59:418 症例報告 チロシンキナーゼ阻害薬(tyrosin kinase inhibitor; TKI)を 内服中に脳梗塞を繰り返した 1 例 中屋 亮彦1)* 蛯谷 征弘1) 長野 拓郎2) 齋藤 太2) 門前 達哉1) 矢尾板裕之2) 要旨: 症例は,喫煙歴,高血圧症,糖尿病,脂質異常症のいずれもない 76 歳の男性.2010 年に慢性骨髄性白 血病に対しニロチニブの内服を開始した.2017 年 9 月に右不全片麻痺が出現し,左中大脳動脈境界領域の新規脳 梗塞と両側の頸部内頸動脈の狭窄を認めた.ニロチニブをボスチニブへ変更し,クロピドグレルの内服を開始し た.12 月に同部位に脳梗塞を再発し,両側の内頸動脈は更に狭窄しており血管内治療を要した.近年,チロシン キナーゼ阻害薬(tyrosin kinase inhibitor; TKI)内服中に重度の動脈狭窄を呈し脳梗塞を発症したとの報告が散見さ れる.TKI の内服歴がある患者が脳梗塞を発症した場合は血管イベントリスクが乏しくても,画像検査による慎重 な経過観察を行う必要があると考えた. (臨床神経 2019;59:418-424) Key words: ニロチニブ,脳梗塞,頸動脈狭窄,頸動脈ステント,チロシンキナーゼ阻害薬 はじめに 家族歴:特記事項はない. 内服薬:ボスチニブ 300 mg/ 日,クロピドグレル 75 mg/ 日. ニロチニブは 2009 年に慢性骨髄性白血病の治療薬として 現病歴:2009 年に近医で慢性骨髄性白血病と診断され, 発売されたチロシンキナーゼ阻害薬(tyrosin kinase inhibitor; イマチニブの内服を開始した.イマチニブの副作用と考えら TKI)で,BCR-ABL 蛋白に結合し,その活性を抑制すること れる皮疹が出現したため,イマチニブの内服を中止し,2010 で白血病細胞の増殖を抑える分子標的薬である 1).日本血液 年からニロチニブ 800 mg/ 日の内服を開始した. 学会の造血器腫瘍診療ガイドライン(2018 年版)では,初発 2017 年 3 月に右顔面麻痺を主訴に当科を受診した.末梢性 の慢性骨髄性白血病の慢性期にはイマチニブ,ニロチニブ, 右顔面神経麻痺を認め,精査目的に行った頭頸部 MRI/MRA ダサチニブの内服を推奨し,同 3 剤の治療が有効でなければ では,右放線冠に無症候性の新規脳梗塞と,頭蓋内に軽度から ボスチニブの選択が可能としている 2).TKI の中でニロチニ 中等度の動脈硬化性変化を疑う所見があった(Fig. 1A~C) .頸 ブは動脈閉塞性疾患の有害事象が多いことが知られている 動脈の描出はおおむね良好であった(Fig. 2A).最終的に Bell が,その発症機序は不明な点が多い. 麻痺と診断し,内服加療とリハビリテーションで右顔面麻痺 今回我々は,TKI 内服中に月単位で動脈狭窄が進行して脳 は改善した.2017 年 9 月に右不全片麻痺が出現し,頭頸部 梗塞を繰り返し,血管内治療を要した症例を経験した.動脈 MRI/MRA で左中大脳動脈境界領域に新規の脳梗塞と(Fig. 1D 狭窄の成因について TKI との関連を考察しながらここに提示 ~F) ,両側の内頸動脈の描出不良を認めた(Fig. 2B) .脳梗塞 する. の発症にニロチニブが関連している可能性を疑い,ニロチニ ブの処方を中止し,クロピドグレル 75 mg/ 日の処方を開始し 症 例 た.退院時,右上下肢の麻痺はわずかに残存した.退院後は 近医血液内科にて,ボスチニブ 300 mg/ 日の処方を開始され 症例:76 歳,男性 主訴:右上下肢脱力 既往歴:高血圧症,糖尿病,脂質異常症,心疾患いずれの 既往もない.喫煙歴はない. た.2017 年 12 月に右不全片麻痺が増悪し,当科を受診した. 入 院 時 現 症: 体 温 36.0°C, 血 圧 160/80 mmHg, 脈 拍 66 回 / 分・整であった.一般身体所見に異常はなかった. 神経学的所見:意識は清明,脳神経領域は右顔面に軽度の *Corresponding author: SUBARU 健康保険組合太田記念病院脳神経内科〔〒 373-8585 群馬県太田市大島町 455-1〕 1) SUBARU 健康保険組合太田記念病院脳神経内科 2) SUBARU 健康保険組合太田記念病院脳神経外科 (Received September 6, 2018; Accepted April 20, 2019; Published online in J-STAGE on June 27, 2019) doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001222 チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)を内服中に脳梗塞を繰り返した 1 例 59:419 Fig. 1 Brain MRI and MRA in March, September, and December in 2017. When peripheral facial palsy occurred in March 2017, MR DWI (A) and FLAIR image (B) showed asymptomatic cerebral infarction. Brain MRA (C) showed mild to moderate artery stenosis in the left M1 proximal, left posterior cerebral artery, and right middle cerebral artery inferior trunk. When right hemiparesis occurred in September 2017, DWI (D) and FLAIR image (E) showed symptomatic cerebral infarction with no obvious change in brain MRA (F) in contrast to that in March 2017. Nilotinib was switched to bosutinib, and clopidogrel 75 mg/day was started. When right hemiparesis occurred in December 2017, DWI (G) and FLAIR image (H) showed symptomatic cerebral infarction with no obvious change in brain MRA (I) in contrast to that in March 2017. 触覚低下と異常感覚あるほか異常所見なく,運動系は右上下 抗 SS-B 抗体 1.0 U/ml 未満,腫瘍マーカーは CEA 2.5 ng/ml, 肢に軽度の不全麻痺を認めた.感覚系は右上下肢に軽度の CA19-9 9.1 U/ml で,基準値内であった.心電図は洞調律で, 感覚鈍麻を認めた.四肢の腱反射は正常で,病的反射は認め 不整脈や ST-T 変化はなかった.胸部単純レントゲン写真で なかった.自律神経は明らかな異常はなかった.入院時の 心拡大はなかった.経胸壁心エコー検査は駆出率 73.6%で, NIHSS は 5 点であった. 軽度の僧帽弁閉鎖不全症があり,心内血栓はなかった.頸動 検査所見:血液学的検査は,血算は正常で,凝固は APTT 脈超音波検査は,左側の内頸動脈は全周性の血管壁肥厚があ 24.1 sec,PT-INR 0.94,D-dimmer 0.6 μg/ml で基準値内であっ り,両側の内頸動脈はともに等輝度エコーのプラークにより た.血液生化学検査は LDL-C 134 md/dl,HDL-C 49 mg/dl,TG 血管内腔は狭窄していた(Fig. 3A~F).狭窄部の PSV(peak 109 mg/dl,血糖 92 mg/dl,HbA1c 5.6%,VitB12 1,020 pg/ml, systolic flow velocity) は,右で 293.8 cm/sec,左で 184.6 cm/sec 葉酸 9.1 ng/ml,ホモシステイン 9.0 nmol/ml で,内分泌学的 であった.頭部 MRI は DWI で左中大脳動脈境界領域に高信 検査は TSH 0.83 μIU/ml,FT4 1.18 ng/dl,BNP 26.9 pg/ml で基 号を認めた(Fig. 1G, H) .頭部 MRA は,2017 年 3 月,9 月に 準値内であった.免疫系は抗核抗体 40 倍,可溶性 IL-2 受容 比べ左の内頸動脈の描出は不良となった(Fig. 1I) .頸部 MRA 体 578 U/ml,IgG 1,731mg/dl で軽度高値であったが,ほか IgM は 2017 年 3 月,9 月に比べ両側の内頸動脈の描出がさらに不 68 mg/dl,IgA 226 mg/dl,CRP 0.08 mg/dl,PR3-ANCA 1.0 IU/ml 良となった(Fig. 2) .脳血管造影検査では両側の頸部内頸動脈 未満,MPO-ANCA 1.0 IU/ml 未満,抗 SS-A 抗体 1.0 U/ml 未満, に NASCET 右 72%,左 84%の高度狭窄を認めた (Fig. 4A) .脳 59:420 臨床神経学 59 巻 7 号(2019:7) Fig. 2 Cervical MRA in March, September, and December 2017. Cervical MRA in March 2017 (A) revealed a mild bilateral internal carotid artery (ICA) stenosis. However, cervical MRA in September 2017 (B) revealed a rapidly progressing severe left ICA stenosis when border-zone cerebral infarction in the left hemisphere occurred. Nilotinib was switched to bosutinib, and clopidogrel 75 mg/day was started. Cervical MRA in December 2017 (C) showed a more progressed, severe bilateral ICA stenosis when the border-zone cerebral infarction in left hemisphere recurred. Fig. 3 Carotid ultrasound of bilateral internal carotid artery in December 2017. Internal carotid artery on a longitudinal scan (left; A and B, right; D and E) and transverse scan (left; C, right; F). The plaque showed isointense and concentrically narrowed ICA on both sides. Color-mode ultrasound revealed a severe stenosis of the lumen. Peak systolic velocity (PSV) flow: right, 293.8 cm/sec and left, 184.6 cm/sec. チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)を内服中に脳梗塞を繰り返した 1 例 59:421 Fig. 4 Cervical and cerebral angiogram in December 2017. (A) Cervical angiogram demonstrated bilateral internal carotid artery stenosis (NASCET; right, 72% and left, 84%). (B) Cerebral angiogram demonstrated mild to moderate focal stenosis consistent with MR angiogram. 主幹動脈は左中大脳動脈 M1 起始部,左後大脳動脈,右中大脳 動脈 inferior trunk に軽度から中等度の狭窄を認めた(Fig. 4B) . 同時に冠動脈造影検査を行ったが,有意な狭窄を認めなかっ た.大腿動脈の 3D-CTA では明らかな動脈狭窄所見を認めな かった. 入院後経過:クロピドグレル 75 mg/ 日に,バイアスピリン 100 mg/ 日の処方を追加して退院とした.退院時は軽度の右 上下肢麻痺が残存した.2018 年 2 月に左の症候性内頸動脈狭 窄症に対して頸動脈ステント留置術を行った.ステントの拡張 は良好であり,術後は脳梗塞の再発なく経過した.同月の下旬 から手足の浮腫と落屑が出現した.皮疹が露出部に一致して いたことから皮膚科で光線過敏型薬疹と診断され,被偽薬の クロピドグレルの内服を中止した.シロスタゾール 200 mg/ 日 の内服を開始し,その後に皮疹と浮腫は改善した.2018 年 6 月下旬に無症候性の右内頸動脈狭窄症に対して頸動脈ステン ト留置術を行った.ステントの拡張は良好であり,同時に, 左の内頸動脈に再狭窄がないことを確認した(Fig. 5). 考 察 Fig. 5 Cervical angiogram after cervical artery stenting. Cervical angiogram in June 2018 demonstrated no residual artery stenosis. 2011 年に Aichberger らは,ニロチニブを内服した後で閉塞 性動脈硬化症を発症した症例を報告して,ニロチニブとの関 連を疑った 3).その後,ニロチニブと脳梗塞との関連を指摘 ントのリスク因子は年齢,高血圧症,糖尿病,脂質異常症, する報告が散見されるようになった 4)~6).ニロチニブ内服患 喫煙歴のほか,ニロチニブ内服期間,イマチニブによる治療 者が高頻度に血管イベントを発症することは,すでに多くの 歴などが示唆されている 11)12). 観察研究で明らかとなっている . 7) 8) ニロチニブの分子薬理学的特徴として,前述の BCR-ABL ニロチニブ内服中に血管イベントを発症する頻度は,数~ 蛋白だけでなく,discoidin domain receptor (DDR)-1/2,PDGFR 30%程度との報告がある 9)10).ニロチニブ内服中の血管イベ (platelet derived growth factor receptor) , KIT (KIT proto-oncogene, 臨床神経学 59 巻 7 号(2019:7) 59:422 receptor tyrosine kinase)など多様なキナーゼと結合すること は,小規模の観察研究では 30~50 ヵ月を中央値とする報告が が知られている 多いが 26)27),症例報告においては 8 ヵ月から 7 年間程度まで .平滑筋細胞の DDR-1/2 を過剰発現させ 13) 14) た培養系では,コラーゲン産生は減少する .一方でマウス の報告がある 5).どのような因子が,血管イベント発生まで において,血管壁細胞の DDR-1 を欠損させると血管壁のコ の期間に関与するかは明らかになっていない.また,本症例 ラーゲン産生は増加し 15) ,マクロファージの DDR-1 を欠損 と同様の症例において,血管病理所見が通常のアテローム性 させるとプラーク内に浸潤するマクロファージの数は制限さ 動脈硬化症とどの様に異なっているかを検証する必要があ れる り,今後の課題である. 16) .このため,ニロチニブが DDR-1/2 に結合してその機 17) 能を抑制すると,脂質成分に乏しく,コラーゲン線維に富ん ニロチニブなどの TKI 内服歴がある患者が脳梗塞を発症し だプラークを有する動脈狭窄が進行する可能性がある.また, た場合には,本症例のごとく血管イベントリスクが乏しくても, ニロチニブは tPA(tissue plasminogen activator)やヘパリン 画像検査による慎重な経過観察を行う必要があると考えた. などを含有する肥満細胞の機能に関連する KIT を阻害して, 血栓傾向となり,血管イベントを起こす可能性がある 3)18)19). 本報告の要旨は,第 225 回日本神経学会関東・甲信越地方会で発表 し,会長推薦演題に選ばれた. なお,ボスチニブは薬理学的には PDGFR や KIT に対しては 謝辞:本文考察および画像所見についてご助言を頂いた一般社団 ほとんど阻害作用を有しておらず 20),DDR-1 に対しては特異 法人広南会広南病院脳血管内科の板橋亮先生に深く御礼を申し上げ 的な阻害作用を有することは証明されていない 21). ます. ニロチニブが発症に関与したと考えられる動脈閉塞性疾患 患者の血管病理所見は過去に報告がないが,イマチニブ内服 中に両側手指の壊死性潰瘍を発症した透析患者の血管病理所 見は既報がある 22).内科的治療に反応せず手指切断となった が,切断部の血管病理所見は,血管内膜の線維性肥厚は厚く 血管内腔は狭小化しており,同部位にはごく軽度の炎症細胞 浸潤と毛細血管新生を認めた.腎不全のためイマチニブの血 中濃度が高くなっていた可能性があったことや,イマチニブ も DDR-1 に結合することから 23),イマチニブによってニロ チニブと同様の動脈狭窄が起きた可能性があった. 本症例における月単位での急速な動脈狭窄の進行は頸部内 頸動脈のみに認め,冠動脈や大腿動脈には動脈狭窄所見を認 めなかった.一般に頸部内頸動脈はずり応力による血管内皮 障害が生じやすいことが知られているため 24),軽度の動脈硬 化を背景として,ずり応力によって急速に動脈硬化症が進行 する可能性がある.一方で本症例の血管狭窄部のエコー所見 は,同心円状の等輝度エコー像で,典型的なアテローム性動 脈硬化症のエコー所見とは異なっていた.血管内治療を選択 したため血管病理所見は得られなかったが,TKI が動脈狭窄 の進行に関与した可能性を疑った. TKI 内服中の動脈閉塞性疾患の発症頻度はイマチニブ 0.1/100 人年,ニロチニブ 2.8/100 人年,ボスチニブ 0.4/100 人 年とされ,TKI 非内服群が 0.8/100 人年であることに対しニロ チニブによる発症頻度は特に多い 7).また,ニロチニブ内服 中に症候性の頭頸部の動脈狭窄症を発症した症例において, ニロチニブ内服を中止してステント留置術を行った症例では 良好な予後を得たが 4),ニロチニブの内服を中止しなかった 症例ではステント留置術から 1 ヵ月後にステント狭窄を呈し たとの報告がある 25).本症例はニロチニブをボスチニブへ変 更後も動脈狭窄が進行したため,ニロチニブだけではなく, ボスチニブによる影響も完全には否定できない.また,イマ チニブ内服歴があることも先述した既報 12)では血管イベント リスクになり得る. 本症例はニロチニブの内服後 7 年間を経て脳梗塞を発症し た.ニロチニブの内服開始から血管イベント発生までの期間 ※著者全員に本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組 織,団体はいずれも有りません. 文 献 1)木村晋也.トピックス III.診断と治療 4.慢性骨髄性白血病 の診断と治療.日内会誌 2013;102:1712-1719. 2)日本血液学会編.造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版. 東京:金原出版;2018. 3)Aichberger KJ, Herndlhofer S, Schernthaner GH, et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML. Am J Hematol 2011;86:533-539. 4)Ozaki T, Nakamura H, Izutsu N, et al. Intracranial stenting for nilotinib treatment-associated cerebrovascular stenosis in chronic myeloid leukemia. 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Clin Med Insights Cardiol 2017;11:1179546817747258. 臨床神経学 59 巻 7 号(2019:7) 59:424 Abstract A case of recurrent cerebral infarction during treatment with oral tyrosine kinase inhibitors for chronic myelogenous leukemia Akihiko Nakaya, M.D.1), Masahiro Ebitani, M.D.1), Tatsuya Monzen, M.D.1), Takuro Nagno, M.D.2), Futoshi Saito, M.D.2) and Yukihiro Yaoita, M.D.2) 1) Department of Neurology, Subaru Health Insurance Society Ota Memorial Hospital Department of Neurosurgery, Subaru Health Insurance Society Ota Memorial Hospital 2) A 76-year-old man, diagnosed with chronic myeloid leukemia in 2010, had been on nilotinib for 7 years. He presented with right hemiparesis in September 2017. He had no history of hypertension, diabetes, hyperlipidemia, heart disease, or smoking. Brain MRI revealed a border-zone infarction of the left cerebral hemisphere and a rapidly progressing severe left internal carotid artery (ICA) stenosis. He was initiated on clopidogrel and bosutinib instead of nilotinib. He presented with right hemiparesis once again in December 2017. Brain MRI revealed the border-zone infarction of the left cerebral hemisphere and a more progressed, severe bilateral ICA stenosis. A carotid ultrasound demonstrated iso-intense and concentrically narrowed ICA on both sides. Carotid artery stenting of the left ICA was performed in February 2018, and clopidogrel was replaced by cilostazol to provide a drug-induced rush. Carotid artery stenting of the right ICA was performed in June 2018 and cervical angiogram demonstrated that there were no residual artery stenoses in the bilateral stent. In recent years, several case reports suggest that tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are associated with progressive artery stenosis and cause cerebral infarction. Brain imaging tests should be conducted to evaluate arterial stenosis progression for patients with a history of taking TKI when an arterial vascular event occurs. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2019;59:418-424) Key words: nilotinib, cerebral infarction, carotid artery stenosis, carotid artery stenting, tyrosin kinase inhibitor