59:268 症例報告 脳梗塞と脊髄出血を同時期に発症した 原発性中枢神経系血管炎と考えられた 1 例 和田 隆史1) 北口 浩史1)* 進藤 克郎1) 要旨: 症例は 61 歳女性.突然の激烈な腰背部痛と左下肢の脱力を自覚し,同日中に頭部全体の拍動性頭痛も出 現した.初診時には左下肢の筋力低下に加えて,左下方の四分の一盲と左下肢の振動覚低下も認めた.血液検査で 凝固系や自己抗体の異常はなく,髄液検査で血性髄液と炎症所見を認めた.頭部 MRI で複数の脳血管狭窄を伴う 脳梗塞と脳表のクモ膜下出血,脊髄 MRI で頸髄,胸髄,一部腰髄に多発する脊髄出血を認めた.これらは同時期 に発症しており,血管炎を推定しステロイド投与を行い脳血管狭窄は改善した.原発性中枢神経系血管炎と可逆性 脳血管攣縮症候群は症状や検査所見,治療が異なるが,病初期は鑑別が困難な場合があり留意が必要である. (臨床神経 2019;59:268-273) Key words: 原発性中枢神経系血管炎,脊髄出血,可逆性脳血管攣縮症候群 はじめに 背部痛,頭痛が持続し寝返りも困難になり,近医へ入院した. 複数の鎮痛剤を使用するも症状の改善は得られなかった.1 原発性中枢神経系血管炎(primary angiitis of the central 週間後に当院へ紹介され転院した. nervous system; PACNS)は脳や脊髄に限局した血管炎であ 一般身体所見:身長 157 cm,体重 46.7 kg.体温 36.5°C, る .1959 年に Cravioto と Feigin によって初めて報告された 血圧 118/81 mmHg,脈拍 84/ 分,整.その他に特記すべき所 が 2),頻度は少なく発症率は 100 万人あたり年間 2.4 人とも 見を認めなかった. 1) 言われている 3).臨床像は多彩であり,頭痛や脳梗塞・脳出 神経学的所見:意識清明であり,対座法で両眼左下方の視 血に伴う症状を呈するが ,脊髄病変を伴うものは 5%と非 野狭窄を認めた.項部硬直は陽性であった.左下肢は徒手筋 常に稀である. 力テストで 3 程度と低下していた.下顎反射は正常で左上下 4) 我々は,激烈な腰背部痛と頭痛を主訴に,複数の脳血管狭 窄を伴う脳梗塞,多発性の脊髄出血を同時期に発症した症例 を経験した.検査結果や治療経過とともに報告する. 肢の腱反射は亢進していた.バビンスキー反射は左で陽性で あった.左下肢の振動覚の低下を認めた. 血液検査所見:CRP 1.95 mg/dl,赤沈(1 時間値)67.0 mm と軽度高値であった.血算・凝固系は WBC 9,200/μl と軽度の 症 例 上昇を認める以外異常はなかった.抗核抗体,ds-DNA 抗体, 抗 SS-A 抗体,抗 SS-B 抗体,ループスアンチコアグラント, 患者:61 歳,女性 抗 CL-β2GPI 抗体,抗好中球細胞質抗体,クリオグロブリン, 主訴:腰背部痛,左下肢の脱力感,頭痛 抗 HIV 抗体,抗 AQP4 抗体はいずれも陰性であり,リウマチ 既往歴:逆流性食道炎,大腸ポリープ,頭痛の既往はなし. 因子は正常であった.IgM は 904 mg/dl と軽度高値であり IgM-κ 家族歴:父親が関節リウマチ,母親が糖尿病と高血圧症. 型蛋白の上昇を認めた.骨髄生検を施行したが,腫瘍性病変 生活歴:喫煙なし,飲酒なし,山間部で夫と 2 人暮らし. はなく染色体異常も認めなかった. 薬剤やサプリメントの使用なし. 髄液検査所見:髄液は血性であり参考所見になるが細胞数 現病歴:2017 年 10 月某日の夜間にトイレへ行った際に,突 805/μl,蛋白 1,241 mg/dl,糖 48 mg/dl(同時血糖 176 mg/dl), 然の激烈な腰背部痛と左足の脱力を自覚した.同日,近医を IL-6 23,919.5 pg/ml と細胞数,蛋白,炎症マーカーの上昇を認 受診し尿路結石の診断で鎮痛剤の投薬を受けた.帰宅直後よ めた.髄液細胞診では悪性所見はなく,また細菌培養なども り頭部全体に割れるような拍動性頭痛が出現した.翌日も腰 陰性であった. *Corresponding author: 倉敷中央病院脳神経内科〔〒 710-8602 岡山県倉敷市美和 1-1-1〕 1) 倉敷中央病院脳神経内科 (Received February 18, 2019; Accepted March 20, 2019; Published online in J-STAGE on April 26, 2019) doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001288 原発性中枢神経系血管炎による多発性脳梗塞,脊髄出血 59:269 Fig. 1 Brain MRI on admission. Axial diffusion weighted images (A–C, 1.5 T) revealed multiple high intensity area and spot in bilateral temporal lobes, occipital lobes, and left anterior lobe. These legions exhibited high intensity on axial FLAIR images (D–F, 1.5 T). T2*-weighted images (G–I, 1.5 T) showed a low intensity area in cortical sulci. 画像所見:頭部 MRI で両側頭頂葉から後頭葉に拡散強調 めた(Fig. 3C~F).胸椎,腰椎レベルで硬膜囊内は T1 強調 画像で高信号を認め,前頭葉にも点状高信号域を認めた 画像でびまん性の高信号を呈していた.脊髄造影 MRI で血管 (Fig. 1A~C) .同部位は ADC map で低信号であり,また FLAIR 奇形を疑う所見はなく,18F-FDG PET で大動脈およびその分 強調画像でも高信号であった(Fig. 1D~F).T2* 強調画像で 枝への高集積病変は認めなかった. は一部脳表に沿う低信号域を認め,クモ膜下出血が示唆され 電気生理学的検査:四肢の神経伝導検査,上肢体性感覚誘 た(Fig. 1G~I).MRV では静脈洞血栓症の所見はなかった. 発電位(正中神経刺激)で明らかな異常所見はなかったが, 頭蓋内 MRA で両側椎骨動脈に高度狭窄を認めるほか,両側 下肢体性感覚誘発電位(後脛骨神経刺激)で Lp-P37 間の潜 後大脳動脈,右前大脳動脈,右中大脳動脈にも多発性に狭窄 時差延長を認めた. を認めた(Fig. 2A).また脊髄 MRI で第 5 から第 7 頸椎レベ 経過:本症例は激烈な腰背部痛で発症し,その後拍動性頭 ルに脊髄出血を疑う T1 強調画像の高信号域があり,一部血腫 痛を合併し,画像検査にて多発性の脳血管狭窄を伴う脳梗塞 により脊髄は左腹側から圧迫されていた(Fig. 3A, B).また と脳表のクモ膜下出血を認め,脊髄でも頸髄および胸髄,そ 第 3 および第 11 胸椎レベルにも同様の血腫による病変を認 して一部腰髄にも及ぶ,多発性の脊髄出血性病変(髄外血 59:270 臨床神経学 59 巻 5 号(2019:5) Fig. 2 Multiple intracranial arterial stenosis on MRA. MRA image on admission (A, 1.5 T) showed multiple intracranial arterial stenosis (arrow heads). MRA image on the 37th hospital day (B, 1.5 T), which was performed after starting treatment with corticosteroids, showed improvement of multiple intracranial arterial stenosis (arrow heads). Fig. 3 Spinal hemorrhage and hematoma on T1 weighted MRI. Cervical MRI (T1 weighted image) on admission (A, B, 3.0 T) showed subarachnoid space hyperintensity at C5 level and below (arrow). Thoracic MRI (T1 fat-suppressed image) on admission (C–F, 3.0 T) showed diffuse hyperintensity in the subarachnoid space. It also revealed hematomas at the Th3 and Th11 level (C–F, arrows). Cervical MRI on the 52nd hospital day and thoracic MRI on the 50th hospital day (T1-weighted image) (G–L, 3.0 T) showed that hyperintensity lesions on admission resolved over time. Abbreviations: C, cervical vertebral body. Th, thoracic vertebral body. 原発性中枢神経系血管炎による多発性脳梗塞,脊髄出血 59:271 腫,脊髄クモ膜下出血)をほぼ同時期に発症していた.血液 脈奇形や凝固異常,血管炎,医原性等が挙げられる.突然発 凝固線溶系異常,膠原病や感染症,悪性腫瘍等も鑑別に精査 症の背部痛や頸部痛が特徴であり,特に脊髄の背側に生じた を行ったが,二次性に中枢神経系血管炎を生じる疾患は認め 際は硬膜囊を圧排しやすく,強い腰背部痛を生じるとされる 8). なかった.なお,IgM-κ 型 M 蛋白が陽性である点に関しては, 本例は病状が安定した時期に造影 MRI にて動静脈奇形や 骨髄穿刺,骨髄生検を実施した結果,意義不明の単クローン性 腫瘍は認められていない.また PACNS の重要な鑑別診断に 免疫グロブリン血症(monoclonal gammopathy of undetermined 可逆性脳血管攣縮症候群(reversible cerebral vasoconstriction siginificance; MGUS)と診断した.確定診断には,脳生検で syndrome; RCVS)が挙げられる.PACNS と RCVS を比較検 の組織診を検討したが,鎮痛剤無効の腰背部痛,頭痛症状が 討した総説は 3 論文のみで 9)~11),それぞれの疾患の特徴を表 長時間持続しており,また侵襲的な検査は希望されず,治療 に記載した(Table 1).最も多数の症例を検討した de Boysson を優先せざるをえない状況にあった.運動障害を伴う神経障 らは,RCVS 173 例と PCNSV 110 例の検討を報告している. 害,限局性クモ膜下出血を合併した広範な脳梗塞,髄液異常, RCVS は女性に多く,詳細に病歴を聴取すれば,約 2/3 の患 多発脳血管の狭窄所見などから,PACNS を想定しステロイド 者に血管作動薬の暴露,情動的なストレス,産後などの要因 による治療を選択した.入院 4 日目からステロイドパルス(メ があり,片頭痛の既往や繰り返す頭痛,特に 1~2 週間持続す チルプレドニゾロン 1 日 1,000 mg を 3 日間)を合計 2 クール る雷鳴様頭痛が特徴的とされる.神経障害は視覚症状以外軽 行った.その後プレドニゾロンを 1 日 50 mg(1 mg/kg)で開 微であり,初期の MRI は正常か,わずかな異常である.脳血 始した.腰背部痛,頭痛はステロイドの投与開始後,劇的に 管の異常は可逆的で,3 か月以内に正常化する.その一方で, 改善し鎮痛剤を漸減できた.入院 18 日目に鎮痛剤の内服を終 PACNS は雷鳴様頭痛が稀で,MRI では病初期から脳梗塞や脳 了し,腰背部痛や頭痛も消失した.多発性の脳血管狭窄も経 出血などの異常を認め,失語や片麻痺などの局在的な神経障 時的に改善し(Fig. 2B) ,また脊髄出血の所見も徐々に縮小し 害を伴う.髄液の炎症所見を伴い,退院時の modified Rankin た(Fig. 3G~L).頭部 MRI で異常信号を呈した両側後頭葉 Scale(mRS)も高いのが特徴である.脳血管の異常は 6 か月 および左前頭葉の病変は残存し,脳梗塞に矛盾しなかった. 以上フォローしても残存し,改善は部分的である 11).治療に プレドニゾロンは約 1 年かけて 1 日 5 mg まで漸減し,免疫抑 関しても PACNS はステロイドもしくは免疫抑制剤,RCVS は 制剤は併用しなかった.その後症状の再燃を認めず経過した. カルシウム拮抗剤で異なり,また RCVS に対してステロイド を使用すると経過が悪化する報告もある 12).本例は病初期に 考 察 診断・治療方針に難渋した.女性であり,強い頭痛を訴え, 視野障害を伴っており,MRA で多発性の脳血管狭窄があり, 本症例は脳梗塞と脊髄出血をほぼ同時期に発症した PACNS 円蓋部のクモ膜下出血を認める点は RCVS に合致していた. の症例である.PACNS の診断基準は 1988 年に Calabrese と 一方で頭痛よりも激烈な腰背部痛が先行していたこと,運動 5) Mallek によって提唱された .他疾患で説明できない神経 障害を伴う神経障害や,広範な脳梗塞,髄液検査で炎症所見 症状があること,血管造影検査や病理学的所見で血管炎の所 がある点は PACNS に合致する点であった.RCVS に脊髄出 見を認めること,全身性の炎症や感染に続発する二次性の中 血を呈した症例は我々の検索した限りでは報告がなかった. 枢神経系血管炎 4)を除外することが必要とされている.しか PACNS が脊髄病変を伴うことは全体の約 5%とされてお し生検による病理検査は侵襲を伴い,また血管造影検査は り 13),脊髄出血を呈することは極めて少なく症例報告がある 感度が 40~90%と幅があり特異度も 30%と低い 4).このよう のみである 14)~17).本例のように同時期に脳梗塞とクモ膜下 な事情も踏まえ,2009 年には新たな診断基準が Birnbaum と 出血と,多発性の脊髄出血が混在している類例は認めなかっ Hellmann によって提唱されている 6).生検で脳血管炎を証明 た.PACNS を推定しステロイド治療を開始し,疼痛も比較的 しているものを definite,組織学的には証明されていないが, 速やかに改善し,その後も再発なく経過した.脳血管狭窄が 血管造影や MRI,髄液検査で中枢神経系血管炎に一致するも 著明に改善しているものの,一部右椎骨動脈で狭窄が残存す のを probable としている.本例では,MRA で多発性の脳血管 る点は,RCVS より PACNS を支持する所見であった.脳生検 狭窄病変を伴う両側頭頂部から後頭部,右前頭葉などに多発 による組織診を施行しておらず,確定診断に至ったわけでは 性に脳梗塞所見を認め,髄液検査も PACNS に矛盾しない炎 ないが,ステロイド治療による反応性等も鑑みて,PACNS の 症所見であり,probable PACNS の基準を満たしていた.また 診断が妥当であると考えた.血管炎により多数の血管に狭窄 原発性マクログロブリン血症に合併した中枢神経系血管炎の と脆弱性が生じ,これらが脳では脳梗塞とクモ膜下出血を, 症例は 1 例のみ報告されているが 7),MGUS に合併した中枢 脊髄では出血(髄外血腫,脊髄クモ膜下出血)を起こした可 神経系血管炎の既報告はなかった.その他,悪性リンパ腫や 能性がある.病初期に PACNS と RCVS の鑑別が困難な例が 全身性エリテマトーデス,シェーグレン症候群などの二次性 あり,両者で治療方針は異なるため,症状や検査所見から迅 の中枢神経系血管炎の原因となる疾患は認めなかった.また 速に診断を行う必要がある. 脊髄出血も稀な病態であり,約 10 万人に 3 人とされている脊 髄梗塞よりもさらに少ないことが知られている.脊髄出血の 原因は部位により異なるが外傷が最も多く,その他にも動静 臨床神経学 59 巻 5 号(2019:5) 59:272 Table 1 Features of PACNS and RCVS9)–11). PACNS RCVS Clinical features Sex No significant difference Female Associated situations Rare Vasoactive drug, Psychological stressors, Postpartum Past history of migraine Rare Sometimes TCH Rare Especially recurrent TCH Neurological deficits Hemiparesis, Aphasia Visual symptoms Systolic blood pressure on admission Lower than RCVS > 140 mmHg MRI • Abnormal initial brain imaging • Acute intracranial hemorrhage • Widely destributed small, deep infarcts • Extensive deep white matter lesion • Tumor-like lesions • Multiple gadolinium-enhanced lesions • Normal initial brain imaging • Convexal SAH • Reversible vasogenic edema • FLAIR dot sign • Border-zone infarction Angiogram • Irregular notched appearance • Widespread, symmetric and severe abnormalities in proximal arteries • Smooth tapering constriction and dilation Pathology Inflammation on vessel walls No inflammation CSF Higher white blood cell counts and protein levels Normal Treatment Glucocorticoids and immunosuppressant Calcium channel blockers Follow-up neurovascular assessment Fewer lesions Reversibility of cerebral vasoconstriction mRS on discharge High Low Imaging and laboratory features Treatment and clinical outcomes Abbreviations: PACNS, primary angiitis of the central nervous system. RCVS, reversible cerebral vasoconstriction syndrome. TCH, thunderclap headache. CSF, cerebrospinal fluid. mRS, modified Rankin Scale. 本報告の要旨は,第 104 回日本神経学会中国・四国地方会で発表 1)Hajj-Ali RA, Singhal AB, Benseler S, et al. Primary angiitis of the CNS. Lancet Neurol 2011;10:561-572. 2)Cravioto H, Feigin I. Noninfectious granulomatous angiitis with a predilection for the nervous system. Neurology 1959;9: 599-609. system. Report of 8 new cases, review of the literature, and proposal for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore) 1988;67: 20-39. 6)Birnbaum J, Hellmann DB. Primary angiitis of the central nervous system. Arch Neurol 2009;66:704-709. 7)Riangwiwat T, Wu CY, Santos-Ocampo AS, et al. CNS vasculitis associated with Waldenström Macroglobulinemia. Case Rep Neurol Med 2016;2016:e2510573. 8)Shaban A, Moritani T, Al Kasab S, et al. Spinal cord hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis 2018;27:1435-1446. 9)Néel A, Auffray-Calvier E, Guillon B, et al. Challenging the diagnosis of primary angiitis of the central nervous system: a single-center retrospective study. J Rheumatol 2012;39: 1026-1034. 10)Singhal AB, Topcuoglu MA, Fok JW, et al. Reversible cerebral 3)Salvarani C, Brown RD Jr, Calamia KT, et al. Primary cental nervous system vasculitis: analysis of 101 patients. Ann Neurol 2007;62:442-451. 4)Salvarani C, Brown RD Jr, Hunder GG. Adult primary central nervous system vasculitis. Lancet 2012;380:767-777. 5)Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous vasoconstriction syndromes and primary angiitis of the central nervous system: clinical, imaging, and angiographic comparison. Ann Neurol 2016;79:882-894. 11)de Boysson H, Parienti JJ, Mawet J, et al. Primary angiitis of the CNS and reversible cerebral vasoconstriction syndrome: a comparative study. Neurology 2018; 91:e1468-e1478. し,会長推薦演題に選ばれた. 謝辞:骨髄生検を施行いただきました倉敷中央病院血液内科の前田 猛先生に深謝いたします. ※著者全員に本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組 織,団体はいずれも有りません. 文 献 原発性中枢神経系血管炎による多発性脳梗塞,脊髄出血 12)Singhal AB, Hajj-Ali RA, Topcuoglu MA, et al. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes: analysis of 139 cases. Arch Neurol 2011;68:1005-1012. 13)Salvarani C, Brown RD Jr, Calamia KT, et al. Primary CNS vasculitis with spinal cord involvement. Neurology 2008;70: 2394-2400. 14)Fu M, Omay SB, Morgan J, et al. Primary central nervous system vasculitis presenting as spinal subdural hematoma. World Neurosurg 2012;78:192.E5-8. 15)Harland TA, Seinfeld J, Cava LF, et al. Anti-neutrophil 59:273 cytoplasmic antibody associated central nervous system vasculitis with brain and spinal cord subarachnoid hemorrhage: a rare case report and review of the literature. J Clin Neurosci 2018;doi 10. 10 16. 16)Rubin MN, Rabinstein AA. Vascular diseases of the spinal cord. Neurol Clin 2013;31:153-181. 17)Yost MD, Rabinstein AA. Spontaneous spinal subarachnoid hemorrhage: presentation and outcome. J Stroke Cerebrovasc Dis 2018;27:2792-2796. Abstract Primary angiitis of the central nervous system with cerebral infarction and spinal hemorrhage Takafumi Wada, M.D.1), Hiroshi Kitaguchi, M.D., Ph.D.1) and Katsuro Shindo, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Neurology, Kurashiki Central Hospital A 61-year-old woman presented with acute intense lower back pain and weakness in her left leg. She also presented with throbbing headache on the same day. On admission, muscle weakness in her left leg, lower left quadrantanopia and left lower extremity deep sensory disturbance were observed. Laboratory data showed no coagulopathy and autoimmune antibody was negative. Cerebrospinal fluid examination showed bloody and inflammatory findings. Brain MRI revealed cerebral infarction with multiple intracranial arterial stenosis and convexal subarachnoid hemorrhage. Spinal MRI revealed spinal hemorrhage in the cervical, thoracic, and part of the lumbar spine. Because these lesions occurred simultaneously, we made a diagnosis of vasculitis. After high dose corticosteroids therapy was undertaken, the multiple arterial stenosis improved. Primary angiitis of the central nervous system is sometimes difficult to distinguish from reversible cerebral vasoconstriction syndrome in its initial stage; although symptoms, examination findings and treatment differ in both. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2019;59:268-273) Key words: primary angiitis of the central nervous system, spinal hemorrhage, reversible cerebral vasoconstriction syndrome