58:565 症例報告 好酸球増多を契機に多発脳出血をきたした 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の 1 例 山田 友美1) 梅田麻衣子1) 安藤昭一朗1) 梅田 能生1) 小宅 藤田 信也1)* 睦郎1) 要旨: 症例は,喘息の既往がある 42 歳女性である.感覚優位の多発性単神経障害で入院したが,好酸球増多 (761/μl)は軽度で,神経生検で血管炎の所見は明らかではなかった.4 ヵ月後,急激な好酸球増多(3,257/μl)を 契機に,右上下肢の痙攣と意識障害をきたし再入院となった.頭部 MRI で左頭頂葉の皮質下出血と多発する微小 脳出血を認め,また小梗塞も多発していた.好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis; EGPA)と診断して免疫療法を行い,良好な経過を得た.EGPA に血管炎を背景とした虚血性脳血管 障害を合併することは知られているが,本例は,好酸球の急激な増加を契機に多発性の皮質下脳出血をきたした貴 重な症例と考え報告する. (臨床神経 2018;58:565-569) Key words: 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症,好酸球増加,多発脳出血,多発脳梗塞 はじめに 亢進し,その他は正常で,病的反射は陰性だった.CRP は 0.1 mg/dl と炎症所見はなく,白血球 6,880/μl,好酸球数 929/μl 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(eosinophilic granulomatosis (13.5%)と軽度の好酸球増加を認めた.BUN 16.4 mg/dl,Cre with polyangiitis; EGPA)は,気管支喘息やアレルギー性鼻炎, 0.67 mg/dl であったが,尿検査では尿蛋白(1+) ,潜血(1+)で 好酸球増加が先行し,全身に種々の血管炎症状を呈する疾患 あった.IgG は 1,514 mg/dl と正常だったが,IgG4 が 273 mg/dl である .神経系の合併症としては,多発性単神経障害など と軽度高値であり,IgE 380 IU/ml,RF 45 IU/ml と上昇を認め の末梢神経障害が多く,中枢神経系が侵されることは稀であ た.抗核抗体,MPO-ANCA,PR3-ANCA,抗 SS-A 抗体,抗 る 1) .我々は,多発性単神経障害で発症し,経過中,好酸球 SS-B 抗体は陰性だった.髄液検査では,細胞数や蛋白の上昇 増多とともに左頭頂葉皮質下出血をきたした EGPA を経験し は認めなかった.胸部 CT で,わずかに右胸水貯留を認めた. た.EGPA で脳出血をきたすことは極めて稀であり,文献的 神経伝導検査では左脛骨神経の伝導速度が 34.8 m/s,振幅が 2) 3) 考察とともに報告する. 571.1 μV と低下し,両側腓腹神経の sensory nerve action potential (SNAP)は導出されなかった.左腓腹神経より神経生検を行 症 例 い,少数のマクロファージとリンパ球の浸潤は見られるもの の血管内皮の壊死を伴う血管炎の所見は明らかではなかっ 症例:42 歳,女性 た.好酸球増多が軽度で,炎症所見も陰性で,症状も軽度で 主訴:意識障害を伴う右上下肢の痙攣 あることから対症療法で経過観察とした.2017 年 1 月頃から 既往歴:幼少期よりアトピー性皮膚炎,39 歳より気管支喘息. 好酸球数が 3,000/μl 程度と急激に増加し,炎症反応の上昇, 生活歴:飲酒なし,喫煙なし.その他特記事項なし. 蛋白尿,血尿,胸水貯留を認めた.再度,MPO-ANCA,PR3- 現病歴:2016 年 3 月頃に左下肢のしびれ感を自覚し,数ヵ ANCA を提出したが,いずれも陰性だった.4 月中旬,突然 月で右下肢や両手指にも同様のしびれ感が広がった.12 月中 の意識障害と右半身の痙攣をきたし,当科に 2 回目の入院と 旬,精査目的に当科に第 1 回目の入院となった.入院時,四 なった. 肢末梢の冷感としびれ感,両下肢遠位に右優位の徒手筋力テ 入院時現症:血圧 170/48 mmHg,脈拍 170/ 分,体温 37.7°C. スト 4 レベルの筋力低下を認めた.反射は膝蓋腱反射が両側 皮膚所見はなかった.神経学的には,Japan Coma Scale(JCS) *Corresponding author: 長岡赤十字病院神経内科〔〒 940-2108 新潟県長岡市千秋 2 丁目 297-1〕 1) 長岡赤十字病院神経内科 (Received May 21, 2018; Accepted July 27, 2018; Published online in J-STAGE on August 31, 2018) doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001188 臨床神経学 58 巻 9 号(2018:9) 58:566 Fig. 1 Brain CT axial findings on admission (April 2017). Brain CT shows the large left lobular subcortical hemorrhage in the parietal and occipital lobes. Fig. 2 Brain MRI findings on admission (April 2017). T2*-weighted axial image (1.5 T, TR 800 ms, TE 25 ms) shows multiple micro bleeds in the bilateral cerebral and cerebellar hemispheres (A). Diffusion-weighted magnetic image shows multiple bilateral infarctions in the cerebral cortex and the watershed zones (B). で二桁の意識障害を認め,発語はなく,口頭指示に従命でき CT では,右優位の両肺に胸水貯留を認め,胸水穿刺では炎症 なかった.右共同偏視があり,右上下肢の間代性の痙攣を認 細胞が検出されて,滲出性胸水と考えられた.心臓超音波検 めた.右上下肢の筋緊張は亢進し,四肢で腱反射の亢進を認 査では,心機能は良好だった.頭部 CT では,左頭頂葉から め,両側バビンスキー反射も陽性だった. 後頭葉に約 5 cm 大の皮質下出血を認めた(Fig. 1).頭部 MRI 検査所見:CRP は 1.47 mg/dl で,白血球数 13,740/μl,好酸 では,同部位の皮質下出血のほか,T2* 強調画像で,大脳や 球 4,246/μl(30.9%)と好酸球の著明な増加を認めた.BUN 小脳の脳溝から皮質下に沿うように多発性の皮質下脳出血を 23.1 mg/dl,Cre 1.30 mg/dl で,尿検査では尿蛋白(4+) ,潜血 認めた.また,拡散強調画像では,分水嶺領域及び大脳皮質 (2+)と腎機能障害の悪化を認めた.MPO-ANCA,PR3-ANCA に散在性の多発脳梗塞を認めた(Fig. 2).MRA では血管の狭 を再度提出したが陰性で,IgE は 49 IU/ml と正常となってい 窄や閉塞像は認めなかった. た.凝固系では,D-dimer が 14.3 μg/ml と高値だった.胸部 入院後経過:気管支喘息及びアレルギー性鼻炎の既往があ 好酸球増多を契機に多発性脳内出血をきたした EGPA 58:567 Fig. 3 Clinical course. The immunosuppressive therapy with mPSL, followed by oral predonisolone started after admission, and eosinophil count and CRP were immediately generalized. Then IVCYP and oral azathioprine were added. The neurological conditions gradually improved with no relapse even after the predonisolone dosage was decreased. mPSL; methyl-predonisolone pulse therapy, IVCYP; intravenous cyclophosphamide pulse therapy. り,好酸球増加とともに多発単神経障害,胸膜炎,腎障害を 症状,臓器症状をきたす血管炎で 1),多発性単神経障害に代 認め,EGPA と診断し,降圧剤の投与とともに,ステロイド 表される末梢神経障害は約 80%と高率に合併するが 2),中枢 パルス療法(メチルプレドニゾロン 1 g × 3 日間)を開始し 神経症状の合併は 8%と少ない 3).中枢神経症状の血管障害 たところ,好酸球数や炎症反応は速やかに正常化した.プレ の合併症としては,虚血性脳血管障害が多く,出血性血管障 ドニゾロン内服による後療法で腎障害,尿所見,胸水貯留も 害の合併は稀である 3)4).EGPA は全身の細小動脈の血管炎で 改善した.脳出血後 18 病日よりエンドキサンパルス療法を 3 あり,脳梗塞も穿通枝を主とする小梗塞が多いとされる. 回施行し,48 病日からアザチオプリン 25 mg を加え,脳出血 一方,EGPA で皮質下出血をきたした報告例は,本例を含 やけいれんの再発も認めず,検査所見も再燃なく経過した めて 7 例のみだった(Table 1)5)~10).その中で,ANCA 陽性例 (Fig. 3).リハビリも介入して,ゲルストマン徴候を主体とす は 7 例中 3 例(43%)で 5)6)10),ANCA と脳出血の関連は明ら る軽度の高次機能障害を残したが,右麻痺は歩行器歩行が可 かではなく,本例のように頭部 MRI T2* 強調画像で大脳や小 能となるまでに回復した. 脳の表層の微小脳出血を詳細に検討した報告はない.また, 本例では拡散強調画像で,多発性の皮質下出血とは別の部位 考 察 の分水嶺領域及び大脳皮質に散在性の多発脳梗塞を認めたこ とが特徴的だった. 本症例は,急激な好酸球増多を契機にして多発する皮質下 EGPA に合併する脳出血は,好酸球数や炎症反応が上昇し, 出血をきたした EGPA の症例である.拡散強調画像では微小 血管炎の活動性が高い時期に生じやすいと考えられてい の脳梗塞も多発していた.当初,感覚優位の多発性単神経障 る 11).本例でも,多発性単神経障害を発症した当初は,好酸 害で発症したが,炎症所見や好酸球増多がめだたず,神経生 球増加も軽微であり,全身症状や他臓器障害も乏しく,病理 検でも血管炎の所見が得られなかった. でも血管炎を示唆する所見は明らかでなかったが,急速な好 EGPA は,気管支喘息や好酸球増多が先行し,多彩な全身 酸球増多を契機にして,炎症反応高値,胸水貯留,腎機能障 臨床神経学 58 巻 9 号(2018:9) 58:568 Table 1 Reported cases of subcortical hemorrhage with EGPA (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis). Cases [reference] Age/ Sex Eosinophil count ANCA Angiography Hypertension Neuropathy Pulmonary involvement Liou et al, 1997 [5] 27/F 4,274/μl MPO-ANCA not executed + + Tyvaert et al, 2004 [6] 47/F 5,600/μl MPO-ANCA vasculitis ­ Mishra et al, 2007 [7] 45/M 14,600/μl - normal Halliday et al, 2012 [8] 43/M 13,700/μl not reported Murthy et al, 2013 [9] 58/M 25% of WBC Ullah et al, 2016 [10] 57/M This case 41/F Treatment Outcome + mPSL, PSL, CYP remission + ­ mPSL, PSL, CYP not reported + + ­ PSL, CYP improvement not executed + + + mPSL, PSL, CYP improvement not reported not executed + ­ + mPSL, PSL, IVCYP, CYP remission 6,500/μl MPO-ANCA not executed + + ­ mPSL, PSL, CYP remission 4,246/μl - not executed + + + mPSL, PSL, IVCYP, CYP remission M = male; F = female; mPSL = methyl-predonisolone pulse therapy; PSL= predonisolone; CYP = cyclophosphamide; IVCYP = intravenous cyclophosphamide pulse therapy. 害の悪化と共に,左頭頂葉皮質下出血を発症した.皮質下出 血をきたした EGPA の既報例では,ほぼ全例で高血圧の合併 があるが,脳出血病変が基底核でなく皮質下に多発したの は,血圧の上昇だけでなく,好酸球から放出される顆粒蛋白 が有する細胞毒による血管の障害が引き起こされたと推測さ れる.活性化された好酸球から,細胞障害性を持っている eosinophil cationic protein や major basic protein(MBP)などの 好酸球顆粒物質やサイトカインが放出されて,これらが血管障 害を含めた組織障害をひき起こすことが報告されている 12). 本例は,予後不良因子としての中枢神経障害と進行性の腎 障害があり 13)14),ステロイドパルス療法とステロイド後療法 に続いて,エンドキサンパルス療法を行いアザチオプリン内 服による維持療法も行った.皮質下出血をきたした既報 7 例 ではステロイドまたは免疫抑制剤による治療により,寛解ま た改善が得られており,早期の強固な免疫療法による好酸球 のコントロールが重要である. 本例では,発症時は血清学的異常も軽微で,多発単神経炎 以外の臓器障害がめだたず,病理所見も乏しかった.急激な 好酸球の増加は,病勢の悪化の最も重要な指標のひとつであ ることを認識することが重要である. 謝辞:神経病理所見についてご教授いただいた新潟大学脳研究所 神経内科 河内泉先生に深謝申し上げます. ※著者全員に本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組 織,団体はいずれも有りません. 文 献 1)Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa. Am J Pathol 1951;27:277-301. 2)Wolf J, Bergner R, Mutallib S, et al. Neurologic complications of Churg-Strauss syndrome—a prospective monocentric study. Eur J Neurol 2010;17:582-588. 3)Guillevin L, Cohen P, Gayraud M, et al. Churg-Strrauss syndrome. Clinical study and long-term follow-up of 96 patients. Medicine 1999;78:26-37. 4)Sehgal M, Swanson JW, DeRemee RA, et al. Neurologic manifestations of Churg-Strauss syndrome. Mayo Clin Proc 1995;70:337-341. 5)Liou HH, Liu HM, Chiang IP, et al. Churg-Strauss syndrome presented as multiple intracerebral hemorrhage. Lupus 1997; 6:279-282. 6)Tyvaert L, Devos P, Deloizy M, et al. Peripheral and central neurological manifestations in a case of Churg Strauss syndrome. Rev Neurol 2004;160:89-92. 7)Mishra S, Das CP, Das A, et al. Intracerebral hemorrhage in a patient with Churg-Strauss syndrome. Neurol India 2007;55: 416-418. 8)Halliday J, Herrick A, Leach J. Churg-Strauss, a rare cause of intracerebral haemorrhage. J Clin Neurosci 2012;19:1177-1178. 9)Murthy SB, Khalaf N, Shah S, et al. Churg-Strauss Syndrome: an uncommon cause of intracerebral hemorrhage. JAMA Neurol 2013;70:1580-1581. 10)Ullah Z, Abideen ZU, Shoaib RF, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangitis presenting with multiple intracerebral haemorrhages-A case report. J Pak Med Assoc 2016;66:1481-1483. 11)Go MH, Park JU, Kang JG, et al. Subarachnoid and intracerebral hemorrhage in patients with churg-strauss syndrome: two case reports. J Cerebrovasc Endovasc Neurosurg 2012;14:255-261. 12)Chen KR, Pittelkow MR, Su D, et al. Recurrent cutaneous necrotizing eosinophilic vasculitis. A novel eosinophil-mediated syndrome. Arch Dermatol 1994;130:1159-1166. 13)Guillevin L, Lhote F, Gayraud M, et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients. Medicine 1996;75:17-28. 14)Andre R, Cottin V, Saraux JL, et al. Central nervous system involvement in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): Report of 26 patients and review of the literature. J Autoimmunity Reviews 2017;6:963-969. 好酸球増多を契機に多発性脳内出血をきたした EGPA 58:569 Abstract A case of multiple cerebral hemorrhage caused by sudden increase of eosinophil in a patient with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Yumi Yamada, M.D.1), Shoichiro Ando, M.D.1), Yoshitaka Umeda, M.D.1), Maiko Umeda, M.D.1), Mutsuo Oyake, M.D., Ph.D.1) and Nobuya Fujita, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Neurology, Nagaoka Red Cross Hospital A 42-year-old woman with bronchial asthma was admitted to our hospital due to sensory dominant mononeuritis multiplex lasting for more than 6 months. At that time, her eosinophil count was 761/μl and her sural nerve biopsy showed no findings suggestive of vasculitis. Four months later, she experienced sudden convulsions and right hemiparesis due to left lobular parietal subcortical hemorrhage, when her eosinophil count was elevated to 3,257/μl. Numerous microbleeds and small infarctions were also detected in the intracerebral areas of different regions with MRI. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) is a systemic necrotizing vasculitis of the small vessels, commonly affecting the peripheral nerves. Subarachnoid hemorrhage in patients with EGPA is extremely rare. Steep elevation of the eosinophil count may release certain cytokines, causing cerebral hemorrhage. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2018;58:565-569) Key words: eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, eosinophilia, multiple cerebral hemorrhage, multiple cerebral infarction