58:235 症例報告 3 年の経過で認知症と画像所見の進行が解離した cysteine-sparing NOTCH3 mutation の CADASIL:症例報告 立山 佳祐1)3) 志賀 水田依久子2) 水野 裕二1)4) 下江 豊1) 敏樹2) 勝1)* 栗山 要旨: 症例は 55 歳の男性.頭痛や脳卒中の既往なく,2 年前から物忘れとうつ症状で発症.認知症,両側錐体 路徴候を示し,脳 MRI で深部大脳白質,皮質下,脳幹に多発性ラクナ梗塞(Lacunar infarction; LAI) ,多数の微小 出血,大脳白質に広範な高信号病変を認めた.側頭極白質の変化は認めず,両側の基底核領域の脳血流が低下して いた.NOTCH3 遺伝子の第 75 アミノ酸がアルギニンからプロリンへのシステインが関与しない変異を認めた.塩 酸ロメリジンを 3 年間投与したが,認知症は進行し,大脳萎縮も進行した.LAI,微小出血,大脳白質病変の進行 は軽度で,脳血流はむしろ増加した.本症の認知症は大脳皮質の病態が関与する可能性がある. (臨床神経 2018;58:235-240) Key words: CADASIL,cysteine-sparing NOTCH3 変異,認知症,塩酸ロメリジン はじめに 現病歴:約 2 年前から仕事が滞る,物忘れ,うつ症状が出 現し,近医で多発性脳血管障害およびうつ病の診断で加療し CADASIL(cerebral autosomal dominant arteriopathy with ていた.治療開始後も,改善に乏しく,注意力障害も認めら subcortical infarcts and leukoencephalopathy)は NOTCH3 遺伝 れ,2014 年 9 月下旬,認知症の精査のため紹介受診した.頭 子の変異を示す常染色体優性遺伝形式の遺伝性脳小血管病の 痛はなく,喫煙歴,糖尿病や脳卒中の既往もない.1 年前か 代表的疾患である.典型的な臨床症状は若年から片頭痛を示 ら高血圧の治療を近医内科よりニセルゴリン 15 mg,アムロ し,その後皮質下梗塞やうつ症状が加わり,しだいに認知症 ジピン 2.5 mg,また精神科よりうつ病の治療としてミルタザ を呈するが,発症年齢,症状や経過には大きな幅がある.脳 ピン 15 mg を服用している.家族歴:類症者はいないが,父 画像では,大脳白質変性(white matter lesions; WML),多発 親が 78 歳で自殺している.母親は 78 歳で健在.同胞は 2 人 するラクナ梗塞 (Lacunar infarction; LAI) ,脳微小出血 (cerebral 兄弟で,2 歳年上の兄が 3 歳からてんかん発作があり,57 歳 microbleeds; CMB)などを認め,これら病変の進行により病 時に風呂で溺死した. 態が進行すると考えられている 1) ~3) .今回,3 年間の治療経 入院時現症:一般内科所見は,血圧 134/72 mmHg でコント 過で認知症は進行したが,脳内病変の進行は軽微だった ロールは良好,脈拍は整で 65 回 / 分,貧血,黄疸なし.胸腹 cysteine-sparing NOTCH3 遺伝子変異を認めた症例を経験し 部異常所見なし,下肢浮腫も認めず.神経学的所見は認知機 た.本症の認知症状の発現機序に重要な示唆を示したので報 能障害を認め,FAB(Frontal Assessment Battery) 9 点,MoCA 告する. (Montreal Cognitive Assessment)22 点,MMSE(Mini-Mental State Examination)24 点,HDS-R(改訂 長谷川式簡易知能評 症 例 価スケール)21 点など認知機能の低下を認めた.その他の高 次機能検査は,本人,配偶者ともに作業療法士で検査は拒否 症例:55 歳,男性.職業,作業療法士 された.感情は安定している.脳神経は,眼球運動を含め異 主訴:物忘れ,うつ症状,活動性低下 常なし.運動・感覚系も異常なし.深部反射は亢進し,病的 *Corresponding author: 脳神経センター大田記念病院脳神経内科〔〒 720-0825 広島県福山市沖野上町 3-6-28〕 1) 脳神経センター大田記念病院脳神経内科 2) 京都府立医科大学神経内科 3) 現:広島市民病院神経内科 4) 現:広島大学大学院神経内科 (Received December 22, 2017; Accepted February 26, 2018; Published online in J-STAGE on March 31, 2018) doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001134 58:236 臨床神経学 58 巻 4 号(2018:4) Fig. 1 Brain MRI scans of the patient (September 2014). Brain MRI shows multiple lacunar lesions in the deep cerebral white matter, subcortical regions, and brainstem, and diffuse white matter hyperintensities (A–E) without anterior temporal pole involvement (F). Images show multiple microbleeds in the deep cerebral white matter, subcortical regions, and brainstem, which appear as dark spots (G–M). A–F; fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) image,1.5 T, axial, TR 8,000 ms, TE, 120 ms. G–M; T2* weighed image, 1.5 T, axial, TR 663 ms, TE 23 ms. 反射は両側陽性であった.運動失調やパーキンソニズム認め tomography(SPECT)で脳血流量を測定した.明らかに両側 ず,不随意運動もなく,小脳症状も認めない.血液検査:末 の基底核領域の血流低下を認めた.e-ZIS でも基底核領域の血 梢血異常なし.γGTP が軽度高値(159 IU/l)以外,肝機能, 流が低下していたが,大脳の局所的血流低下は認めなかった 腎機能,甲状腺機能,電解質異常なし,糖尿病なし.総コレ (Fig. 2A). ステロール 299 mg/dl,LDL コレステロール 210 mg/dl だが, 遺伝子解析:臨床症状および画像所見から CADASIL を疑 中性脂肪,HDL コレステロールは正常であった.その他,炎 い,遺伝子解析を行ない,NOTCH3 の exon 3 c. 224 G>C を 症反応なし,各種自己抗体陰性.MRI 画像所見:T2 強調像で 認めた.これは第 75 アミノ酸がアルギニンからプロリンへの 視床,被殻などの深部の大脳白質,脳幹,皮質直下などに LAI 置換(R75P)であり,システインのアミノ酸置換が関与しな が多発し,また T2* では大脳基底核や脳幹部に多数の CMB い変異であった(Fig. 3). を認めた.特に基底核には比較的大きな CMB を認めた.fluid 臨床経過:近医からの治療薬ニセルゴリン,アムロジピン, attenuated inversion recovery(FLAIR)画像では大脳白質に広 ミルタザピンの投与は継続し,2014 年 11 月より治療薬とし 範な高信号の WML を認め,また両側の外包に高信号を認め て報告のある塩酸ロメリジン(ミグシス)10 mg および神経 た.しかし側頭極白質の信号変化は認めなかった(Fig. 1) .脳 変性抑制のためのメコバラミン(メチコバール)1,500 μg,高 血流は,Tc-99m-ECD を用いた single photon emission computed 脂血症と動脈硬化抑制を目的にプラバスタチン 10 mg の追加 Cysteine-sparing NOTCH3 変異の CADASIL 患者の 3 年間の経過 58:237 Fig. 2 Brain single photon emission computed tomography of the patient. A, Brain single-photon emission computed tomography (SPECT) shows bilateral hypoperfusion in regions of the basal ganglia. B, Brain SPECT performed after the administration of lomerizine (10 mg/day) for three years also shows bilateral hypoperfusion in regions of the basal ganglia, but the cerebral blood flow is greater than that observed three years ago (A). SPECT was performed by using Tc-99m-ECD (ethyl cysteinate dimer). 投与を依頼し,3 年間投与を継続した.外来で経過をみてい るが,認知機能は進行し,3 年後(2017 年 11 月)の高次機能 検査では,MMSE 14 点,HDS-R 6 点,FAB 4 点,MoCA 7 点 であった.Trail Making Test-A は 80 秒間で続行不可能となり 途中で中止した.画像検査は,3 年前と基本的には同様の所 見であったが,3 年前と比較して大脳皮質の萎縮が進行し,脳 室拡大を認めた.LAI は視床,深部大脳,脳幹などで数の増加 Fig. 3 Genetic analysis. Genetic analysis revealed a single-base substitution (c. 224 G>C) in exon 3 of the NOTCH3 gene, which resulted in an arginine-to-proline amino acid change at codon 75, i.e., a cysteine-sparing NOTCH3 mutation. ないし拡大した LAI を認め,CMB も同様に増加していたが, 認識できる数としては 6~7 個前後の増加であった.FLAIR の 大脳白質の WML も面積の拡大進行を認めた.しかし,LAI, CMB,WML の進行は軽度であった.側頭極白質の高信号は 臨床神経学 58 巻 4 号(2018:4) 58:238 Fig. 4 Brain MRI scans of the patient (Nov/2017). Brain MRI shows the diffuse white matter hyperintensities (A–E) without anterior temporal pole involvement (F), multiple lacunar lesions (A–E) and multiple cerebral microbleeds (G–M). These findings were similar to those observed three years earlier (Fig. 1) and were not marked changed. Arrows indicated new or enlarged lesions. A-F; FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) image,1.5 T, axial, TR 8,000 ms, TE, 98 ms. G–M; T2* weighed image, 1.5 T, axial, TR 620 ms, TE 20 ms. 3 年後も認められなかった(Fig. 4).脳血流 SPECT では後方 2012 年に本邦症例の特徴を考慮して,診断基準が厚生労働省 循環系の後頭葉や小脳などでは血流が増加しており,基底核 研究班 Japanese Research Committee for Hereditary Cerebral も部分的に増加が認められた(Fig. 2B).以上 3 年前の所見と Small Vessel Disease から出された 5).本症例は,この診断基 比較して,脳画像の変化は軽度であり,また SPECT 脳血流 準に照らし,55 歳以下の発症,片頭痛や脳卒中様発作の既往 はむしろ増加していており,認知機能は明らかに進行し,画 はないが,うつ症状と認知機能の低下を認め,MRI での大脳 像所見と解離していた.尚,塩酸ロメリジンの適応外使用に WML を認め他の白質ジストロフィーを除外できること,及 ついて当院倫理委員会で承認され,承認番号 143 を得ている び遺伝子検査の結果から,definite の症例と診断できる.遺伝 (2018 年 2 月 21 日事後報告を行ない承認された). 形式に関しては,肉親の遺伝子検査はできていないが,父親 は自殺しており発症していた可能性がある.しかし,これま 考 察 で de novo の発症も報告されており,遺伝形式の点では診断に は問題ないと思われる. CADASIL は脳血管の小血管病(small vessel disease)で,常 脳血管性認知症では,認知機能は大脳 WML の変化 6) や 染色体優性の遺伝性疾患であり,LAI や CMB が多発するた CMB7)が関連すると報告されている.しかし,CADASIL では め血管性認知症を示す若年性認知症の代表的疾患である.原 大脳 WML の変化も CMB も年齢で補正すると認知機能と相 因遺伝子は,1996 年に NOTCH3 が同定された .本邦では, 関しないと報告され 8),WML 変化が強くても認知機能は正常 4) Cysteine-sparing NOTCH3 変異の CADASIL 患者の 3 年間の経過 の症例も認められる 5)9).多変量解析では認知機能と LAI との 関連が指摘され ,とくに視床から前頭葉あるいは前頭葉間 8) の線維連絡が LAI で傷害されることが重要と報告されてい る 10).しかし,議論もあり LAI よりも大脳皮質萎縮や大脳皮 質内梗塞なども注目されている .本症例は 3 年間で認知 11) 12) 機能が明らかに進行し,MRI での大脳萎縮と脳室拡大は進行 した.大脳 WML,LAI,CMB の順で進行している印象では 58:239 方向性が明らかになると期待される. 本論文の要旨は,第 98 回日本神経学会中国・四国地方会(2015 年 6 月)で発表した. 謝辞:脳画像所見に対して貴重なご意見をいただいた脳神経セン ター太田記念病院放射線科,田中朗雄先生に深謝いたします. ※著者全員に本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組 織,団体はいずれも有りません. あるが,変化は軽度であった.これらの変化を総合すると, CADASIL の特徴的画像の特徴とされる大脳 WML,LAI,CMB 文 献 の変化と認知機能低下の進行とは相関せず,大脳皮質での病 態が関連する可能性が示唆された. 本症例の SPECT 所見では,基底核領域の脳血流低下が著 明であった.既報告でも基底核,前頭葉,側頭葉で血流低下 が認められ認知機能と相関する 13),白質のみならず灰白質で も血流低下が認められる 14),血流低下は認められるが低下部 位や程度は症例ごとに異なる 15)などが示されている.本症例 での基底核領域の脳血流低下は,3 年後には塩酸ロメリジン 投与により明らかに血流量は増加していたが,認知機能はむ しろ悪化しており血流程度と認知機能の相関は認められな かった.塩酸ロメリジンで脳血流改善が示されることは, Mizuno らにより最初に報告され 16),認知機能改善や脳梗塞抑 制効果も示唆されている 16)~18).塩酸ロメリジンは脳血管に 対して選択的な血管収縮抑制作用を示すカルシウム拮抗薬で ある.本剤での血流改善程度の差異は,本症の血管変性の程 度を反映したものと考えられ,血流増加した部位は血管変性 が軽度であることを意味する.本症で塩酸ロメリジン投与の 効果が報告された症例はまだ少なく,今後多数例で検討する 必要があるが,少なくとも本症例から言えることは,血流改 善が認められた脳局在部位は本症の認知機能の病態とは関連 が少ないと言える.ちなみに,本症に対して donepezil の double-blind trial も行なわれているが,認知機能の改善は認め られていない 19). CADASL の遺伝子異常としては,現在まで,180 種類以上 が報告されており,多くが NOTCH3 の細胞外ドメインの上皮 増殖因子(epidermal growth factor; EGF)様リピート内に変 異が認められている.そしてその大多数が,アミノ酸のシス テイン残基が関連し,ミスセンス変異により EGF 様リピート の高次構造が変化するため,gain of toxic function により症状 が発現すると考えられている 1)~3).システインのアミノ酸置 換が関与しないまれな変異が 2006 年に韓国から報告され 20), 本邦からも報告され 21),以後これまでに 34 例 25 種類の異な る変異が報告されている 22).当初,CADASIL の variant form の可能性があるとして注目され 23),細胞実験でも蛋白の凝集 性が異なる可能性も示されている 24).しかし,臨床的には本 症例でも確認されたごとく MRI で側頭極白質の信号変化は 認めない特徴があるものの,臨床症状は,システインが関与 する変異との差異は認められていない 22)25).近年,認知症の 病態生理として血管性要因の関与が注目され neurovascular unit という概念から,脳小血管病の研究が進んでいる 26)27). CADASIL の認知機能の低下の病態が明らかになれば,治療の 1)水野俊樹.CADASIL の診断と治療.Brain Nerve 2013;65: 811-823. 2)Chabriat H, Joutel A, Dichgans M, et al. CADASIL. Lancet Neurol 2009;8:643-653. 3)水野俊樹.脳血管からみた認知症の病態.CADASIL. Dementia Japan 2015;29:523-533. 4)Joutel A, Corpechot C, Ducros A, et al. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. 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Abstract CADASIL with cysteine-sparing NOTCH3 mutation manifesting as dissociated progression between cognitive impairment and brain image findings in 3 years: A case report Keisuke Tachiyama, M.D.1)3), Yuji Shiga, M.D.1)4), Yutaka Shimoe, M.D., Ph.D.1), Ikuko Mizuta, M.D., Ph.D.2), Toshiki Mizuno, M.D., Ph.D.2) and Masaru Kuriyama, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Neurology, Brain Attack Center, Ota Memorial Hospital 2) Department of Neurology, Kyoto Prefectural University of Medicine 3) Present address: Hiroshima City Hiroshima Citizens Hospital 4) Present address: Hiroshima University Graduate School of Biomedical and Health Sciences A 55-year-old man with no history of stroke or migraine presented to the clinic with cognitive impairment and depression that had been experiencing for two years. Neurological examination showed bilateral pyramidal signs, and impairments in cognition and attention. Brain MRI revealed multiple lacunar lesions and microbleeds in the deep cerebral white matter, subcortical regions, and brainstem, as well as diffuse white matter hyperintensities without anterior temporal pole involvement. Cerebral single-photon emission computed tomography (SPECT) revealed bilateral hypoperfusion in the basal ganglia. Gene analysis revealed an arginine-to-proline missense mutation in the NOTCH3 gene at codon 75. The patient was administered lomerizine (10 mg/day), but the patient’s cognitive impairment and cerebral atrophy continued to worsen. Follow-up testing with MRI three years after his initial diagnosis revealed similar lacunar infarctions, cerebral microbleeds, and diffuse white matter hyperintensities to those observed three years earlier. However, MRI scans revealed signs of increased cerebral blood flow. Together, these findings suggest that the patient’s cognitive impairments may have been caused by pathogenesis in the cerebral cortex. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2018;58:235-240) Key words: CADASIL, cysteine-sparing NOTCH3 mutation, dementia, lomerizine