59:636 症例報告 m.4296G>A 遺伝子変異による成人ミトコンドリア脳症の 1 例 高橋 海1)* 岩岡 和博1) 山原可奈子1) 伊藤 浩平2) 後藤 寺山 靖夫1) 雄一3) 要旨: 症例は 30 歳女性.25 歳頃から数回にわたり皮質盲症状を呈し近医を受診した.脳梗塞様の画像所見と 糖尿病の病歴からミトコンドリア病が疑われたが,血清および髄液乳酸値が正常,筋病理に異常を認めないことか ら確定診断には至らなかった.30 歳時に意識障害と皮質盲症状,頸部および右上肢の不随意運動を呈して当院を 受診.頭部 MRI で両側大脳基底核の異常信号と MR スペクトロスコピーで乳酸ピークの増大を認め,髄液乳酸値 の高値,ミトコンドリア遺伝子解析で m.4296G>A 遺伝子変異を認めたことからミトコンドリア脳症と診断した. 成人発症の m.4296G>A 遺伝子変異の報告は非常に稀であると考え文献的考察を行い報告する. (臨床神経 2019;59:636-640) Key words: ミトコンドリア脳症,m.4296G>A,Leigh 脳症,乳酸,皮質盲 はじめに 服を着ることができないことを主訴に家族と共に前医を受診 した.開眼はしているが物が見えていない様子で皮質盲が疑 ミトコンドリア病はヒトのエネルギー代謝の中核として われた.頭部 MRI では拡散強調画像(DWI)及び T2 強調画 働く細胞内小器官ミトコンドリアの機能不全によって生じ 像(T2WI)で両側大脳皮質には異常所見を認めず,両側大脳 る難治性の神経変性疾患である.ミトコンドリアは全ての 基底核に多発性の高信号小病変を認めた.若年発症の糖尿病 細胞に存在するため,各組織・臓器が障害され多彩な症状 も指摘されミトコンドリア病が疑われたが,運動負荷試験で を呈する 1).ミトコンドリア病は臨床・病理学的分類として の血清乳酸およびピルビン酸の上昇は認められなかった.脳 mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke- 梗塞として急性期治療を受け,責任病巣は不明だが入院 1 か like episodes (MELAS) と myoclonic epilepsy and ragged-red fiber 月後には皮質盲は改善し,自宅退院後の ADL も自立していた. disease(MERRF)と慢性進行性外眼筋麻痺,Leigh 脳症の病型 2015 年 3 月,同医にて施行された頭部 MRI で両側大脳基底 があり,今回我々は,MELAS と Leigh 脳症の所見を併せ持ち, 核病変の増悪を指摘された.血液検査で血清乳酸 / ピルビン ミトコンドリア DNA のシークエンス解析によって m4296G>A 酸(L/P)比が高値であったことからミトコンドリア病が疑わ 遺伝子変異を認めた稀な成人発症のミトコンドリア脳症を経 れ筋生検が施行された.しかし病理学的には特異的な異常所 験したので報告する. 見は確認されず,確定には至らないまま経過観察となった. 2017 年 9 月,目の前にある眼鏡を手探りで探すようになり, 症 例 うまく言葉も出てこないため同医受診,再入院となった.外 来受診時は指示動作に従うことができず,室内を歩き回りい 症例:30 歳,女性 きなり奇声を上げるなど異常行動も認められた.入院直後は 主訴:話がかみ合わない 「はい」「うん」程度の簡単な発語がみられたが,徐々に反応 既往歴:周産期および発達マイルストンに異常なし.幼少 不良となり食事も摂らなくなった.その後,全身性間代性痙 期に熱性けいれんと小児喘息. 家族歴:母に耐糖能障害あり,糖尿病の診断は受けていな 攣を起こしたため,同年 10 月に精査加療目的に当科へ転院と なった. い.父および兄に特記事項なし.家系内に類症や近親婚なし. 転院時現症:身長 145 cm,体重 48.2 kg,バイタルサイン 現病歴:2013 年 6 月(25 歳時),1 人でトイレに行ったり に異常なし.神経学的所見では,外部刺激に対する瞬目はあ *Corresponding author: 岩手医科大学附属病院神経内科・老年科〔〒 020-0023 岩手県盛岡市内丸 19-1〕 1) 岩手医科大学附属病院神経内科・老年科 2) 八戸赤十字病院内科 3) 国立精神・神経医療研究センター神経研究所疾病研究第二部 (Received March 5, 2019; Accepted July 11, 2019; Published online in J-STAGE on September 28, 2019) doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001292 m.4296G>A 遺伝子変異の成人ミトコンドリア脳症 59:637 Fig. 1 MRI findings of the brain. Brain MRI reveals multiple lesions in bilateral caudate nuclei, right putamen and bilateral cerebellar hemispheres. In diffusion-weighted images (A), small high signal lesion is observed in the right putamen, which shows low signal in T1-weighted images (B). In bilateral putamen, small low T1 signal lesions are also observed. All lesions show high signal in the fluid attenuated inversion recovery images (C). No contrast enhancement is observed in T1-weighted imaging (D). るものの追視や指示動作は不能であった.安静時には頸部お 塩酸塩 19.5 mg/day による治療を開始し,入院後に痙攣発作 よび右手に振戦様の不随意運動を認め,頸部には筋強剛を認 は一度も認めなかった.入院 26 日後から自発語が出現して めた. 31 日後から食事摂取可能となり,36 日後から追視が可能と 検査所見:一般血液検査では,血糖 198 mg/dl,HbA1c 7.2% なった.約 2 か月後には簡単な質問に対して返答可能となり, と高値.血清乳酸は 15.0 mg/dl と基準値内で,ピルビン酸は 小脳失調も認めず 100 m 程度の介助歩行も可能となり 2017 年 1.43 mg/dl と軽度高値を示した.甲状腺機能は正常.抗 GAD 12 月にリハビリテーション目的に転院した.症状改善ととも 抗体を含めた各種自己抗体はいずれも陰性だった.脳脊髄液 に血清および髄液中の乳酸,ピルビン酸は改善傾向を呈した 検査は,初圧未計測,水様透明,細胞数 5/mm ,蛋白 50 mg/dl, が,頭部 MRI では明らかな変化を認めなかった.血清でのミ 糖 82 mg/dl と正常,乳酸 32.9 mg/dl,ピルビン酸 1.78 mg/dl と トコンドリア DNA のシークエンス解析により,ホモプラス 高値を認めた.頭部 CT で右被殻と両側尾状核に低吸収域を ミーの m.4296G>A 遺伝子変異が判明した.以上より本症例 認めた.頭部 MRI では(Fig. 1A~D) ,右被殻と両側尾状核に を成人発症のミトコンドリア脳症と診断した.また,インス 小病変が散見され,DWI および FLAIR 画像で高信号,T1 強調 リン分泌能正常で抗 GAD 抗体は陰性,若年発症で母も高血 画像(T1WI)で低信号を呈していた.また両側小脳半球には 糖であることなどからミトコンドリア糖尿病と診断し,イン DWI および FLAIR 画像では淡く,T1WI では明らかな高信号 スリンおよび DPP-4 阻害薬の投与で治療が行われコントロー 病変が認められた.これらの病変を含め異常造影効果は認め ルされた. 3 なかった.頭部 MR スペクトロスコピー(magnetic resonance spectroscopy; MRS)では,大脳基底核で乳酸ピークの増大を 考 察 認めたが,今回の症状の責任病巣である後頭葉や前頭葉言 語野,そして小脳病変にも明らかな異常は認めなかった. 25 歳頃に皮質盲で発症し,低身長,若年性糖尿病,脳梗塞 123 I-IMP 脳血流 SPECT は正常で,数回施行した脳波検査でも 様の病変などを呈して,m.4296G>A 遺伝子変異により成人 明らかなてんかん波は認めなかった.ミトコンドリア DNA 点 発症型のミトコンドリア脳症と診断した 1 例を報告した.本症 変異スクリーニングに異常を認めなかった. 例は当初からミトコンドリア病が疑われたが,成人例である 入院後経過(Fig. 2):レベチラセタム 2,000 mg/day と院内 ことや,本症を示唆する所見として血清乳酸およびピルビン の特別限定臨時医薬品として申請・承認された L-アルギニン 酸値の上昇がなかったこと,筋生検組織で疾患特異的な病理 臨床神経学 59:638 59 巻 10 号(2019:10) Fig. 2 Changes of lactate and pyruvate and clinical course of main symptoms. CSF: cerebrospinal fluid. 所見が認めなかったこと,ミトコンドリア遺伝子スクリーニ 身痙攣の責任病変は明らかにできなかった.また赤色ぼろ線 ング検査にも異常を認めなかったことから,診断に難渋し長 維やシトクローム c 酸化酵素欠損線維など,ミトコンドリア 時間を要した.今回認められた m.4296G>A 遺伝子変異のミ 病に一般的な筋病理所見に関しては正常もしくは軽度異常で トコンドリア病の報告は我々が調べた中で Leigh 脳症に報告 あることが多く,本疾患を疑う場合は筋生検だけでなく,酵 があり,Leigh 脳症の特徴と対比しつつ以下に考察する. 素活性測定や遺伝子検査を検討する必要があるとされてい Leigh 脳症はミトコンドリア病の一病型であり,中枢神経 系のエネルギー産生障害に伴う精神運動発達退行を示す難治 る 6).本症例でも筋病理所見には特異的な異常所見を認めず, 筋生検での診断は不可能であった. 性慢性進行性疾患である.小児神経学領域では出生 4 万人に 高乳酸血症も他のミトコンドリア病と同様に重要な所見の 1 人であり ,通常は生後 1 年ほどで重篤な運動および知的 一つであるが,病初期には認められない場合や,脳もしくは 発達障害を認め,2 年以内に多くの患者は死亡する 3).しか 髄液のみで乳酸値の上昇を認める場合があり 7),高乳酸血症 し稀に青年期以降に発症する症例もあり,このような症例で がなくともミトコンドリア病の可能性を否定はできない.頻 は症状が軽度,かつ進行も遅くなる傾向にあると報告されて 度は高くないものの,Sofou ら 8)が行った Leigh 脳症の後方 いる .一般的に 8 割以上が 2 歳までに症状を呈し,青年期 視的検討によると,Leigh 脳症 130 例のうち血清および髄液 以降の発症は稀である.Lee ら 5)が行った Leigh 脳症 39 例に 乳酸値が正常であったものは 10 例,高乳酸血症は認めない 対する後方視的検討によると,大半が出生 2 年以内に発症し が髄液中の乳酸が高値だったものは 2 例と報告している.本 ており,最も遅い初発年齢は 21 歳であった.本症例は 25 歳 症例の 4 年間の血清および髄液中の乳酸およびピルビン酸の でありそれと比較するとより高齢での発症であった.病理学 推移を臨床経過と共に Fig. 2 に示した.血清乳酸値は過去 2 的には他のミトコンドリア病と同様,広範囲に病巣を起こし 回の増悪時に前医では基準値内であり,今回入院時には異常 うるが,特に両側大脳基底核や脳幹部に虚血を反映した所見 高値を示し数日後に基準値近くまで低下した.血清ピルビン がみられることが特徴的である.頭部 MRI では,T2WI や 酸値も今回初めて高値を呈し,その後は緩やかに低下傾向を FLAIR 画像で被殻もしくは尾状核,淡蒼球に左右対称性の病 示した.血清 L/P 比もこれらと同様の傾向を呈した.一方, 巣を呈し,これらの所見は病理学的には間質組織の粗鬆化や 髄液中の乳酸およびピルビン酸は過去 2 回の増悪時には評価 海綿状変化を反映し,毛細血管の増生とグリオーシスを伴う がなく,今回の入院で高値を確認した.髄液 L/P 比は前医入 壊死性変化であることが知られている 6).本症例では両側大 院時の評価がないため経時的変化を捉えることはできなかっ 脳基底核にラクナ梗塞様の新旧の多発性虚血性小病変を認 た.Yamada ら 9) は 17 症例のミトコンドリア病(うち 10 例 め,両側小脳半球には異常信号を認めた.脳血流検査上は明 が Leigh 脳症)を対象に,本症の血清および髄液中の乳酸値 らかな血流低下は認めないものの,本症に伴う虚血性変化と 上昇における感度と特異度を検討し報告している.血清乳酸 考えられた.一方,繰り返す皮質盲症状および意識障害,全 値の上昇に関しては感度 88.2%,特異度 84.4%であり,髄液 2) 4) m.4296G>A 遺伝子変異の成人ミトコンドリア脳症 59:639 中の乳酸値上昇に関しては感度 94.1%,特異度 100%であっ 発症型のミトコンドリア脳症と考えられた.本症例からミト たとされており,髄液乳酸値上昇が血清値上昇より診断上は コンドリア病の症状は特定の遺伝子異常を背景に有していて 有用性が高い可能性が示唆されている.本症例でも有用性は も多彩であり,多様な検査所見を呈することが示された. 同様であったと考えられる.髄液所見からは病勢との関係は 明らかにできなかったものの,血清よりも異常高値が遷延し 結 語 ており,診断上は有用性が高い可能性が示唆され,これらの 経時的変化は病勢の把握に重要であると考えられた. m.4296G>A 遺伝子変異により成人以降に発症したミトコ ミトコンドリア機能は,核 DNA とミトコンドリア DNA の ンドリア脳症の稀な 1 例を報告した.既報症例が少ないため, それぞれの遺伝子により複雑に制御されており,発症は病型 文献的にも本遺伝子変異に特徴的な臨床傾向は見出されず, によってヘテロプラスミーかホモプラスミーか異なる.本症 むしろミトコンドリア病の症状の多様性が示された.これら 例は血清検体を用いてサンガー法と次世代シークエンス解析 を明らかにするためには症例の蓄積が必要である.また本症 でホモプラスミーを認め,これは Leigh 脳症において主要な 例の経験から,髄液乳酸値などミトコンドリア機能関連マー 病因であることが知られている.簡易的な遺伝子スクリーニ カーの経時的変化を把握することが疾患予後の推定にも有用 ング検査で検出可能なのは頻度の高い 10 種類のみであり,遺 である可能性を示唆した. 伝子変異の検出率は 20~30%程度である .本症例でも簡易 6) 的遺伝子スクリーニングでは異常が確認されず,次世代シー クエンス解析を追加することによって m.4296G>A 変異を認 め診断に至った.次世代シークエンス解析では,全ミトコン ドリア遺伝子解析,全エクソン解析ならびに全ゲノム解析を 行うことが可能である.一方で,その遺伝子検出率は約 60% 程度にとどまり ,受託臨床検査事業での取り扱いが無いた 10) め,実施施設への個別依頼が必要となる.本来,通常の遺伝 子解析で異常がなかった場合は本検査を検討すべきである が,上記の理由により検査依頼に踏み切れていない症例も多 いと推測される.しかし,ミトコンドリア病のような希少疾患 の場合,診断を確定することは単に治療方針の指標となるの みではなく,遺伝子タイプによる臨床症状の特徴把握や病態 および原因などの究明の契機となりうる重要な示唆を与える ものと考えられる.本症例のようにミトコンドリア病が疑わ れるにも関わらず,診断に苦慮している場合には積極的に検 討すべきであろう. 私たちが調べえた限りでは m.4296G>A 遺伝子変異を持つ Leigh 脳症は 2 症例のみであった.1 例目は,生後まもなく筋 緊張と呼吸機能低下を呈した症例で,血清・髄液での乳酸値 上昇,頭部 MRI の T2WI で中脳水道灰白質から橋にかけて左 右対称性の高信号,MRS で大脳基底核の乳酸ピークの増大を 認めた 11).2 例目は,16 歳で認知機能と性腺機能低下症を生 じた症例で,血清および髄液中の乳酸値は正常で特異的な筋 病理所見もみられなかった 12).頭部 MRI は亜急性に両側の被 殻および尾状核に浮腫性病変が認められ,その 13 か月後に同 部位は慢性的な壊死性変化が認められた. 本症例は同じ遺伝子異常を有しながらも,繰り返す皮質盲, 遷延性の意識障害,全身痙攣といった大脳皮質由来の症状を 主症状とし,経過としては Leigh 脳症のような進行性の病態 でなく,MELAS でみられる脳卒中様発作を示唆する臨床所 見を認めており,上述の 2 症例とは全く異なる臨床表現型を 示した.しかし,画像上で症状を説明しうる新規病変を認め ず,筋病理所見も正常であったことから MELAS の診断基準 には該当しなかった.本症例は m.4296G>A 遺伝子変異を特 徴として,二つの病型の特徴を部分的に併せ持つ稀有な成人 ※著者全員に本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組 織,団体はいずれも有りません. 文 献 1)DiMauro S, Hirana M, Schon EA, editors. Mitochondrial medicine. London: Informa Healthcare; 2006. p. 7-26. 2)Rahman S, Blok RB, Dahl HH, et al. Leigh syndrome: clinical features and biochemical and DNA abnormalities. Ann Neurol 1996;39:343-351. 3)Dahl H. Getting to the nucleus of mitochondrial disorders: identification of respiratory chain-enzyme genes causing Leigh syndrome. Am J Hum Genet 1998;63:1594-1597. 4)Finsterer J. Leigh and Leigh-like syndrome in children and adults. Pediatric Neurology 2008;39:223-235. 5)Lee JS, Kim H, Lim BC, et al. Leigh syndrome in childhood: neurologic progression and functional outcome. Clinical Neurology 2016;12:181-187. 6)日本ミトコンドリア学会編.ミトコンドリア病診療マニュア ル 2017.東京:診断と治療社;2016. p. 30-46. 7)Tsai JD, Liu CS, Tsao TF, et al. A novel mitochondrial DNA 8597T>C mutation of Leigh syndrome: report of one case. Pediatrics Neoatology 2012;53:60-62. 8)Sofou K, De Coo IF, Isohanni P, et al. A multicenter study on Leigh syndrome: disease course and predictors of survival. Orphanet J Rare Dis 2014;9:52. 9)Yamada K, Toribe Y, Yanagihara K, et al. Diagnotic accuracy of blood and CSF lactate in identifying children with mitochondrial diseases affecting the central nervous system. Brain Dev 2012; 34:92-97. 10)Lake NJ, Compton AG, Rahman S, et al. Leigh syndrome: one disorder, more than 75 monogenic causes. Ann Neurol 2016;79: 190-203. 11)Martikainen MH, Kytövuori L, Majamaa K, Juvenile parkinsonism hypogonadism and Leigh-like MRI changes in a patient with m. 4296G>A mutation in mitochondrial DNA. Mitochondrion 2013;13:83-86. 12)Cox R, Platt J, Chen L, et al. Leigh syndrome caused by a novel m. 4296G>A mutation in mitochondrial tRNA isoleucine. Mitochondrion 2012;12:258-261. 臨床神経学 59:640 59 巻 10 号(2019:10) Abstract A case of adult-onset mitochondrial encephalopathy due to m.4296G>A gene abnormality Kai Takahashi, M.D.1), Kanako Yamahara, M.D.1), Kouhei Ito, M.D.2), Kazuhiro Iwaoka, M.D.1), Yuichi Goto, M.D.3) and Yasuo Terayama, M.D.1) 1) Department of Neurology and Gerontology, Iwate Medical University 2) Department of Internal Medicine, Hachinohe Red Cross Hospital 3) Department of Ultrastructural Research, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry The case is a 30-year-old woman. From the age of 25 years, she had several episodes of cortical blindness and visited a local doctor. Mitochondrial disease was suspected based on findings of cerebral infarction-like imaging and a history of diabetes. However, serum and cerebrospinal fluid lactate levels were normal and no abnormal muscle pathology was found. At the age of 30 years, she visited our hospital with impaired consciousness, cortical blindness, and tremor-like involuntary movements in the neck and right fingers. Brain MRI showed abnormal signals in bilateral basal ganglia, with an increased lactate peak by magnetic resonance spectroscopy and high cerebrospinal fluid lactate levels. Mitochondrial gene analysis identified a m.4296G>A gene mutation. Consequently, we reached a diagnosis of mitochondrial encephalopathy. Adult-onset mitochondrial encephalopathy with m.4296G>A gene mutation is extremely rare. This case showed clinical features caused by damage of both the cerebral cortex and subcortical basal ganglia. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2019;59:636-640) Key words: mitochondrial encephalopathy, m.4296G>A, Leigh syndrome, lactic acid, cortical blindness