症例報告 CASE REPORT 心原性脳塞栓症の発症を契機に診断された自己免疫性溶血性貧血の 1 例 木村 俊介1) 大﨑 正登1) 坂井 翔建1) 大屋祐一郎1) 吾郷 哲朗2) 北園 孝成2) 荒川 修治1) 要 約 症例は 79 歳女性.9 年前に非弁膜症性心房細動に対して抗凝固療法を開始し,近年はアピキサバン常用量(5 mg,1 日 2 回)を内服していた.服薬アドヒアランスは良好であった.X 年 11 月某日,構音障害が突発したた め来院した.軽度の右中枢性顔面神経麻痺を呈し,頭部 MRI では左前頭葉に新鮮梗塞を認めた.MRA で脳主幹 動脈に狭窄性病変は認められず,非弁膜症性心房細動を有することから心原性脳塞栓症と診断した.ヘパリンと エダラボンの投与を開始し増悪や再発なく経過したが黄疸が出現し貧血が進行した.直接クームス試験が陽性で 寒冷凝集素価も上昇していたことから混合型自己免疫性溶血性貧血と診断した.第 12 病日にヘモグロビンが 7.0 g/dl まで低下したが,ステロイド治療により貧血の進行は停止した.本症例では半年前から軽度の貧血(ヘモグ ロビン:9.2〜10.9 g/dl)と高ビリルビン血症(総ビリルビン:1.8〜2.6 mg/dl)が出現していたことが判明した. 潜在していた自己免疫性溶血性貧血が血栓形成の助長因子となり,心原性脳塞栓症発症を契機に顕在化した可能 性のある興味深い症例と考えられた. Key words 自己免疫性溶血性貧血,脳梗塞,心原性脳塞栓症,非弁膜症性心房細動 (日老医誌 2019;56:331―335) AIHA の合併症として血栓症が知られているが,脳梗 緒 言 塞を合併した報告3)4)は数例のみである.今回,我々は脳 自己免疫性溶血性貧血(Autoimmune hemolytic anemia:以下 AIHA と略す)は赤血球膜上の抗原に対する 梗塞急性期に顕在化し診断しえた AIHA の 1 例を経験 したので報告する. 自己抗体が産生され,赤血球が傷害を受けて溶血を呈す る自己免疫疾患である.本邦の調査によると,AIHA は 溶血性貧血のおよそ 6 割を占める1).AIHA(特発性, 症 例 温式)は,幼児期のピークを除いて二峰性に分布し,若 【患者】79 歳.女性. 年層(10〜30 歳代,女性優位)と老年層(60〜70 歳代, 【主訴】構音障害. 2) 性差なし)に多くみられる .一般に,高齢者の貧血は 【既往歴】19 歳:虫垂炎で虫垂切除,41 歳:乳癌で左 鉄欠乏性貧血が多いが,AIHA は後天性の溶血性貧血で 乳房切除・輸血歴あり,66 歳:高血圧症,70 歳:非弁 は最多であり,かつ 60〜70 歳代が好発年齢であること 膜症性心房細動,慢性心不全,大動脈弁閉鎖不全症,79 から,老年者における貧血の原因疾患として注意してお 歳:肝囊胞性腫瘤. く必要がある. 【家族歴】特記事項なし. 1)製鉄記念八幡病院脳血管・神経内科 2)九州大学大学院医学研究院病態機能内科学 連絡責任者:木村俊介 聖マリア病院〔〒830-8543 e-mail: qmdbdkimura@gmail.com 受付日:2018. 12. 22,採用日:2019. 2. 13 doi: 10.3143/geriatrics.56.331 http://www.jpn-geriat-soc.or.jp/ 福岡県久留米市津福本町 422 番地〕 331 CASE REPORT 表1 (末梢血) WBC RBC Hb Plt MCV MCH MCHC (凝固系) PT PT-INR APTT D-ダイマー FDP Fib 白血球数や血小板数は正常であった.生化学では,LDH 入院時一般検査所見 5,890 /μl 376 万/μl 9.7 g/dl 28.3 万/μl 86.2 fL 25.8 pg 29.9 g/dl 14.0 秒 1.2 37.6 秒 1.6 μg/ml 6.7 μg/ml 373 mg/dl (生化学) TP Alb BUN Cre T-Bil AST ALT LDH BUN Cre T.Cho LDL-Cho HDL-Cho 中性脂肪 BNP Na K Cl Glu (386 IU/l)と ALP(431 IU/l),凝固系では FDP(6.7 μg/ 7.2 g/dl 3.7 g/dl 18.8 mg/dl 0.72 mg/dl 1.5 mg/dl 35 IU/l 11 IU/l 386 IU/l 18.8 mg/dl 0.72 mg/dl 165 mg/dl 119 mg/dl 32 mg/dl 86 mg/dl 402 pg/ml 137 mEq/l 4.3 mEq/l 100 mEq/l 111 mg/dl ml)と D-dimer(1.6 μg/ml)が上昇していた.BNP は 402.4 pg/ml と高値であった.心電図は心房細動を呈し, 胸部 X 線では心胸郭比が 69% と拡大していたが肺うっ 血の所見は認められなかった.経胸壁心エコーでは壁運 動は正常であったが中等度の大動脈弁閉鎖不全を認め, 左房径は 45 mm と拡大していた.また右心房にもやエ コーを認めた.頭部 MRI では,拡散強調画像において 左前頭葉の皮質から皮質下に高信号病変を認めた(図 1 A) .同病変の ADC 値は低下しており急性期脳梗塞と 診断した.MRA で頭蓋内外の主幹動脈に狭窄性変化を 認めなかった(図 1B,C) . 【入院後経過】皮質を含んだ脳梗塞であり,頭蓋内外 の主幹動脈に有意狭窄を認めなかったことから,非弁膜 症性心房細動による心原性脳塞栓症と診断した.発症後 4.5 時間以内の来院であったが軽症のため rt-PA 治療は 行わず,ヘパリン 10,000 単位/日の持続静注とエダラボ ン 30 mg×2/日の点滴を開始した.また入院後アピキサ 【生活歴】喫煙なし.飲酒なし.アレルギー:造影剤・ バンの内服は中止し,翌日からヘパリンの持続静注を終 ピリン系薬剤・アルコール綿・卵・エビ. 了してダビガトラン 220 mg/日の服用を開始した.脳梗 【内服薬】アピキサバン 10 mg/日,ビソプロロール 5 塞の増悪や再発なく経過し,神経学的にはごく軽度の右 mg/日,ジゴキシン 0.125 mg/日,フロセミド 40 mg/日, 中枢性顔面神経麻痺を認めるのみとなった. スピロノラクトン 25 mg/日,アジルサルタン 20 mg/日, 入院時に軽度の貧血を認めていたが,その後黄疸が出 エソメプラゾール 20 mg/日. 現し,貧血が進行した(図 2).第 12 病日にはヘモグロ 【現病歴】発症 9 年前から非弁膜症性心房細動に対し ビンが 7.0 g/dl まで低下し,総ビリルビンは 3.6 mg/dl て抗凝固療法を開始した.近年はアピキサバン常用量 (5 に上昇した(直接ビリルビン 0.8 mg/dl,間接ビリルビ mg,1 日 2 回)を内服しており,服薬アドヒアランス ン上昇 2.8 mg/dl).網状赤血球増加(87.5%),LDH 高 は良好であった.11 月某日 9 時 30 分ころ,急に構音障 ,ハプトグロビン低値(2 mg/dl 未満) , 値(358 IU/l) 害が出現したため,12 時 50 分に独歩で来院した. 尿中ウロビリノーゲン高値(2.0 mg/dL)の所見から溶 【入院時現症】身長 156 cm,体重 44.6 kg,血圧 180/80 血性貧血と考えられた.薬剤起因性免疫性溶血性貧血を mmHg,脈拍 94/分で不整,体温は 36.7℃ であった.眼 きたすような被疑薬はなく,直接クームス試験が陽性(抗 瞼結膜は軽度蒼白で,胸骨右縁に収縮期雑音を聴取し, IgG 抗体および抗 C3b/C3d 抗体陽性),寒冷凝集素価も 腹部では肝を 2 横指触知した.神経学的所見では,意識 256 倍と上昇していたことから混合型の自己免疫性溶血 レベルは JCS I-1,高次脳機能障害を認めなかった.脳 性貧血(AIHA)と診断した.全身性エリテマトーデス, 神経系では軽度の右中枢性顔面神経麻痺を認めたが,構 慢性関節リウマチ,リンパ増殖性疾患などの基礎疾患に 音障害はほぼ消失していた.四肢の運動,感覚,協調運 ついて検索したが異常を認めなかった. 動に異常はなく,深部腱反射は正常で病的反射を認めな 入院前に通院していた循環器内科の血液データによ かった.National Institutes of Health Stroke Scale は 1 り,半年前の 5 月から軽度の貧血(ヘモグロビン:9.2〜 点であった. 10.9 g/dl)と高ビリルビン血症(総ビリルビン:1.8〜2.6 【入院時検査所見】一般検査所見を表 1 に示す.血算 mg/dl)が出現していたことが判明し,今回の脳梗塞発 では,ヘモグロビンが 9.7 g/dl で軽度の貧血を認めた. 症を契機として AIHA が顕在化したと考えられた. 332 日本老年医学会雑誌 56巻 3 号(2019:7) http://www.jpn-geriat-soc.or.jp/ CASE REPORT A R B C R 図 1 入院時の MRI 所見(A:拡散強調画像,B:頭蓋内 MRA,C:頸部 MRA) 左前頭葉の皮質から皮質下に高信号域を認める(A).頭蓋内(B)や頸部(C)の主幹動脈に有意な 狭窄や閉塞を認めない. 図2 臨床経過(ヘモグロビンおよび総ビリルビン値の推移) 第 12 病日に輸血(赤血球濃厚液 4 単位)を行い,翌 ン 125 mg を静注後に輸血(赤血球濃厚液 2 単位)を行 日にはヘモグロビンが 8.5 g/dl に上昇した.しかし再度 い,プレドニゾロン 45 mg/日(1 mg/kg)の内服を開 貧血が進行したため,第 16 病日にメチルプレドニゾロ 始した.その後は貧血の悪化を認めず,第 20 病日に他 http://www.jpn-geriat-soc.or.jp/ 心原性脳塞栓症と自己免疫性溶血性貧血 333 CASE REPORT 院血液内科に転院した. bospondin type 1 motifs 13)の働きを阻害し,微小小胞 体やフォスファチジルセリンの発現を促進し,血液凝固 を惹起する.遊離したヘムは好中球を活性化して,NETs 考 察 (neutrophil extracellular traps;好中球が細胞外に放出 本症例は,非弁膜症性心房細動に対して抗凝固療法を するクロマチン網)を誘導し赤血球や活性化した血小板 継続中に心原性脳塞栓症を発症し,AIHA が顕在化した を取り込んでフィブリン沈着を促進する.こうした反応 一例である.半年前から軽度の貧血や高ビリルビン血症 により血栓症のリスクが増大すると考えられる12).脳梗 を認めており AIHA が潜在していた可能性がある.9 年 塞発症によって AIHA が悪化した可能性も完全には否 前に非弁膜症性心房細動を診断されて以来,血栓塞栓症 定できないが,本例において我々は AIHA の病態悪化 の発症予防に抗凝固療法が有効であった.今回アピキザ が血栓形成を助長し脳梗塞の発症に寄与した可能性を考 バンを服用中にもかかわらず心原性脳塞栓症を発症した 慮している. 要因として,AIHA の病勢悪化が非弁膜症性心房細動に 非弁膜症性心房細動による心原性脳塞栓症の急性期に 顕在化した AIHA の 1 例を報告した.AIHA は比較的 よる心内血栓形成を助長した可能性を推察した. AIHA は血栓症を合併しやすいことが知られている. 稀な疾患ではあるが,高齢者の貧血では鑑別にあげるべ 血栓症が AIHA の診断に先行することは稀であるが, き疾患であること,血栓症を誘発する可能性があること, 本例のように血栓症を契機に AIHA が診断されるケー などから,本例のように高齢貧血患者における脳梗塞に ス3)も報告されている.AIHA に合併する血栓症として おいては AIHA の存在に留意する必要があると考えら は深部静脈血栓症や肺塞栓症の報告が多く,温式 AIHA れた. 5) 6) では深部静脈血栓症が 6〜20% に合併するとされる . 一方,脳梗塞を合併した AIHA は少数ではあるが温式 3) 4) AIHA,寒冷凝集素症のいずれでも報告されており , 著者の COI(Conflict of Interest)開示:本論文発表内容 に関連して特に申告なし Ruggeri らは,温式 AIHA に合併した血栓症に関する 6 つの臨床研究を総合的に検討し,静脈系だけではなく動 脈系の血栓症も増加すると報告した7).寒冷凝集素症に 文献 関連した脳梗塞以外の動脈塞栓症も少数ではあるが報告 1)大野良之:溶血性貧血.平成 11 年度報告書(特定疾患 治療研究事業未対象疾患の疫学像を把握するための調査 研究班),2000,p31―88. 2)前川 正,小峰光博,成内秀雄ほか:自己免疫性溶血性 貧血の他施設共同プロスペクティブ研究-追加症例を含 めた 250 例での成績.昭和 62 年度報告書,1988,p206― 207. 3)草彅博昭,野手洋治,星野 茂:脳梗塞で発症した温式 自己免疫性溶血性貧血の 1 例.臨床血液 1984; 25: 655― 659. 4)Jin H, Sun W, Sun Y, Huang Y, Sun Y: Report of cold agglutinins in a patient with acute ischemic stroke. BMC Neurol 2015; 15: 222. 5)Lecouffe-Desprets M, Neel A, Graveleau J, Leux C, Perrin F, Visombian B, et al.: Venous thromboembolism related to warm autoimmune hemolytic anemia: a casecontrol study. Autoimmun Rev 2015; 14: 1023―1028. 6)Prabhu R, Bhaskaran R, Shenoy V, G R, Sidharthan N: Clinical characteristics and treatment outcomes of primary autoimmune hemolytic anemia: a single center study from South India. Blood Res 2016; 51: 88―94. 7)Ruggeri M, Rodeghiero F: Thrombotic risk in patients されている8).また Barcellini らは,連続 308 例の AIHA を平均 33 カ月間観察したところ 33 例(11%)に血栓症 を合併したと報告している9).血栓症の内訳は,深部静 脈血栓症 13 例,肺塞栓 11 例,バット・キアリ症候群な どの内臓血栓症 5 例,虚血性脳卒中 5 例,虚血性心疾患 3 例であった(重複例あり) .血栓症発症に関連する要 因として,ヘモグロビン 8 g/dl 以下,LDH 高値,脾摘 後の 3 因子を挙げている.また AIHA の活動性が高い 時期に血栓症が生じやすいとする報告もある10)11). 溶血から血栓症に至る過程は多面的である.溶血赤血 球から放出されたヘモグロビンやアルギナーゼは,一酸 化窒素の産生を抑制し除去作用を有するため, 血管収縮, 内皮細胞における接着因子の発現増加,血小板の活性化 と凝集,などをもたらす.また,一酸化窒素は第 XIII 因子活性を抑制するため,一酸化窒素の減少は血栓の安 定化を促し線溶系を抑制する.溶血赤血球は ADAMTS 13(a disintegrin-like and metalloproteinase with throm- 334 日本老年医学会雑誌 56巻 3 号(2019:7) http://www.jpn-geriat-soc.or.jp/ CASE REPORT with immune haemolytic anaemia. Br J Haematol 2016; 172: 131―146. 8)廣野 玄,窪田智之,船越和博,渡辺卓也,長谷川勝彦, 曽我憲二ほか:慢性特発性寒冷凝集素症に合併した上腸 間膜動脈閉塞症の 1 例.日消誌 2011; 108: 791―798. 9)Barcellini W, Fattizzo B, Zaninoni A, Radice T, Nichele I, Di Bona E, et al.: Clinical heterogeneity and predictors of outcome in primary autoimmune hemolytic anemia: a GIMEMA study of 308 patients. Blood 2014; 124: 2930― 2936. 10)Hendrick AM: Auto-immune haemolytic anaemia-a high- risk disorder for thromboembolism? Hematology 2003; 8: 53―56. 11)Rouminer M, Loustau V, Guillaud C, Languille L, Mahevas M, Khellaf M, et al.: Characteristics and outcome of warm autoimmune hemolytic anemia in adults: New insights based on a single-center experience with 60 patients. Am J Hematol 2014; 89: E150―155. 12)LʼAcqua C, Hod E: New perspectives on the thrombotic complications of haemolysis. Br J Haematol 2015; 168: 175―185. A case of autoimmune hemolytic anemia diagnosed by occurrence of cardioembolic stroke Shunsuke Kimura1), Masato Osaki1), Shota Sakai1), Yuichiro Ohya1), Tetsuro Ago2), Takanari Kitazono2)and Shuji Arakawa1) Abstract A 79-year-old woman came to us because of sudden onset of dysarthria. She had taken apixaban due to her non-valvular atrial fibrillation. A neurological examination revealed mild facial palsy of her right side, and magnetic resonance imaging showed acute brain infarction at the left frontal lobe. There were no stenotic lesions on intracranial or extracranial magnetic resonance angiography, and she was diagnosed with cardioembolic stroke. Intravenous infusion of heparin and edaravone was initiated, and her neurological symptoms improved. However, she gradually developed jaundice and anemia. Gastro-intestinal bleeding was not observed, and her blood test met the diagnostic criteria for hemolytic anemia. Because both the direct Coombs test and cold agglutinin were positive, she was diagnosed with mixed-type autoimmune hemolytic anemia. Although her serum hemoglobin level decreased to 7.0 g/dl on the 12th hospital day, her anemia gradually improved after steroidal therapy with transfusion. It was revealed that she had shown mild anemia (hemoglobin: 9.2-10.9 g/dl) and hyperbilirubinemia (total bilirubin: 1.8-2.6 mg/dl) for 6 months. Therefore, her latent autoimmune hemolytic anemia became activated with the occurrence of cardioembolic stroke. Autoimmune hemolytic anemia might have promoted cardiac thrombus formation despite the administration of an anticoagulant in this case. It should be noted that autoimmune hemolytic anemia can develop as thrombotic disease. In the present case, autoimmune hemolytic anemia was diagnosed based on the development of cardioembolic stroke. Key words: Autoimmune hemolytic anemia, Brain infarction, Cardioembolic stroke, Atrial fibrillation (Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2019; 56: 331―335) 1)Department of Cerebrovascular Medicine, Steel Memorial Yawata Hospital 2)Department of Medicine and Clinical Science, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University http://www.jpn-geriat-soc.or.jp/ 心原性脳塞栓症と自己免疫性溶血性貧血 335