60:272 症例報告 早期胃癌に伴う播種性骨髄癌症により脳塞栓症を繰り返した 1 例 中島 大輔1) 田中瑛次郎1) 山田 丈弘1) 小島 雄太1) 北大路隆正1) 永金 義成1)* 要旨: 症例は 67 歳女性.早期胃癌に対する手術の既往あり.起床時から呂律が回らないため入院した.頭部 MRI で右中心前回と右小脳に急性期脳梗塞巣を認め,脳塞栓症と診断し抗凝固療法を開始したが,脳梗塞再発を 繰り返した.頸動脈エコー,経胸壁および経食道心エコー,ホルター心電図では塞栓源性疾患を検出せず,上部消 化管内視鏡,胸腹部造影 CT では胃癌の局所再発やリンパ節転移は認めなかったが,ALP と D ダイマーは経時的 に上昇し,PET-CT で骨に集積亢進を認めた.第 41 病日に施行した骨髄生検により早期胃癌に伴う播種性骨髄癌 症と病理診断した.化学療法開始後は脳梗塞再発なく,第 207 病日に死亡した. (臨床神経 2020;60:272-277) Key words: 再発性脳梗塞,塞栓源不明脳塞栓症(ESUS),トルーソー症候群,胃癌,播種性骨髄癌症 はじめに 身体所見に異常を認めなかった.神経学的には意識清明で, 軽度の構音障害を認めた(NIH Stroke Scale 1). 悪性腫瘍に伴う血液凝固異常によって血栓塞栓症を発症す 検査所見:血算は正常,凝固能では D ダイマー(2.7 μg/ml) る病態は,Trousseau 症候群として知られている 1).脳塞栓症 が高値,生化学では LDH(284 IU/l)と ALP(391 IU/l)の上 を発症した患者の悪性腫瘍は,肺癌,胃癌,大腸癌,婦人科 昇を認めた.心電図は洞調律で,胸部レントゲンは異常を認 系悪性腫瘍の頻度が高く,既に遠隔転移を伴う進行癌である めなかった.頭部 CT では両側大脳深部白質に軽度の慢性虚 ことが多い 2)3).播種性骨髄癌症は,骨髄転移の一病型である 血性変化を認めた.頭部 MRI は右中心前回と右小脳に拡散強 が ,胃癌を原発とすることが多く,進行癌だけでなく,早 調画像で高信号域を認めた (Fig. 1A) .頸動脈エコーではプラー 期癌に併発する場合もある 5)6).今回,早期胃癌術後に経過良 クや狭窄性変化は認めず,血流パターンに異常はなかった. 4) 好と考えられていたが,播種性骨髄癌症により脳塞栓症を繰 り返した症例を経験したため報告する. 経過:入院時より未分画ヘパリン 1 万単位 / 日の持続静注 を開始した.ホルター心電図,経胸壁および経食道心エコー, 下肢静脈エコーで塞栓源性疾患は認められなかった.入院後 症 例 に神経症候の増悪はなく,軽度の構音障害が残存した.第 13 病日に未分画ヘパリン持続静注を終了後,第 14 病日からリ 症例:67 歳,女性 バーロキサバン 15 mg/ 日内服を開始し,自宅へ退院した.し 主訴:呂律が回らない かし,退院 2 日後の第 16 病日に左上肢の一過性の違和感を認 既往歴:早期胃癌(2016 年 5 月 腹腔鏡下噴門側胃切除+ D1 めたため再入院した.血液検査では,前回入院時と同様,D 郭清術 Stage IA,低分化腺癌+印環細胞癌) ,子宮筋腫 (2004 年 ダ イ マ ー(4.4 μg/ml),LDH(263 IU/l),ALP(488 IU/l) の 子宮全摘+両側付属器切除術),胆石症,虫垂炎. 上昇を認めた.腫瘍マーカーでは CA19-9(28 IU/l),CEA 内服薬:なし. (0.7 IU/l),CA125(5 IU/l)は正常であった.頭部 MRI で両 嗜好:喫煙 なし,飲酒 機会飲酒. 側大脳皮質および左小脳に拡散強調画像で散在性の高信号域 家族歴:特記すべきことなし. を認めた(Fig. 1B).同日よりアルガトロバン 60 mg/ 日の持 現病歴:2017 年 3 月某日,起床時に呂律が回らないことを 続静注を開始し,第 20 病日から未分画ヘパリン 1 万単位 / 日 自覚した.症状が改善しないため,16 時 23 分に受診した.初 の持続静注に変更した.再度,心電図,ホルター心電図,頸 診時の血圧 146/121 mmHg,脈拍 106/ 分・整,その他の一般 動脈エコー,経胸壁および経食道心エコー,下肢静脈エコー *Corresponding author: 京都第二赤十字病院脳神経内科〔〒 602-8026 京都市上京区釜座通丸太町上ル春帯町 355-5〕 1) 京都第二赤十字病院脳神経内科 (Received October 22, 2019; Accepted December 17, 2019; Published online in J-STAGE on March 31, 2020) doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001384 播種性骨髄癌症による脳塞栓症 60:273 Fig. 1 Brain MR diffusion-weighted imaging (DWI) and angiography (MRA) on Days 0, 16, and 27. Axial DWI showed acute multiple small infarcts in the right middle cerebral artery (MCA) and right posterior inferior cerebellar artery (PICA) territory on Day 0 (A), and in the bilateral MCAs and the left PICA territory on Day 16 (B). In addition to the small infarcts in the left MCA and the bilateral PICA territory, acute cerebral infarcts with arterial occlusion were found in the right MCA territory on Day 27 (C). で塞栓源検索を行ったが異常所見は認められなかった.また, その後,血小板数の減少,抗血栓薬の長期投与による出血リ 胸・腹部造影 CT,上部消化管内視鏡を施行し,婦人科系悪 スクなどを考慮して,アルガトロバンは 25 mg/day まで減量 性腫瘍の検索も行ったが,腫瘍性病変は認められなかった. した. 第 16 病日以降,症候性再発なく経過していたが,第 26 病日 しかしながら,第 30 病日には急性心筋梗塞(左前下行枝 の血液検査では,D ダイマー(10.3 μg/ml),LDH(303 IU/l) #8 閉塞)を併発し,その後も第 36 病日,第 38 病日,第 45 がさらに上昇するとともに ALP(928 IU/l)が増加し,第 27 病日に脳梗塞を再発した.血液検査では,CA19-9 の上昇(第 病日の朝 7 時には意識障害,構音障害,左半側空間無視,右 34 病 日,83 IU/l),D ダ イ マ ー の 著 し い 増 加( 第 36 病 日, への眼球共同偏倚,顔面を含む左片麻痺が出現した(NIH 55.7 μg/ml)を認めたため,第 40 病日に PET-CT を用いて全 Stroke Scale 15).頭部 MRI では右中大脳動脈領域に拡散強調 身の腫瘍検索を追加したところ,脊椎を中心に骨への集積亢 画像で高信号域を認め,頭部 MRA では右中大脳動脈 M1 部 進を認めた(Fig. 3).第 41 病日に左腸骨稜で施行した骨髄生 閉塞を認めた(Fig. 1C).経皮的脳血栓回収術により部分再開 検の病理所見が,2016 年に切除された胃癌の病理所見と一致 通(TICI grade 2b)を得(Fig. 2),神経症候は改善した(NIH したため(Fig. 4),本症例は早期胃癌に伴う播種性骨髄癌症 Stroke Scale 4).回収した血栓は白色調の栓子であった.ま による脳塞栓症と確定診断した.血小板減少は,HIT 抗体が た,病理組織診断では血小板やフィブリンの凝集が主体の血 陰性であったこともふまえて,DIC の合併あるいは骨髄癌腫 栓であり,腫瘍細胞は認めなかった.未分画ヘパリン投与下で 症による骨髄抑制によるもの推察された.アルガトロバンを 脳梗塞が再発したことに加え,血小板数の減少(9.8 × 10 /μl) 継続しながら,第 55 病日から化学療法(メトトレキセート / を認めたことから,ヘパリン起因性血小板減少症の合併を考 フルオロウラシル,3 クール)を開始し,その後は脳梗塞再 慮して,未分画ヘパリンの投与を中止し,アルガトロバン 発を認めなかった(Fig. 5).第 105 病日に自宅退院し,第 206 60 mg/ 日の持続静注へ変更した.翌第 28 病日に血管内治療 病日に全身状態が悪化して他院ホスピスに入院し,翌第 207 のために留置した大腿動脈のシースを抜去したところ止血が 病日に死亡した. 4 困難となり,アルガトロバンを 50 mg/day へ減量し調整した. 臨床神経学 60 巻 4 号(2020:4) 60:274 Fig. 2 Digital subtraction angiography of the right internal carotid artery on Day 27. Angiography confirms right middle cerebral artery (MCA) occlusion at the distal M1 segment (lateral view, A; anteroposterior view, B). She underwent mechanical thrombectomy with partial recanalization of the right MCA (lateral view, C; anteroposterior view, D). 考 察 を検出しなかった.また,本症例は両側大脳半球と小脳に梗 塞巣を認めたことから頸動脈病変は否定的であり,2 回の経 本症例は,早期胃癌に伴う播種性骨髄癌症により発症した 胸壁および経食道心エコーにより,低リスク塞栓源性心疾患, 脳塞栓症である.経食道心エコーを含めた塞栓源検索では原 大動脈弓部粥腫,奇異性脳塞栓の可能性は考えにくく,早期 因を特定できず,上部内視鏡検査や胸・腹部造影 CT では局 胃癌の既往があることから,悪性腫瘍に関連した塞栓症を想 所再発やリンパ節転移を示唆する所見は得られなかったが, 定して徹底した原因検索を行った結果,播種性骨髄癌症が脳 骨髄生検により早期胃癌に伴う播種性骨髄癌症と診断した. 塞栓症の原因と判明した.脳梗塞を契機に播種性骨髄癌症と 骨髄癌症の進行に伴う著しい過凝固状態により,未分画ヘパ 診断した報告は過去になく,本症例は ESUS を診療するうえで リン,その他の抗凝固療法に抵抗して脳塞栓症を繰り返し, 貴重な例と言えるであろう. 急性心筋梗塞も併発したが,化学療法により死亡まで約 5 カ 月間,脳塞栓症を再発することはなかった. 播種性骨髄癌症は,転移癌の一病型として林らが提唱し た 概 念 で あ り, び ま ん 性 浸 潤 性 骨 髄 転 移 と 出 血 症 状 原因が特定できない脳塞栓症は,近年,塞栓源不明脳塞栓 (disseminated intravascular coagulation(DIC)や microangiopathic 症(embolic strokes of undetermined source; ESUS)と呼ばれ hemolytic anemia(MHA))を特徴とし,発症後の病態変化は るが,本症例も骨髄生検を行うまでは原因を特定できなかっ 急激で予後は不良である 4).胃癌の骨転移の頻度は,乳癌, たことから ESUS に該当した.一般に,ESUS の原因として, 前立腺癌,腎癌,肺癌に比べて少なく,山村らは胃癌治癒切 低リスク塞栓源性心疾患,潜在性発作性心房細動,悪性腫瘍, 除 2,235 例中,骨転移は 26 例(1.2%),うち骨髄転移は 6 例 大動脈弓部粥腫,潰瘍を伴う非狭窄性頸動脈プラーク,奇異 (0.3%)と報告している 8).一方,播種性骨髄癌症の原発は 性脳塞栓が鑑別に挙がる .中でも新規抗凝固薬の適応をめ 90%以上を胃癌が占める 4).また,胃癌が本邦で最も罹患率 ぐって潜在性発作性心房細動が注目されているが,入院中の の高い悪性腫瘍であり,男性で最多,女性では乳癌,大腸癌 心電図モニターと 2 回のホルター心電図では発作性心房細動 についで多く,胃癌罹患者数は 134,650 例にものぼることを 7) 播種性骨髄癌症による脳塞栓症 60:275 Fig. 3 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET/CT on Day 40. Maximum intensity projection image (A) showed increased FDG-uptake in the skelton, mainly in the vertebral bodies, and normal FDG-uptake in the lungs and the liver. Axial PET (B), axial CT (C), and fused axial PET/CT (D) images at the level of the third lumbar vertebra (red line) revealed that the vertebral body with small osteoblastic deposits (arrowheads) had increase in uptake of FDG PET. Fig. 4 Photomicrograph of the resected specimen of the stomach (A), and the bone marrow biopsy (B). Poorly differentiated adenocarcinoma, containing signet ring cells (arrows) were observed in both tissues from the stomach and bone marrow. (Hematoxylin and eosin-stained sections, × 400, Bar = 20 μm). 考慮すれば 9)10),胃癌に伴う播種性骨髄癌症の症例数は少な 症を発症した例もあり 11),癌の進行度に関わらず,術後の経 くないと推測される.殆どは進行胃癌に併発するが,早期胃 過が良好であっても,組織型が低分化である場合は注意が必 癌に併発する報告もあり ,本症例のように組織型が低分化 要である.血液検査では,早期から ALP 値が上昇するとされ 5), 腺癌や印環細胞癌の場合は,早期胃癌であっても骨髄癌症を 本症例でも腫瘍マーカー(CA19-9)の上昇に先行して ALP 値 引き起こす可能性を念頭に置く必要がある.また,本症例は の上昇を認めた.画像診断は,骨シンチグラフィーが有用と 術後 1 年以内の再発であったが,術後 10 年以上経って骨髄癌 されるが 5),本症例では PET-CT が有用であった.化学療法に 5) 6) 臨床神経学 60 巻 4 号(2020:4) 60:276 Fig. 5 Clinical course. Anticoagulant therapy was administered immediately after admission. Once TIA occurred, she had a sequence of ischemic events. Meanwhile, a significant rise of D-dimer levels was observed and ALP levels gradually increased. After chemotherapy commenced on Day 55, the D-dimer levels slowly decreased, and there was no further stroke. She eventually returned to her home on Day 105. ALP: alkaline phosphatase, AMI: acute myocardial infarction, 5FU: 5-Fluorouracil, MTX: methotrexate, TIA: transient ischemic attack. より DIC からの離脱と生存期間の延長が期待できるため 12), 治療機会を逸することなく診断することが重要である.本症例 でも化学療法開始後に塞栓症の再発を抑制することができた. 結 語 早期胃癌に伴う播種性骨髄癌症により脳塞栓症を繰り返し た 1 例を経験した.早期胃癌の既往を有する ESUS 症例にお いて,特に組織型が低分化腺癌や印環細胞癌の場合は播種性 骨髄癌症の鑑別を念頭に ALP 値の上昇に注意して経過観察 することが望ましい. 謝辞:骨髄生検および病理診断についてご教授いただいた当院血液 内科 隄 康彦先生,病理診断部 桂 奏先生,化学療法を実施いただいた 当院消化器内科 河村 卓二先生に深謝いたします. ※著者全員に本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業, 組織,団体はいずれも有りません. 文 献 1)Varki A. Trousseau’s syndrome: multiple definitions and multiple mechanisms. Blood 2007;110:1723-1729. 2)赫 洋美,内山真一郎,岩田 誠.がん治療と脳血管障害. Brain Nerve 2008;60:143-147. 3)赤塚和寛,服部直樹,伊藤瑞規ら.当院での Trousseau 症候 群 40 例の臨床的特徴.脳卒中 2018;40:421-426. 4)林 英夫,春山春枝,江村芳文ら.播種性骨髄癌症―転移癌の 一病型としての考察ならびにmicroangiopathic hemolytic anemia または disseminated intravascular coagulation との関連につい て―.癌の臨床 1979;25:329-343. 5)Kobayashi M, Okabayashi T, Sano T, et al. Metastatic bone cancer as a recurrence of early gastric cancer—characteristics and possible mechanisms. World J Gastroenterol 2005;11:5587-5591. 6)木下晃吉,穂苅厚史,中尾 裕ら.IIc 型早期胃癌に伴う播種 性骨髄癌症の 1 例.日本消化器内視鏡学会雑誌 2010;52:44-50. 7)Hart RG, Diener HC, Coutts SB, et al. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol 2014;13:429-438. 8)山村義孝,紀藤 毅,山田栄吉.胃癌の骨および骨髄転移に 関する臨床的検討.日消外会誌 1985;18:2288-2293. 9)日本胃癌学会編.胃癌治療ガイドライン.第 4 版.東京:金 原出版株式会社;2014. p. 2. 10)全国がん罹患数 2016 年速報[Internet].東京:厚生労働省 [cited 2019 Aug 14].Available from: https://www.mhlw.go.jp/ content/10900000/000468976.pdf 11)松井將太,岡田俊彦,柿本一城ら.胃癌術後 13 年で発症し, 急激な経過をたどった播種性骨髄癌症の 1 例.日内会誌 2016;105:1435-1442. 12)Hironaka S, Boku N, Ohtsu A, et al. Sequential methotrexate and 5-fluorouracil therapy for gastric cancer patients with bone metastasis. Gastric Cancer 2000;3:19-23. 播種性骨髄癌症による脳塞栓症 60:277 Abstract Recurrent cerebral embolism due to the disseminated carcinomatosis of bone marrow with early gastric cancer Daisuke Nakashima, M.D.1), Eijirou Tanaka, M.D.1), Takehiro Yamada, M.D.1), Yuta Kojima, M.D.1), Takamasa Kitaoji, M.D.1) and Yoshinari Nagakane, M.D., Ph.D.1) 1) Department of Neurology, Kyoto Second Red Cross Hospital A 67-year-old woman who had undergone laparoscopic proximal gastrectomy for early gastric cancer 10 months previously was admitted to our hospital due to dysarthria. Brain MRI demonstrated acute multiple small infarcts in the right middle cerebral artery (MCA) and the right posterior inferior cerebellar artery (PICA) territory, and she was diagnosed as embolic stroke. Anticoagulant therapy did not prevent further ischemic stroke. No embolic sources were detected by MR angiography, carotid duplex sonography, transthoracic and transesophageal echocardiography, and Holter electrocardiography. We also performed upper gastrointestinal endoscopy and contrast-enhanced CT of the thoracoabdominal area, but there was no evidence of local recurrence or lymph node metastases of gastric cancer. As the ALP and D-dimer levels were gradually increasing, we performed PET/CT, which revealed fluorodeoxyglucose (FDG) uptake in the vertebra bone, and disseminated carcinomatosis of bone marrow with early gastric cancer was diagnosed after bone marrow biopsy on Day 41. After undergoing chemotherapy, she had no further stroke and died on Day 207. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2020;60:272-277) Key words: recurrent stroke, embolic strokes of undetermined source (ESUS), Trousseau syndrome, gastric cancer, disseminated carcinomatosis of bone marrow