58：182 症例報告 皮疹の治癒から 4 ヶ月後に発症した 水痘−帯状疱疹ウイルス血管症による若年性脳梗塞の 1 例 波止 聡司1） 進藤 誠悟1）* 寺崎 修司1） 中島 誠2） 和田 邦泰1） 安東由喜雄2） 要旨： 症例は 14 歳，女性．眼神経（左三叉神経第 1 枝）領域に帯状疱疹を発症し，バラシクロビルによる加療 で改善した．その 4 ヶ月後に一過性の頭痛，意識障害，構音障害，右上肢麻痺を生じた．頭部単純 MRI で左中大 脳動脈領域に多発する急性期脳梗塞を認め，頭部造影 MRI で狭窄部位に一致して血管壁に造影剤の集積が認めら れた．髄液検査で水痘−帯状疱疹ウイルス（varicella zoster virus; VZV）IgG 陽性であり，VZV 抗体価指数も高 値であったため，水痘−帯状疱疹血管症（VZV vasculopathy）と診断した．VZV は若年性脳梗塞と関連が深いこ とが報告されており，診断には脳脊髄液中抗体価指数および造影 MRI が有用と考えられた． （臨床神経 2018;58:182-187） Key words： 若年性脳梗塞，帯状疱疹ウイルス，抗体価指数，造影 MRI はじめに から 30 分程度）には症状は完全に改善したため帰宅した．し かし，その後も呼びかけに反応がなく，一点を見つめるよう 若年性脳梗塞の原因としては，先天性の脳血管形成異常や 脳動脈解離，心疾患，血管炎や凝固異常，代謝異常など，様々 な数分間の意識障害が数回みられたため，8 月下旬に当院を 受診した． な 病 態 が 提 唱 さ れ て い る 1）2）． 水 痘 － 帯 状 疱 疹 ウ イ ル ス 入 院 時 現 症： 血 圧 98/68 mmHg， 脈 拍 78/ 分・ 整， 体 温 （varicella zoster virus; VZV）と若年性脳梗塞には密接な関係 36.8°C．体表に明らかな皮疹はなく，左角膜実質に角膜炎後 があることが報告されているが 3）～5），その診断基準や治療内 の変化と考えられる混濁を認めた．意識は清明であり，高次 容に定まった見解はない．今回，我々は眼神経帯状疱疹を発 脳機能障害は認められなかった．右上肢には巧緻運動障害 症した 4 ヶ月後に若年性脳梗塞を生じ，加療継続により良好 が認められたが，その他の異常所見は認めなかった．National な経過を得た 1 例を経験したので報告する． Institute of Health Stroke Scale（NIHSS）スコアは 0 であった． 検査所見：血液検査（Table 1）では，白血球数や炎症反応 症 例 の上昇はなく，その他の生化学検査も異常は認めなかった． 免疫系では，補体価がわずかに上昇していたが，各種自己抗 患者：14 歳，女性 体 は 正 常 範 囲 内 で あ っ た． 凝 固 系 で は，D-dimer や anti- 主訴：一過性の意識障害，構音障害および右上肢麻痺 thrombin III，プロテイン S 抗原量，プロテイン S 活性，プロ 既往歴：水痘既往なし，頭痛既往なし． テイン C 抗原量，プロテイン C 活性は正常範囲内であった． 家族歴：なし． 脳脊髄液検査では，細胞数 7/μl（単核球 6/μl，多型核球 1/μl）， 現病歴：2016 年 4 月上旬より，強い頭痛と左眼痛，左眼周 蛋白 18 mg/dl，糖 56 mg/ml（同時血糖 103 mg/dl）であり，軽 囲の皮疹を認めたため，近医皮膚科を受診し，帯状疱疹と診 度の細胞数上昇を認めた．脳脊髄液中のヘルペスウイルス， 断された．バラシクロビル内服開始後，1 週間ほどで症状は EB ウイルス，サイトメガロウイルス，水痘帯状ウイルスの 改善した．同年 8 月中旬の某日に強い頭痛があり，翌日に突 DNA-PCR は全て陰性であった．入院から第 10 病日の血清 然右上肢の脱力，発語障害が出現した．さらに呼びかけに反 VZV IgG（EIA）69.5，同日の髄液 VZV IgG（EIA）2.12 と上 応がなくなり，近医に救急搬送されたが，病院到着時（発症 昇を認めた．IgG index の上昇はみられなかったが，抗体価指 *Corresponding author: 熊本赤十字病院神経内科〔〒 861-8520 熊本県熊本市東区長嶺南 2 丁目 1-1〕 1） 熊本赤十字病院神経内科 2） 熊本大学大学院生命科学研究部神経内科学分野 （Received November 2, 2017; Accepted December 28, 2017; Published online in J-STAGE on February 28, 2018） doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001117 水痘・帯状疱疹ウイルスによる若年性脳梗塞症例 58：183 Table 1 Serological Tests. Value unit Normal range Blood count Value unit Normal range Tumor marker Value unit Normal range HSV (CF) < 4 fold <4 HSV-1 (NT) < 4 fold <4 Virus infection WBC 6,670/μl 3,500–9,100 sIL-2R RBC 471 × 104/μl 376–500 Autoantibody Hb 14.5 g/dl 11.3–15.2 RF 3 IU/ml < 15 HSV-2 (NT) < 4 fold <4 Plt 21.6 × 104/μl 13.0–37.0 nucleus < 40 fold < 40 VZV IgM 0.26 < 0.80 DNA < 2.0 IU/ml <6 VZV IgG 69.3 < 2.0 ds-DNA-IgG < 10 IU/ml < 12 Value unit Normal range Coagulation and fibrinolysis PT (sec) 11.2 sec 495 U/ml 145–519 PT (INR) 0.98 RNP — APTT (sec) 26.9 sec Sm — Cerebrospinal Fluid D-dimer 0.6 mg/ml < 1.0 SS-A — cell AT-III 121% 82–132 SS-B — glucose PC act 119% 82–112 PR3-ANCA < 1.0 U/ml < 3.5 PS act 76% 56–126 MPO-ANCA < 1.0 U/ml < 3.5 PC antigen 126% 70–150 LAC 1.09 PS antigen 112% 65–135 CL·β2GPI ≦ 1.2 U/ml CH50 48.5 CH50/ml Endocrine TSH 3.43 μIU/ml 0.50–5.00 free T4 0.95 ng/dl 0.90–1.70 7/μl 0–5 56 IU/ml 50–75 protein 18 mg/dl 3–40 IgG ≤ 5 mg/dl < 1.29 IgG index ≤ 0.32 < 3.5 VZV IgG 2.12 25–48 antibody index ≥5 Immunological function IgG 817 mg/dl 870–1,700 PC: protein C, PS: protein S, RF: Rheumatoid factor, LA: Lupus anticoagulant. 数（脳脊髄液中ウイルス特異抗体価 / 血清ウイルス抗体価）/ パリンに加えて第 10 病日からアシクロビル 1,500 mg/day の （脳脊髄液中 IgG/ 血清 IgG）≧ 5.0 と上昇を認めた．24 時間 静脈内投与（14 日間），およびワルファリン（目標 PT-INR ホルター心電図，経胸壁心臓超音波，頸部血管超音波，下肢 2.0～3.0）の経口投与を開始し，第 11 病日からステロイドパ 静脈超音波検査は全て異常なく，経頭蓋カラードプラ法によ ルス療法（mPSL 1,000 mg × 3 日間）を行ったところ，新規 るマイクロバブルテストも陰性で右左シャントを疑わせる所 梗塞巣は認められなくなった．第 23 病日からアシクロビルを 見は認めなかった．脳波検査も異常所見は認めなかった．入 中止し，バラシクロビル 1,500 mg/day の経口投与に変更した． 院時の頭部単純 MRI では，拡散強調画像で左中大脳動脈 第 24 病日の頭部造影 MRI（Fig. 3E～H）では，左 ICA から右 （middle cerebral artery; MCA）領域に散在性の高信号病変を MCA 近位部にみられた造影剤の集積は変化なかったが，新規 認め（Fig. 1A～C），T2 FLAIR 画像でも高信号を呈しており 梗塞巣も認めなかったため，第 29 病日に自宅退院とし，アス （Fig. 1D～F），急性期脳梗塞と診断した．MRA では左内頸動 ピリン 100 mg/day，ワルファリン 5 mg/day，バラシクロビル 脈（internal carotid artery; ICA）先端部に狭窄を認め，第 2 病 1,500 mg/day の経口投与を継続した．第 52 病日（Fig. 3I～L） 日に行った頭部血管 3D-CTA でも左 ICA 先端部から MCA 近 および第 88 病日（Fig. 3M～P），第 199 病日（Fig. 3Q～T）に 位部にかけて狭小化を認めた（Fig. 2）． 頭部造影 MRI を施行したが新出する脳梗塞巣は認めず，造影 臨床経過：頭部単純 MRI で左 MCA 領域の白質および皮質 剤の罹患血管への集積は次第に縮小し，狭窄の改善も認めた． に多発する小梗塞巣を認め，塞栓性機序の可能性を考え，ア ワルファリンは第 52 病日，バラシクロビルは第 118 病日，ア スピリン 200 mg，未分画ヘパリン 10,000 U による加療を開 スピリンは第 154 病日で終了したが（Fig. 4），脳梗塞の再発 始した．右上肢に認めた軽度の巧緻運動機能障害は経時的に は認めなかった． 改善し，第 5 病日には症状は完全に消失した．意識障害は， 考 入院以降出現せず，脳波検査では異常を認めなかったため， 察 脳梗塞後の early seizure と考えた．以降，新たな神経症候は 認めなかったが，頭部単純 MRI で第 4 病日に左側頭葉外側皮 本症例は 4 ヶ月前に眼神経領域の水痘・帯状疱疹に罹患し， 質下（Fig. 1G～I），第 9 病日に左放線冠（Fig. 1J～L）にそれ それを契機に生じた VZV vasculopathy により若年性脳梗塞を ぞれ新出する脳梗塞巣が認められた．また第 11 病日に実施し 発症したと考えられる． た頭部造影 MRI（Fig. 3A～D）で，狭小化を認めていた左 ICA 本邦における脳梗塞患者において 40 歳以下の若年性脳梗 先端部から MCA 近位部にかけて血管壁への造影剤の集積を 塞の割合は 2.2％程度である．TOAST 分類でその他の脳梗塞 認め，血管炎が疑われた．血液検査や生理学的検査で異常は （other determined etiology）が最も多く（25.1％），原因とし 認めず，帯状疱疹を起こした同側に血管炎を発症し，脳脊髄 ては動脈解離やもやもや病，抗リン脂質抗体症候群が上位を 液検査で VZV IgG が陽性で，抗体価指数の上昇を認めたこと 占めている 6）．一方で海外からの報告では若年者，特に小児 から，VZV vasculopathy と診断した．アスピリン，未分画ヘ （6 ヶ月から 10 歳）においては，脳梗塞の 1/3 が VZV 罹患と 58：184 臨床神経学 58 巻 3 号（2018：3） Fig. 1 MRI of the brain. (A, B, C) DWI (Axial 3.0 T: TR/TE = 5,260/71.0; b value = 1,000 see/cm2) on admission showed high intensity area in the left temporal and parietal lobe and caudate nucleus. (D, E, F) FLAIR image (Axial TR/TE = 10,000/87.0) on admission demonstrated a hyperintensity lesion corresponding to the one detected on DWI. (G, H, I) DWI (Axial 1.5 T, TR/TE = 6,800/90.8) on day 4 showed multiple hyperintense lesions in the left temporal lobe. (J, K, L) DWI on day 9 (Axial 1.5 T, TR/TE = 8,000/89.3) showed a new lesion in the left corona radiata. 関連があるとする報告があり 3），また 18 歳以上を対象に行っ たオランダのコホート研究においても，40 歳以下の若年集団 において VZV 罹患後は脳卒中を発症するリスクが高く 7），若 年性脳梗塞の鑑別すべき疾患として VZV vasculopathy は特に 重要視されている． VZV vasculopathy は VZV の再活性化や初感染により頭蓋内 血管に生じる血管症であり，脳梗塞や動脈瘤，くも膜下出血 や脳実質出血，動脈解離などを引き起こし，自己免疫応答に よる機序や免疫不全によって発症するとされる 8）．脳梗塞発 症の機序としては，後根神経節に潜伏感染していた VZV が神 経線維に沿って直接頭蓋内血管に拡散し，局所で肉芽腫性血 管炎を引き起こすことで血管壁の傷害や血栓症などを来し， 脳梗塞を起こすとされている 9）．1 歳から 88 歳までを検討し た報告では，全症例の 2/3 で皮疹が先行し，VZV 感染の 1 年 以内（平均値 4.1 ヶ月）に，皮疹の同側に脳梗塞が発症して いた 10）．特に眼部の帯状疱疹では VZV vasculopathy を発症す るリスクが高いとする報告もある 11）12）．VZV vasculopathy は 複数血管に異常を認めることが多く，大血管および小血管の Fig. 2 Three-dimensional CT angiography (3D-CTA) on day 2. 3D-CTA showed stenosis of the left internal carotid and middle cerebral artery. 水痘・帯状疱疹ウイルスによる若年性脳梗塞症例 58：185 Fig. 3 Gadolinium-enhanced T1 Weighted MRI. (A, B, C, D) T1 Sampling perfection with application of optimized contrast using different flip angle evolution (SPACE) MRI on day 11 (3.0 T; A,B: coronal , TR/TE = 400/13.0, C, D: axial, TR/TE = 400/18.0). (E, F, G, H) T1 SPACE MRI on day 24 (3.0 T; E, F: coronal, TR/TE = 400/8.4, C, D: axial, TR/TE = 512/18.0). (I, J, K, L) T1 SPACE MRI on day 52 (3.0 T; I, J: coronal, TR/TE = 542/18.0, K, L: axial, TR/TE = 500/18.0). (M, N, O, P) T1 SPACE MRI on day 88 (3.0 T; M, N: coronal, TR/TE = 400/8.5, O, P: axial, TR/TE = 400/23.0). (Q, R, S, T) T1 SPACE MRI and MPR range on day 199 (3.o T; Q, R: coronal, TR/TE = 400/20.0, S, T: axial, TR/TE = 400/20.0). Fig. 4 The clinical course. Her light upper clumsiness was recovered in a few days but silent new cerebral infarction appeared despite taking Aspirin and intraveous administration of Heparin. Since the diagnosis of varicella zoster virus (VZV) vasculopathy was attached, Warfarin and Anti-viral therapy began. No new cerebral infarction appeared after she started this treatment. PSL: prednisolone, I.V.: intravenous administration, P.O.: per os. 両方に異常を認めることが 50％，小血管のみが 37％，大血管 症したと考えられ，発症時期や病巣において前述した報告と のみが 13％であった ． 類似の経過であった． 9） 本症例においては，眼神経領域に帯状疱疹の既往があり， VZV vasculopathy の診断基準については現時点で統一した その 4 ヶ月後に帯状疱疹と同側である左中大脳動脈に血管炎 見解はないが，A：脳卒中（脳虚血または出血性）による神 が生じ，左大脳半球の白質および皮質に多発する脳梗塞を発 経症候，B：脳虚血または脳出血の画像診断，C：発疹（特に 臨床神経学 58 巻 3 号（2018：3） 58：186 眼神経領域），D：血管造影で血管症，E：VZV 感染の証拠（髄 液での特異的 VZV-PCR，特異的 IgM・IgG の髄腔内産生，ま たは脳組織・脳血管生検での VZV 抗原の存在）の 5 項目を定 め，A + B ± C を possible，A + B ± C + D を probable，A + B ± C + D + E を definitive とする診断基準案が提唱されて いる 13）14）．抗体価指数が 2.0 を超えると髄腔内抗体産生を示 すという報告があり 15），当症例においても抗体価指数は 5 以 上と高値であった．さらに本症例を前述した診断基準案に当 て は め て み て も，A～E す べ て の 基 準 を 満 た し て お り， definitive VZV vasculopathy と考えられた．また，造影 MRI は 中枢神経血管炎の診断に有用であり 16），VZV vasculopathy に おいても診断および経過観察に有用であると報告されている が 17），本症例においても，血管炎を示唆する血管壁への造影 剤集積が左内頸動脈先端部から中大脳動脈において認めら れ，経時的に改善が得られた． 治療としてはアシクロビルとステロイドの併用が有用であ るとの報告があり 10），多くの報告において実施されている． 抗血栓療法の有益性について統一した見解はないが，本邦に おける VZV vasculopathy の症例報告ではいずれも抗血小板薬 が使用されており，経過良好であった 18）～20）．本症例におい ては，当初よりアスピリンの経口投与を開始していたが，経 過中に新出する梗塞巣を認めたため，アシクロビル，ステロ イド投与と同時期にワルファリンを追加し，転帰は良好で あった．一方で抗血栓薬の使用は出血リスクの観点から避け るべきであるとする報告もあり 21），今後抗血栓薬の有効性と 安全性についての検討が必要と考えられる． VZV vasculopathy による若年性脳梗塞は，VZV 罹患の数ヶ 月後に発症する可能性があり，既往として患者の訴えがなけ れば鑑別として挙げるのは難しい．また，先行する皮疹のない タイプもあり，患者自身が VZV 罹患に気づいていない場合も あると考えられる．若年性，特に小児分野では VZV vasculopathy が動脈性脳梗塞の 1/3 を占めるとも言われており 3），原 因不明の若年性脳梗塞の中には，VZV vasculopathy によるもの が相当数含まれている可能性がある．迅速な検査及び治療を 行うために，若年性脳梗塞においては十分な問診と皮診の確 認を心がけ，VZV vasculopathy を鑑別として挙げることが重 要である． 本例の要旨については第 216 回日本神経学会九州地方会（久留米大 学）で発表した． ※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体 はいずれも有りません． 文 献 1）Roger X, John J, Heather MD, et al. 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A young woman with ischemic stroke: Should we pay more attention to varicella zoster infection? Case Rep Neurol 2016;8:145-150. 水痘・帯状疱疹ウイルスによる若年性脳梗塞症例 58：187 Abstract Cerebral infarction related to varicella zoster virus vasculopathy Satoshi Namitome, M.D.1), Seigo Shindo, M.D.1), Kuniyasu Wada, M.D.1), Tadashi Terasaki, M.D.1), Makoto Nakajima, M.D., Ph.D.2) and Yukio Ando, M.D., Ph.D.2) 1) Department of Neurology, Kumamoto Red Cross Hospital Department of Neurology, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University 2) A 14-year-old girl developed transient disturbance of consciousness, dysarthria, and clumsiness of the right upper limb 4 months after herpes zoster ophthalmicus. Brain MRI showed acute cerebral infarction in the left middle cerebral artery (MCA) territory. CT angiography demonstrated mild stenosis in the top of the left internal carotid artery and the proximal side of the MCA. Cerebrospinal fluid (CSF) examination showed slightly mononuclear pleocytosis (6/μl). Titer of the anti-varicella zoster virus (VZV) IgG antibodies in CSF was increased, and gadolinium-enhanced brain MRI (T1weighted imaging) revealed enhancement of the vessel walls at the stenotic lesions. Based on the diagnosis of VZV vasculopathy, methylprednisolone and valacicrovir were administered, followed by acyclovir, in addition to antithrombotic therapy using aspirin and warfarin. After these treatment, her right upper clumsiness was resolved and gadoliniumenhancement of the vessel walls was disappeared on MRI. VZV vasculopathy may cause ischemic stroke in young patients, especially in children. A careful history-taking about herpes is necessary to detect the disease as a potential cause in young stroke patients. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2018;58:182-187) Key words: young stroke, varicella zoster virus, antibody index, enhanced brain MRI