塞栓症連続例を後ろ向きに検討した 血流うっ滞,内皮障害,凝固亢進(Virchow の三徴)など (当院倫理員会承認日 2016 年 7 月 29 日,承認番号 M23-073-3) . により形成される左心耳血栓は,NVAF 患者における最大の 臨床神経学 58 巻 1 号(2018:1) 58:12 Fig. 4 Clinical course. The thrombus was detected in the left atrial appendage on day 4; therefore, we started treatment with warfarin and heparin. The thrombus enlarged; hence, we changed the treatment to apixaban with heparin. A hemorrhagic ischemic stroke occurred; therefore, we discontinued apixaban. After the hemorrhage shrank, we used warfarin with a PT-INR from 3 to 4. Owing to the intensive anticoagulant therapy, disappearance of the thrombus was confirmed. Finally, thoracoscopic left atrial appendectomy was performed for secondary prevention. 塞栓源である 2).左心耳血栓と関連する因子として,左心耳 は週単位に行われている報告が多いが 6),本例では可動性心 血栓を認める患者では左房のモヤエコー,左心耳流速の低下, 内血栓を伴っており週 2 回の経食道心エコーを行いワルファ β-thromboglobulin や血小板第 4 因子,TAT,D-dimer,vWF と リン(目標 PT-INR 2~3)とヘパリン(目標 APTT 1.5 倍)併 いった凝固因子の上昇があること ,左房のモヤエコーと左 用効果が期待できないと判断した. 3) 房拡大が,NVAF 患者における虚血性脳卒中の発症と強く関 連することが指摘されている 4). 近年,直接作用型経口抗凝固薬(direct oral anticoagulant; DOAC)による左心耳血栓の溶解効果の報告も散見される. 本症例においても,心エコーで左房および左心耳の拡大, 前向き研究としてリバロキサバンによる左心耳血栓の溶解療 著明なモヤエコー,左心耳流速の低下といった所見を認め, 法を調査した X-TRA 研究では,6 週間のリバロキサバン 20 mg PT-INR 2.08 とワルファリンは至適コントロール域にあった か 15 mg/ 日の容量で加療された 53 名の患者のうち 22 名 が,D-dimer 3.1 μg/ml と高値であった.また本症例では入院 (41.5%)で左心耳血栓の消失が確認された 6).アピキサバン 前より HR 30 台の徐脈を指摘されており,心電図モニターや による症例報告では左心耳血栓の消失を確認した症例がある Holter 心電図で 5 秒前後のポーズを頻回に認めていた.心房細 一方 7),脳梗塞を来し転帰不良となった症例もある 8).本症 動患者において,徐脈や頻回のポーズ増加が虚血性脳卒中を増 例では血栓の増大を認める経過であったため,より強力な抗 加させると報告されており本例でもその関与が示唆された 5). 凝固作用を企図し,慎重な経過観察下でアピキサバンにヘパ ガイドラインに準じた PT-INR で管理されながら心原性脳 リンを併用し加療を行った.併用期間中は PT-INR 1.4~1.8, 塞栓症を発症した連続例の検討では左心耳血栓の検出率が高 APTT 50~60 秒で経過し初期の梗塞巣に出血性変化を認めた. く,左心耳における血流うっ滞を示す左心耳モヤエコーを高 心原性脳塞栓症で比較的広範囲梗塞の場合にはアピキサバン 頻度に認め左心耳流入・流出速度が低下していた.徐脈性不 とヘパリンの併用には細心の注意が必要であろう.なお 整脈の合併が比較的多かった.D-dimer の上昇は凝固亢進を DOAC とヘパリンの併用についてはアブレーション時の報告 反映したものでありワルファリンによる抗凝固療法への抵抗 がある 9). 性が示唆された.抗凝固療法を継続しても 17.1%で更なる再 左心耳血栓に対する非薬物療法として,2003 年に報告され 発を認めており,症例非薬物治療を含めた治療強化の必要性 た胸腔鏡下左心耳切除術(LAPTONI 法)は,短期的に神経 が示唆された.左心耳血栓に対する抗凝固療法の効果の観察 学的合併症を起こすことなく,NVAF 患者の塞栓症リスクを 左心耳血栓と心原性脳塞栓症に対する抗凝固療法と胸腔鏡下左心耳切除術 減らしたとされる 10).2013 年には本邦から,30 例の患者を 対象とした胸腔鏡下左心耳切除術(Wolf-Ohtsuka 法)を施行 し,術後に抗凝固療法を終了したが,平均 16 ヶ月(± 9.7)の 観察期間中に虚血性脳卒中の再発はなかったと報告され,薬 物治療に抵抗性の左心耳血栓において,本例のように再発予 防法の選択肢になると考えた 11). 今回我々は,適正なワルファリン管理下で心原性脳塞栓症 を再発した 74 歳男性例を経験した.病因としては,経時的に 進行していた徐脈による血流うっ滞の影響も示唆された.本 例のように抗凝固療法に難渋する症例では,胸腔鏡下左心耳 切除術も治療の選択肢となり得る. 本報告の要旨は,第 106 回日本神経学会近畿地方会で発表し,会長 推薦演題に選ばれた. 謝辞:胸腔鏡下左心耳切除術について御協力頂いた,筑波記念病 院心臓血管外科の末松義弘先生,井上堯文先生に深謝申し上げます. ※本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組織,団体 はいずれも有りません. 文 献 1)Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrlllation: Virchow’s triad evisited. Lancet 2009;373: 155-166. 2)Blackshear JL, Odell JA. Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgeical patients with atrial fibrillation. Ann Thorac Surg 1996;61:755-759. 3)Heppell RM, Berkin KE, McLenachan JM, et al. Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial 58:13 thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation. Heart 1997;77: 407-411. 4)Jones EF, Calafiore P, McNeil JJ, et al. Atrial fibrillation with left atrial spontaneous contrast detected by transesophageal echocardiography is a potent risk factor for stroke. Am J Cardiol 1996;78:425-429. 5)佐々木彌,金澤明彦,牧 一彦ら.心房細動と無症状脳梗塞. 心臓 1990;22:384-392. 6)Lip GY, Hammerstingl C, Marin F, et al. Left atrial thrombus resolution in atrial fibrillation or flutter: Results of a prospective study with rivaroxaban (X-TRA) and a retrospective observational registry providing baseline data (CLOT-AF). 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J Am Coll Cardiol 2013;62: 103-107. 臨床神経学 58 巻 1 号(2018:1) 58:14 Abstract A case of cardiogenic embolism, which occurred under appropriate warfarin use, treated with thoracoscopic left atrial appendectomy Muneaki Kikuno, M.D.1), Masatoshi Koga, M.D., Ph.D.2), Yuta Kume, M.D.3), Toshiya Ohtsuka, M.D., Ph.D.4), Mikito Hayakawa, M.D.1) and Kazunori Toyoda, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Cerebrovascular Medicine, National Cerebral and Cardiovascular Center 2) Department of Stroke Care Unit, National Cerebral and Cardiovascular Center 3) Department of Cardiovascular Surgery, National Cerebral and Cardiovascular Center 4) Department of Cardiovascular Surgery, Tama Metropolitan Medical Center A 74-year-old man with a past medical history of bradycardiac atrial fibrillation and an old cerebral infarction presented with dysarthria. He had been treated with warfarin and PT-INR on admission was 2.0. MRI of the head revealed an acute ischemic stroke involving the cerebellum and left occipital lobe. Because transesophageal cardiac echography showed a thrombus in the left atrial appendage, anticoagulant treatment with warfarin and heparin was initiated. The thrombus was enlarging; therefore, we changed the anticoagulant therapy to apixaban with heparin on day 11. On day 17, a hemorrhagic cerebral infarction occurred. After the hemorrhage diminished, we treated him with warfarin aiming for a PT-INR between 3 and 4. The thrombus gradually shrank and disappeared on day 110. Finally, a thoracoscopic left atrial appendectomy was performed as a secondary prevention, with no recurrence till date. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2018;58:9-14) Key words: nonvalvular atrial fibrillation, left atrial appendage thrombus, anticoagulant therapy, thoracoscopic left atrial appendectomy