60：137 症例報告 繰り返す意識消失と転倒を契機に急激に増悪する 歩行障害を認めた Alexander 病の 1 例 松山 友美1）* 佐竹真理恵1） 亀井僚太郎2） 吉田 誠克3） 要旨： 41 歳女性．20 歳から小刻み歩行，21 歳から意識消失を繰り返した．34 歳時頭部 MRI で大脳深部白質病 変を認めたが確定診断に至らず．41 歳時に転倒・頭部打撲を契機に歩行障害が増悪．注視眼振，発語障害，腱反 射亢進，病的反射陽性，自力歩行不能だった．頭部 MRI にて延髄と上位頸髄の高度萎縮，GFAP 遺伝子に p.R79H 変異を認め Alexander 病（Alexander disease; AxD）と診断．意識消失の成因として起立性低血圧と血管迷走神経 性失神，心因性非てんかん発作が考えられた．転倒・頭部外傷を契機に歩行障害が急激に増悪した経過は AxD の 病態および管理を考える上で重要である． （臨床神経 2020;60:137-141） Key words： Alexander 病（AxD） ，意識消失，けいれん，心因性非てんかん発作，転倒 はじめに いたが，通勤などの日常生活には支障なく，独居生活を送っ ていた．駆け足も遅いが可能であった．21 歳から時折意識消 Alexander 病（Alexander disease; AxD） は 1949 年 Alexander 失が出現した．意識消失は半年に 1 回出現，32 歳から 1 ヶ月 によって初めて報告された一次性アストロサイト疾患で に 1 回の頻度で出現した．ほぼ毎回けいれんを伴っていたた 98％以上の症例で GFAP 遺伝子変異を認める．日本国内での め前医にて抗てんかん剤が投与された．34 歳時の頭部 MRI に AxD の罹患頻度は 270 万人に一人と推測される非常に稀な疾 て側脳室周囲から大脳深部白質にかけて T2WI，FLAIR にて 患である 2）．さらに発症年齢，神経症状は多様であり，早期 高信号域を認めたため当科紹介受診した．低身長，禿頭，側 診断に難渋することが多い．今回我々は 21 歳から意識消失を 彎， 病的反射陽性， 軽度の小刻み歩行を認めた． 当初は cerebral 繰り返し，大脳深部白質に病変を認めたが確定診断に至らず， autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and 21 年経過した 41 歳時に転倒を契機に歩行障害が急激に増悪， leukoencephalopathy （CARASIL），cerebral autosomal dominant 1） GFAP 遺伝子検査にて確定診断した AxD の症例を経験したの arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy で報告する． （CADASIL）を疑い HTRA1 および Notch3 遺伝子の検索を行っ たが変異を認めず，経過観察とした．意識消失はその後も頻 症 例 繁に生じ，年に 10 回救急搬入された時期もあった．意識消失 時はほぼ毎回呼名に反応なく，両側眼球上転，開口，強直状 症例：41 歳，女性 態，両側上肢の小刻みな震え，浅呼吸を認めていた．頭部打 主訴：急速に進行する歩行障害 撲を伴ったことはなかった．脳波検査を繰り返し施行したが 既往歴：15 歳の時低身長であり，小人症疑いで成長ホル 明らかな異常波を認めず抗てんかん剤の投与にても改善は認 モンを検査したが有意所見は認めなかった． めなかった．36 歳時，てんかん専門病院でビデオモニタリン 家族歴：両親に血族結婚なし． グを施行，施行中 5 回発作があったが，てんかん性放電は認 妊娠分娩歴：妊娠経過に異常はなく，正常分娩で出産，体 めなかった．また，WAIS-III は FIQ = 81（VIQ = 86, PIQ = 重は 2,800 g． 79），言語理解＝ 86，作動記憶＝ 92，知覚統合＝ 89，処理速 発達歴：頸定 3 ヶ月，独歩 1 歳，言語発達は正常であった． 度＝ 63 で，知的水準は境界線から平均以下の範囲で IQ に有 現病歴：20 歳から歩行時に歩幅が狭いことを母が気づいて 意差は認めなかったが，処理速度のみ障害域であり知的 *Corresponding author: 国家公務員共済組合連合会浜の町病院神経内科〔〒 810-8539 福岡市中央区長浜 3 丁目 3-3〕 1） 国家公務員共済組合連合会浜の町病院神経内科 2） 国家公務員共済組合連合会浜の町病院放射線科 3） 京都府立医科大学大学院医学研究科神経内科 （Received July 4, 2019; Accepted October 8, 2019; Published online in J-STAGE on January 19, 2020） doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001341 60：138 臨床神経学 60 巻 2 号（2020：2） Fig. 1 Brain MRI findings of this case. A, B, C, D, E, F: FLAIR image (Axial, 3.0 T; TR 11,000 ms, TE 96 ms). A hyperintense area was found from around the lateral ventricle to the deep cerebral white matter on brain MRI on FLAIR. Furthermore, we recognized a high signal intensity area along the fourth ventricle bottom, tegmentum mesencephali and the brainstem surface. 障害と考えられた．これらの結果から心因性非てんかん発作 scale-revised; HDS-R）は 30 点であった． （psychogenic non-epileptic seizure; PNES）と判断して抗てん 頭部単純 MRI にて側脳室周囲から大脳深部白質にかけて かん剤を中止した．38 歳から意識消失の頻度は少なくなり， T2WI および FLAIR 高信号域，また第 4 脳室底や中脳被蓋な 39 歳を最後に通院は自己中断した．最終診断時には小声，病 ど脳幹の表面に沿った FLAIR 高信号域を認めた（Fig. 1）．造 的反射陽性，軽度の小刻み歩行を認めたが，経過中に増悪は 影効果は認めなかった．頸椎および頭部 MRI の失状断にて延 認めなかった．41 歳時に通行人と接触して転倒，頭部打撲， 髄や上位脊髄の高度の萎縮を認めた（Fig. 2）．橋の形態は保 以降急激に歩行障害が増悪し，約 2 ヶ月の間に 3 回頭部打撲 たれていた（Fig. 2）．胸椎 MRI にて胸髄萎縮は認めなかった． を伴う転倒を生じたことを契機に当院に入院した． 入 院 時 所 見： 身 長 140.5 cm， 体 重 37.4 kg， 体 温 35.5°C， 臥 位 で 血 圧 118/73 mmHg， 脈 拍 96/ 分， 整， 坐 位 で 血 圧 画像所見から AxD を強く疑ったため GFAP 遺伝子検査を実 施したところ exon 1 に既知の p. R 79 H（c.250 G>A）変異を 認めたため AxD の診断に至った． 77/63 mmHg，脈拍 96/ 分，整，立位での血圧は測定不能で起 考 立性低血圧所見を認めた．前額部正中やや頭側に 3 × 3 cm の 察 挫創を認め，8 針縫合した．禿頭，側弯を認めた． 神経学的所見：意識清明，左眼外斜視，両側水平方向で注 AxD は発症年齢によって乳児型（2 歳未満の発症），若年型 視眼振，発声・発語不明瞭を認めた．四肢筋力正常，四肢腱 （2 歳以上，12 歳未満の発症），成人型（12 歳以上の発症）に 反射は著明に亢進，病的反射陽性，起立・歩行には介助を要 分類される．また厚生労働省の研究班では臨床症状と画像所 し，小刻み・痙性歩行を認めた． 見に基づいた大脳優位型（1 型），延髄・脊髄優位型（2 型）， 検査所見：血算に異常なく，血液生化学では CK 正常，ビ 中間型（3 型）の臨床病型を提唱している 2）．延髄・脊髄優 タミン B1，B12 正常，血清抗 HTLV-I 抗体陰性であった．甲 位型は球麻痺，運動失調，痙性麻痺，自律神経症状などの多 状腺機能，耐糖能機能，極長鎖脂肪酸は正常であった．髄液 彩な神経徴候を呈する． 検査では髄液細胞数および蛋白，IgG index，ミエリン塩基性 本症例の特徴の一つは繰り返す意識消失である．Spritzer タンパクは正常，オリゴクローナルバンドは陰性であった． ら 3）は AxD にて高頻度に認められる自律神経症状として便秘， 改訂長谷川式簡易知能評価スケール（Hasegawa dementia rating 尿失禁，括約筋機能障害といった膀胱直腸障害を挙げている 繰り返す意識消失と転倒を契機に急激に増悪する歩行障害を認めた Alexander 病の 1 例 60：139 Fig. 2 MRI findings of this case. A) Cervical MRI findings. T2 weighted image (Sagittal, 3.0 T; TR 5,000 ms, TE 87 ms). B) Brain MRI findings. T1 weighted image (Axial, 3.0 T; TR 500 ms, TE 18 ms). Severe atrophy of the medulla oblongata and upper cervical cord was observed with a well-preserved pontine base (peculiar disproportionate atrophy like a “tadpole”). We did not recognize the thoracic cord atrophy on thoracic spine MRI. が，起立性低血圧 4）5）や低体温発作，中枢性無呼吸 6）など多 るうえで興味深いと考えた．一方で，正常血圧下で持続時間 彩な自律神経障害が報告されている．本症例では 21 年間繰り の長い発作は PNES の可能性を考えた．本症例は 36 歳時に 返す意識消失を認めたが 2 種類のパターンが推測された．一 てんかん専門病院でビデオモニタリングを施行，施行中 5 回 つは歩行時や立位時に眼前暗黒感に続いて生じる起立性低血 発作があったが，その臨床症状は片手でベッド柵を叩く，両 圧に伴う失神で年に 1～2 回生じた．入院中の観察でも臥位か 手を屈曲，伸展させるものであり，夜間にも発作を認めたが ら座位姿勢をとる時や車椅子への移乗時に意識消失が出現 いずれも覚醒時正常脳波であり，PNES を支持する所見と考 し，臥位姿勢に戻すと 5 分ぐらいで改善した．Schellong test えられた．けいれんは成人発症の AxD においては比較的まれ では著明な起立性低血圧所見を認めた．大﨑ら 4）および野原 であり 7）8），検索した範囲では AxD と PNES の関連に言及した ら は起立性低血圧を伴う AxD の症例を報告しているが意識 報告はなかった．Pareyson ら 8）は成人発症 AxD の自験 11 例 消失の記載はなかった．もう一つの意識消失のパターンは職 （26～64 歳）とレビューした 25 例（30～64 歳）のシリーズ 場で坐位にて長時間仕事をしたり，不安や緊張，注意された 分析で 3 人の患者が経過中にけいれんを生じたと記載したが り，仕事部署が変わるなど強いストレスを感じる時に生じる 脳波の詳細な記述はなく，いずれも PNES については言及し ものであった．症状は呼名に反応なく時には閉眼のまま細か ていなかった．Zaver ら 9）は瞬き，無反応が 10 分間持続した い瞬きをしたり，時には両側眼球上転，開口，四肢強直，両 ため救急搬送された 25 歳白人女性の成人発症 AxD を報告し 側上肢の細かい震えを伴ったりした．鑑別診断としててんか た．この症例は経過中に不安症，うつ病の診断を受けていた． ん発作，失神および PNES が考えられた．繰り返し施行した 脳波はびまん性徐波で，中等度から重度の非特異的脳障害状 脳波検査や，ビデオ脳波にて 5 回発作があったがいずれもて 態を示したとされていたがビデオ脳波は実施しておらず，や んかん性放電を認めず，てんかん発作は否定的であった．本 はり PNES についての記載はなかった．我々の症例は抑うつ， 症例において意識消失および随伴する症状の持続時間は数秒 不安症，軽度の知的障害（処理速度低下）を認め，けいれん の時もあれば数秒間の発作を繰り返しながら 1 分以上，時に に関してはビデオ脳波を詳細に検討したうえで PNES と診断 は 15 分から 1 時間にも及ぶこともあった．持続時間の長い発 した．AxD の病態機序として変異 GFAP によるアストロサイ 作の中には来院時血圧が 70/49 mmHg と低血圧を認める時も トの機能障害が推察されているが，アストロサイトは高次脳 あったが，多くの場合収縮期血圧が 100 mmHg を超える正常 機能や精神活動にも関与することが報告され，その機能障害 血圧であった．一般的に失神の持続時間の多くは 1 分以内と と神経症，うつ病，統合失調症などの精神疾患の関与が推測 比較的短く，本症例においても持続時間が 1 分以内，あるい されている 10）11）．うつ症状で発症した AxD の報告 12）や上記 は持続時間が 1 分を超えても低血圧を認めた発作は反射性失 Zaver ら 9）の症例でも経過中に不安症，うつ病の診断を受け 神の中の血管迷走神経性失神の可能性を考えた．診断には ていた．我々の症例においてもアストロサイト機能障害と関 head-up tilt test が有用であるが，本症例に関しては実施でき 連して神経症，うつ病を発症，これらに伴う不安症や気分障 なかった．血管迷走神経性失神の病態機序として心臓，末梢 害，さらに知的障害が加わり，ストレス脆弱性を来し，頻繁 血管と脳幹部（延髄孤束核）の反射経路の障害が考えられて に発症する血管迷走神経性失神および PNES に寄与した可能 おり，延髄を病変の主座とする成人発症の AxD の病態を考え 性を考えた．不安症，うつ病などの精神症状を伴う AxD 患者 5） 臨床神経学 60 巻 2 号（2020：2） 60：140 Table 1 Case reports of patiests of Alexander disease (AxD) with fall. Author/year Case Sex/Age Gene mutation 1. Namekawa 200217) M/51 R276L fall (age 33) → head trauma, spastic tetraplegia falls again (age 51) → bedridden. died (age 53) spastic tetraplegia dysarthria dysphagia aspiration pneumonia severe atrophy of the medulla and upper cervical cord atrophy of the cerebral hemispheres, cerebellum, midbrain 2. Zang 201214) M/2 R88S fall → paraplegia lower limb tendon hyperreflexia bilateral Babinski sign frontal dominated cerebral white matter lesions F/5 N77K fall → paraplegia lower limb tendon hyperreflexia not done M/50 N.D. fall → right hemiplegia dysarthria, spasticity bilateral Babinski sign paralysis atrophy of the medulla and cervical cord F/74 N.D. fall → abasia mild dysphagia, gait disturbance atrophy of the medulla and cervical cord 4. Lee 2017 M/68 D128N fall → gait disturbance dysphagia, dysarthria, dysphonia, truncal ataxia, nystagmus limb tendon hyperreflexia bilateral Babinski sign atrophy of the medulla, upper cervical cord high signal intensity of the cerebellar dentate nuclei 5. Tamura 201815) M/73 E374D fall → right hemiplegia, assisted walking gaze nystagmus bulbar palsy right spastic paralysis limb tendon hyperreflexia abnormal signal of the medulla and cervical cord 6. This case F/41 R79H loss of consciousness (age 21) fall (age 41) → head trauma, spastic gait convulsion orthostatic hypotension short stature, thoracic scoliosis gaze nystagmus limb tendon hyperreflexia bilateral Babinski sign atrophy of the medulla and upper cervical cord deep cerebral white matter high signal of the surface on brain stem 3. Nakachi 201416) 13) Main complaint Other symptom MRI finding が意識消失，けいれんを生じた時には PNES も念頭に置いて トログリオーシスが増多し，神経細胞死が誘発されたと報告 注意深い観察とビデオ脳波などによる詳細な原因検索が必要 した．本症例においては転倒を契機に歩行障害が増悪した機 と思われた． 序の一つとして延髄・脊髄が萎縮，神経細胞が枯渇し脆弱し 本症例のもう一つの特徴は転倒を契機に歩行障害の増悪を た状態で転倒・頭部外傷という物理的負荷がかかることで損 認めたことである．21 年間の長期にわたって小刻み歩行の進 傷周辺に反応性グリオーシスが増多し，さらなる神経細胞死 行はほぼ停止状態であった．しかし，41 歳時に転倒と頭部打 を誘発することで錐体路機能がさらに低下した結果，歩行障 撲を契機に歩行障害が増悪，自力で起立・歩行不能になった． 害が増悪したのではないかと推測した．AxD の増悪因子の一 Lee ら つとして転倒や頭部外傷が関与する可能性がある． は転倒後に歩行障害が増悪した 68 歳の症例を報告， 13） Zang ら 14）は AxD の約 40％が発熱や転倒を契機に症状が増悪 若年および成人発症の AxD は臨床症状および経過が多彩 したと指摘した．本邦からも転倒を契機に歩行障害が増悪し である．本症例は起立性低血圧，反射性失神（血管迷走神経 た AxD の症例報告が散見される 15）～17） （Table 1）．Namekawa 性失神） ，PNES が混在した繰り返す意識消失と 21 年間停止 ら 17）は転倒にて頭部外傷，その後進行性の右優位の痙性四肢 状態であった歩行障害が転倒を契機に急速に増悪した点が特 麻痺を認めた剖検例を報告した．その病理組織所見は，両側 徴的であった．AxD の自然経過および臨床病態，症状の発症お 延髄錐体，特に左側錐体の神経線維のほぼ全体的な枯渇状態， よび増悪因子を理解する上で貴重な症例と考え報告した． 頸髄の外側および前側皮質脊髄路の退化，アストロサイトお 本報告の要旨は，第 225 回日本神経学会九州地方会で発表した． よびマクロファージの浸潤であった．Cotrina ら は AxD のモ 18） デルマウスで，頭部外傷後（traumatic brain injury; TBI）に反 ※著者全員に本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業， 組織，団体はいずれも有りません． 応性グリオーシスの増多を観察した．てんかんや梗塞，脳挫 傷の時は損傷部位近傍のアストロサイトは，形態変化を伴う 大規模な遺伝子発現変動を起こし反応性アストロサイトに分 化，この反応性アストロサイトは炎症性サイトカインの放出 やプロテオグリカンの発現などにより神経細胞死を誘発ある いは軸索の再投射を妨げるといった負の作用をもつことが知 られている 19）20）．Jin ら 21）はラットモデル実験で TBI 後にアス 文 献 1）Alexander WS. Progressive fibrinoid degeneration of fibrillary astrocytes associated with mental retardation in a hydrocephalic infant. Brain 1949;72:373-381. 2）Yoshida T, Sasaki M, Yoshida M, et al. Nationwide survey of 繰り返す意識消失と転倒を契機に急激に増悪する歩行障害を認めた Alexander 病の 1 例 Alexander disease in Japan and proposed new guidelines for diagnosis. J Neurol 2011;258:1998-2008. 3）Spritzer SD, Zarkou S, Ireland SP, et al. Autonomic dysfunction in adult-onset Alexander disease: a case report and review of the literature. Clin Auton Res 2013;23:333-338. 4）大﨑理史，関谷博顕，本岡里英子ら．自律神経障害を呈した Alexander 病の 1 例（会）．臨床神経 2015;55:201. 5）野原誠太郎，石井雄一郎，石井亜紀子ら．GFAP 変異（R416W） を認めた Alexander 病の 49 歳男性例（会）．臨床神経 2016;56: 214. 6）Hayashi Y, Nagasawa M, Asano T, et al. Central hypothermia associated with Alexander disease. Clin Neurol Neurosurg 2017;157:31-33. 7）Prust M, Wang J, Morizono H, et al. GFAP mutations, age at onset, and clinical subtypes in Alexander disease. 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J Mol Histol 2016;47:259-271. 12）松本雄志，二宮怜子，加藤丈陽ら．うつ症状・パーキンソン Abstract A case of Alexander disease with repeated loss of consciousness and with rapid aggravation of dysbasia by falling Yumi Matsuyama, M.D.1), Marie Satake, M.D.1), Ryotaro Kamei, M.D.2) and Tomokatsu Yoshida, M.D., Ph.D.3) 1) Department of Neurology, Hamanomachi Hospital Department of Radiology, Hamanomachi Hospital 3) Department of Neurology, Kyoto Prefectural University of Medicine 2) A 41-year-old woman presented with short-stepped gait from 20 years old and with repeated loss of consciousness from 21 years old. She had a deep cerebral white matter lesion on brain MRI at 34 years of age, but she did not reach a definitive diagnosis. At the age of 41, the gait disorder rapidly worsened after fall and fall-related head trauma. She had fixation nystagmus, dysphonia, speech disorder and exaggerated tendon reflexes. Her bilateral plantar reflex was positive, and she was not able to walk by herself. The brain and cervical MRI showed atrophy of the medulla and upper spinal cord and a deep cerebral white matter lesion. As these imaging features were suggestive of Alexander disease (AxD), we sequenced the GFAP gene. As a result, we identified a heterozygous p.R79H (c.250 G>A) missense mutation of the GFAP gene in the patient. This case suggests that loss of consciousness may be caused by autonomic disorder due to orthostatic hypotension and reflex syncope (vasovagal syncope), psychogenic non-epileptic seizures (PNES) by mental and physical stress. It is important to consider the pathophysiology and management of Alexander disease, in which the progression of gait disorder caused by pyramidal tract disorder is rapidly exacerbated by fall and head injury. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2020;60:137-141) Key words: Alexander disease (AxD), loss of consciousness, convulsion, psychogenic non-epileptic seizures (PNES), fall