Gliome de bas grade avec altération de MYBL1 :
observation d’une nouvelle entité tumorale pédiatrique
Romain Appay, Arnault Tauziède-Espariat, Karen Silva, Radia Fritih, Didier
Scavarda, Clémence Delteil, Pascale Varlet, Dominique Figarella‑branger

To cite this version:
Romain Appay, Arnault Tauziède-Espariat, Karen Silva, Radia Fritih, Didier Scavarda, et al.. Gliome
de bas grade avec altération de MYBL1 : observation d’une nouvelle entité tumorale pédiatrique.
Annales de Pathologie, 2020, �10.1016/j.annpat.2020.07.003�. �hal-03009806�

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Version of Record: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649820301838
Manuscript_f0266a958ccdf1113f3be687d3f30e26

Gliome de bas grade avec altération de MYBL1 : observation d’une nouvelle entité
tumorale pédiatrique
Low grade glioma with MYBL1 alteration: case report of an uncommon pediatric
neoplasm
Romain Appay1, Arnault Tauziède-Espariat2, Karen Silva3, Radia Fritih1, Didier Scavarda4
Clémence Delteil5, Pascale Varlet2 et Dominique Figarella Branger1
1

Service d’Anatomie Pathologique et de Neuropathologie, Hôpital de la Timone, Assistance

Publique des Hôpitaux de Marseille, 264 Rue Saint-Pierre, 13005 Marseille Cedex 5, France.
2

Service de Neuropathologie, GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences, Centre Hospitalier

Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris, France.
3

Service de Cytologie et d'Anatomie Pathologique, Hospices Civils de Lyon, Groupement

Hospitalier Est, 54 Boulevard Pinel, 69500 Bron, France.
4

Service de Neurochirurgie Infantile, Hôpital de la Timone, Assistance Publique des Hôpitaux

de Marseille, 264 Rue Saint-Pierre, 13005 Marseille Cedex 5, France.
5

Institut médico-légal de Marseille, hôpital de la Timone, Assistance publique-hôpitaux de

Marseille (AP-HM), 264, rue Saint-Pierre, 13005 Marseille cedex 5, France; Inserm, anatomie
pathologique et neuropathologie, MMG, université Aix Marseille, hôpital de la Timone, APHM, 13005 Marseille, France.

Correspondance : R. Appay
Service Professeur Figarella-Branger - Anatomie Pathologique et Neuropathologie
Hôpital Timone 2
264 rue Saint Pierre
13385 MARSEILLE Cedex 05
Tel: 04 13 42 90 14
E-mail: romain.appay@ap-hm.fr

1
© 2020 published by Elsevier. This manuscript is made available under the CC BY NC user license
https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

RESUME
Les gliomes diffus avec altération de MYB ou MYBL1 sont des tumeurs rares qui se
rencontrent le plus fréquemment chez l’enfant ou l’adulte jeune dans un contexte d’épilepsie
réfractaire. Cette catégorie de tumeurs comprend deux sous-types morphologiques. Le soustype angiocentrique (dénommé gliome angiocentrique) est caractérisé par une organisation
péri-vasculaire des cellules tumorales et la présence d’un transcrit de fusion impliquant le
gène MYB. Le sous type isomorphe est de diagnostic difficile compte tenu de l’absence de
spécificité microscopique. Il s’agit d’une prolifération gliale monomorphe de faible densité
cellulaire, dépourvue de caractère histopathologique de malignité dont le diagnostic repose
sur l’aspect radiologique, montrant une lésion tumorale de topographie supra-tentorielle, et la
mise en évidence d’un réarrangement de MYB ou de MYBL1. Nous rapportons ici le cas d’une
enfant de 7 ans ayant présenté une lésion cérébrale frontale droite correspondant à un gliome
diffus isomorphe avec altération de MYBL1.

ABSTRACT
Diffuse gliomas with MYB or MYBL1 alterations are rare tumours mostly affecting children or
young adults with long-term epilepsy. This category of glioma includes two morphological
subtypes. The angiocentric subtype is characterized by an angiocentric pattern of growth and
a frequent MYB:QKI fusion. The isomorphic subtype corresponds to a highly differentiated
astrocytic glioma with low cellularity, low proliferation and no specific microscopic features.
The diagnosis is based on the imaging, demonstrating a supratentorial tumor, associated with
the confirmation of a MYB or MYBL1 rearrangement. Here, we report the case of a 7 year old
child who presented a right frontal brain lesion corresponding to an isomorphic diffuse glioma
with MYBL1 alteration.

MOTS CLES :
Pédiatrie ; Epilepsie ; Gliome diffus ; MYBL1 ; Isomorphe
KEYWORDS :
Pediatric, Epilepsy, Diffuse glioma ; MYBL1 : Isomorphic

2

INTRODUCTION
Chez l’enfant, les tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) sont les tumeurs
solides les plus fréquentes et constituent la première cause de morbi-mortalité liée au
cancer[1]. Selon l'aspect microscopique des tumeurs, on distingue les tumeurs gliales,
histopathologiquement représentées par une composante gliale unique, et les tumeurs
glioneuronales associant une double composante gliale et neuronale[2].
La grande majorité des tumeurs pédiatriques gliales ou glioneuronales sont dites
« circonscrites » car bien limitées et guérissables par résection chirurgicale. Au premier rang
de ces tumeurs se trouve l’astrocytome pilocytique de grade I selon la classification de l’OMS
de 2016[3,4]. Une plus faible proportion est dite « diffuse » lorsque ces tumeurs présentent un
aspect infiltratif, au moins focal, observé en imagerie ou microscopiquement. Ces dernières
sont de moins bon pronostic avec un risque de récidive après résection initiale. À l’exception
du gliome diffus de la ligne médiane avec mutation K27M des gènes encodant les histones
H3, les gliomes diffus pédiatriques ne font pas l’objet de chapitres dédiés dans l’actuelle
classification de l’OMS publiée en 2016[2].
Les gliomes diffus pédiatriques sont le plus souvent des lésions de bas grade, corticales et
diagnostiquées dans un contexte d’épilepsie réfractaire. Leur diagnostic est particulièrement
difficile puisque les aspects histopathologiques observés peuvent être proches de ceux de
tumeurs « circonscrites » ou même du parenchyme cérébral non tumoral. Le diagnostic repose
alors sur la combinaison des données cliniques, radiologiques, histopathologiques et, depuis
peu, sur la prise en considération de données moléculaires. En effet, l'avènement des
technologies de séquençage de dernière génération et les études génomiques à haut débit ont
révélé que ces gliomes diffus pédiatriques sont le plus souvent caractérisés par des génomes à
altération unique, impliquant majoritairement des acteurs de la voie des MAP kinases ou des
réarrangements des gènes MYB et MYBL1[5].
Ainsi, les gliomes diffus pédiatriques ont récemment fait l’objet d’une étude par le groupe de
travail cIMPACT-NOW (the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to
CNS Tumor Taxonomy), formé en 2016 afin d’actualiser les recommandations entre les
différentes versions de la classification de l’OMS[6]. Ce consortium recommande l'utilisation
d'un diagnostic intégré, combinant aux caractéristiques histopathologiques la mention de la
3

présence de l’altération génétique sous-jacente, notamment des gènes BRAF, FGFR1, MYB et
MYBL1[5].
Nous présentons ici, au travers d’un cas anatomo-clinique, le cas d’une enfant de 7 ans ayant
présenté une lésion cérébrale frontale droite correspondant à un gliome diffus avec altération
de MYBL1.

OBSERVATION
Une enfant âgée de 7 ans a été adressée et prise en charge aux urgences pour crise convulsive
avec perte de connaissance. L’interrogatoire a révélé que la patiente présentait, depuis
quelques semaines, des céphalées épisodiques associées à des troubles visuels. Une IRM
cérébrale a été réalisée, mettant en évidence une volumineuse lésion intra-axiale frontale
droite, d’aspect kystique avec un signal liquidien hétérogène, mesurant 56 x 48 x 50 mm
(Figure 1). Il n’était visualisé ni portion charnue intra-kystique ni rehaussement. La lésion
exerçait un effet de masse modéré, refoulant en arrière le corps calleux et la corne frontale du
ventricule latéral droit avec minime déviation de la ligne médiane. L’hypothèse principale
était celle d’une lésion « bénigne » à type de tumeur neuro-épithéliale dysembryoplasique
pseudo-kystique.

La

patiente

a

bénéficié

d’une

exérèse

chirurgicale

complète.

Macroscopiquement, la lésion était ferme, blanchâtre, sans aspect kystique retrouvé.
L’examen histopathologique révélait une prolifération tumorale de faible densité cellulaire
constituée par des cellules d’allure astrocytaire, sans cytoplasme évident, aux noyaux
hyperchromatiques dépourvus d’atypie, réalisant un aspect de « noyaux nus » au sein d’une
neuropile microvacuolaire (Figure 2, A-B). Il n’était pas visualisé d’aspect piloïde ni
gémistocytique. Au sein de cette prolifération gliale était visualisé de rares cellules neuronales
dispersées, de taille augmentée et parfois binucléées, orientant en priorité vers des neurones
dystrophiques inclus au sein de la prolifération tumorale plutôt qu’un contingent
ganglionnaire.

Les mitoses étaient exceptionnelles et il n’était observé ni prolifération

microvasculaire ni nécrose. On n’observait pas de composante glio-neuronale spécifique telle
que rencontrée dans les tumeurs neuro-épithéliales dysembryoplasiques. Il n’était visualisé ni
fibres de Rosenthal, ni corps granuleux éosinophiles, ni infiltrats inflammatoires
périvasculaires, ni tropisme périvasculaire des cellules tumorales.

4

Les techniques immunohistochimiques objectivaient une expression diffuse et intense de la
GFAP par la prolifération gliale (Figure 2, C). L’expression de OLIG2 était d’interprétation
difficile, celle-ci semblait négative au niveau des cellules tumorales avec une positivité
nucléaire limitée aux cellules gliales résiduelles (Figure 2, D). Les neurones inclus
exprimaient la protéine NeuN avec une expression cytoplasmique variable des neurofilaments
et de la chromogranine A, sans expression du CD34. L’immunomarquage anti-neurofilaments
soulignait par ailleurs la persistance d’une trame axonale sous-jacente (Figure 2, E) et il
n’existait pas d’expression extra-vasculaire du CD34. Il n’était pas observé de marquage avec
les anticorps dirigés contre les protéines mutées BRAFV600E et IDH1R132H. L’expression
nucléaire d’ATRX était maintenue et une expression nucléaire de la protéine p53 n'était
visualisée que dans d’exceptionnelles cellules tumorales. La fraction de prolifération évaluée
avec l’anticorps anti-Ki67 était basse, n’excédant pas 1% (Figure 2, F).
Au total, il s’agissait d’une tumeur gliale inhabituelle dont l’aspect morphologique était
proche de celui décrit dans l’OMS 2016 comme « astrocytome diffus de l’enfant » ou
« tumeur neuro-épithéliale dysembryoplasique non-spécifique ».
L’analyse moléculaire par PCR digitale (automate QX200TM Droplet DigitalTM (Bio-Rad) n’a
pas mis en évidence de duplication de FGFR1 (kit IDFGFR1-SNC, Id-Solution, Grabels,
France) ni de fusion KIAA1549:BRAF (kit IDBRAF-SNC, Id-Solution, Grabels, France). Une
analyse du profil de méthylation a été réalisée (dans le cadre du réseau RENOCLIP-LOC et se
référant au classifier © MolecularNeuroPathology.org 2018 - Version 3.1.4) et le résultat
obtenu était « low grade glioma, MYB/MYBL1 » (score de 0.98). Les techniques
complémentaires de FISH réalisées ont montré la présence d’un réarrangement du gène
MYBL1 (Figure 3) (utilisant des BAC MYBL 5' RP11-110J18 et MYBL 3' RP11-707M3)
sans réarrangement du gène MYB (Zytovision, ZytoLight SPEC MYB Dual Color Break
Apart Probe). Compte tenu de l’ensemble de ces éléments, le diagnostic final retenu était celui
de gliome diffus isomorphe avec altération de MYBL1.
Depuis la prise en charge chirurgicale, la patiente est asymptomatique sous traitement par
Lévétiracétam. L’IRM cérébrale de contrôle réalisée 17 mois après l’exérèse ne met pas en
évidence de récidive lésionnelle.

DISCUSSION
Les gliomes diffus avec altération de MYBL1 se rencontrent le plus fréquemment chez
l’enfant ou l’adulte jeune dans un contexte d’épilepsie réfractaire. Le cas présenté correspond
5

au sous-type morphologique « isomorphe »[7–9] se présentant histopathologiquement sous la
forme d’une infiltration gliale de densité cellulaire faible, constituée de cellules bien
différenciées, d’aspect monotone, et dépourvues de caractère histopathologique de malignité
(absence d’atypie cyto-nucléaire, activité mitotique faible, absence de prolifération
microvasculaire ou de nécrose) [9,10]. Sur le plan immunohistochimique, la prolifération
gliale exprime classiquement la GFAP de manière diffuse sans expression de Olig2, les
marqueurs neuronaux soulignent la présence de corps neuronaux pouvant être inclus et
l’anticorps anti-Ki67 confirme la faible activité prolifératrice de la lésion[9]. Du fait de
l’absence de spécificité microscopique, à l’origine de la dénomination « isomorphe », ces
tumeurs peuvent être difficiles à différencier de la substance blanche normale. Le diagnostic
repose alors sur l’aspect à l’imagerie, montrant une lésion tumorale de topographie corticale,
et surtout sur la mise en évidence d’un réarrangement de MYBL1. L’altération recherchée
correspond le plus souvent à un gain en position 8q13.1 aboutissant à une duplication partielle
du gène du facteur de transcription MYBL1 qui est associée à la perte de son domaine Cterminal de régulation négative[9,11]. Cette anomalie moléculaire peut être mise en évidence
par des techniques de FISH ou des techniques d’analyse pangénomique (CGH-array, SNParray). Compte tenu de la description récente de cette entité son pronostic nécessite d’être
déterminé par davantage d’études ; néanmoins, les données rapportées sont en faveur d’une
évolution bénigne[9]. Cette tumeur appartient au groupe des gliomes diffus avec altération de
MYB ou de MYBL1. Cette catégorie comprend également le sous type morphologique
« angiocentrique », présentant une organisation architecturale périvasculaire des cellules
tumorales, et le plus souvent caractérisé par la présence d’un transcrit de fusion MYB:QKI
[11].
Il est important de noter que l’utilisation du terme « diffus » concernant la caractérisation des
gliomes est source de confusion. En effet, cette notion est aussi bien utilisée pour définir un
grade (exemple de l’astrocytome diffus, IDH-muté de grade II selon l’OMS 2016), qu’un
aspect étendu à l’imagerie (tumeur glioneuronale diffuse leptoméningée) ou encore un aspect
infiltratif de gliomes aux pronostics très variés[2]. Sur le plan anatomopathologique, le
diagnostic différentiel entre ces différents types de gliomes diffus peut être difficile à établir
et repose alors essentiellement sur la caractérisation des altérations moléculaires sousjacentes. La classification 2016 de l’OMS a introduit la notion de diagnostic intégré,
caractérisant les gliomes selon la présence d’altérations moléculaires sous-jacentes et
définissant notamment les gliomes diffus selon le statut des gènes IDH1/2 et des gènes des
6

histones H3[2]. Ainsi, en cas de topographie médiane chez l’enfant, malgré l’absence de
critère microscopique de malignité, il convient d’écarter un gliome de haut grade histone muté
par analyse immunohistochimique dirigée contre la protéine mutante H3 K27M. Chez l’adulte
jeune, il est nécessaire d’éliminer un astrocytome diffus, IDH-muté. Ce dernier présente par
définition une mutation IDH, dont la plus fréquente de type R132H peut être mise en évidence
par analyse immunohistochimique, et le plus souvent une perte d’expression nucléaire
d’ATRX associée à une surexpression de la protéine p53. Après avoir écarté ces entités
(notamment après avoir éliminé une mutation minoritaire IDH1/2 particulièrement chez
l'adolescent ou l'adulte jeune), le consortium cIMPACT-NOW recommande de classer les
gliomes diffus de l’enfant et l’adulte jeune selon l’altération moléculaire sous-jacente,
notamment des gènes impliqués dans la voie des MAP kinases (BRAF, FGFR1…) et des
gènes MYB/MYBL1 [5]. Le démembrement de ces entités a permis de reclasser bon nombre
d’« astrocytomes

diffus,

IDH-non

mutés »

et

de

tumeurs

neuroépithéliales

dysembryoplasiques de variant non spécifique.
Les gliomes diffus de bas grade correspondent le plus souvent à des tumeurs de l’enfant ou de
l’adulte jeune dont le diagnostic est établi dans un contexte d’épilepsie réfractaire. D’un point
de vue anatomopathologique, il s’agit d’une prolifération gliale sans élément de spécificité et
dépourvue de critère histologique de malignité. On distingue les gliomes diffus avec altération
de MYB ou de MYBL1 (comprenant les sous-types morphologiques isomorphes ou
angiocentriques) et les gliomes diffus avec altération de la voie des MAP kinases (duplication
ou mutation de FGFR1, mutation de BRAF ou une autre altération de la voie des MAPK).
Cette classification histo-moléculaire des gliomes diffus de bas grade présente l’avantage de
mieux les définir en groupes distincts, permettant ainsi une meilleure évaluation pronostique
et la détermination de stratégies thérapeutiques individualisées. Cependant, en attendant le
résultat de nouvelles études évaluant le pronostic de ces gliomes classés sur la base de
données moléculaires, le comité cIMPACT-NOW recommande de ne pas attribuer de grade à
ces entités[5].
En conclusion, cette étude rapporte le cas d’une enfant présentant un gliome diffus isomorphe
avec altération de MYBL1. Il s’agit d’une tumeur essentiellement observée chez l’enfant ou
l’adulte jeune dans un contexte d’épilepsie réfractaire, dont le diagnostic repose sur la mise en
évidence de l’altération moléculaire.

7

REFERENCES
[1] Zhang AS, Ostrom QT, Kruchko C, Rogers L, Peereboom DM, Barnholtz-Sloan JS.
Complete prevalence of malignant primary brain tumors registry data in the United
States compared with other common cancers, 2010. Neuro-Oncol 2017;19:726–35.
https://doi.org/10.1093/neuonc/now252.
[2] Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Ellison DW, Figarella-Branger D, et
al. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Revised 4th edition.
Lyon: IARC: 2016.
[3] Bauchet L, Rigau V, Mathieu-Daudé H, Fabbro-Peray P, Palenzuela G, FigarellaBranger D, et al. Clinical epidemiology for childhood primary central nervous system
tumors. J Neurooncol 2009;92:87–98. https://doi.org/10.1007/s11060-008-9740-0.
[4] Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee
WK, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central
Nervous System: a summary. Acta Neuropathol (Berl) 2016;131:803–20.
https://doi.org/10.1007/s00401-016-1545-1.
[5] Ellison DW, Hawkins C, Jones DTW, Onar-Thomas A, Pfister SM, Reifenberger G, et
al. cIMPACT-NOW update 4: diffuse gliomas characterized by MYB, MYBL1, or
FGFR1 alterations or BRAFV600E mutation. Acta Neuropathol (Berl) 2019;137:683–7.
https://doi.org/10.1007/s00401-019-01987-0.
[6] Louis DN, Aldape K, Brat DJ, Capper D, Ellison DW, Hawkins C, et al. cIMPACTNOW (the consortium to inform molecular and practical approaches to CNS tumor
taxonomy): a new initiative in advancing nervous system tumor classification. Brain
Pathol Zurich Switz 2017;27:851–2. https://doi.org/10.1111/bpa.12457.
[7] Schramm J, Luyken C, Urbach H, Fimmers R, Blümcke I. Evidence for a clinically
distinct new subtype of grade II astrocytomas in patients with long-term epilepsy.
Neurosurgery
2004;55:340–7;
discussion
347-348.
https://doi.org/10.1227/01.neu.0000129546.38675.1b.
[8] Blümcke I, Luyken C, Urbach H, Schramm J, Wiestler OD. An isomorphic subtype of
long-term epilepsy-associated astrocytomas associated with benign prognosis. Acta
Neuropathol (Berl) 2004;107:381–8. https://doi.org/10.1007/s00401-004-0833-3.
[9] Wefers AK, Stichel D, Schrimpf D, Coras R, Pages M, Tauziède-Espariat A, et al.
Isomorphic diffuse glioma is a morphologically and molecularly distinct tumour entity
with recurrent gene fusions of MYBL1 or MYB and a benign disease course. Acta
Neuropathol (Berl) 2019. https://doi.org/10.1007/s00401-019-02078-w.
[10] Qaddoumi I, Orisme W, Wen J, Santiago T, Gupta K, Dalton JD, et al. Genetic
alterations in uncommon low-grade neuroepithelial tumors: BRAF, FGFR1, and MYB
mutations occur at high frequency and align with morphology. Acta Neuropathol (Berl)
2016;131:833–45. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1539-z.
[11] Ramkissoon LA, Horowitz PM, Craig JM, Ramkissoon SH, Rich BE, Schumacher SE,
et al. Genomic analysis of diffuse pediatric low-grade gliomas identifies recurrent
oncogenic truncating rearrangements in the transcription factor MYBL1. Proc Natl Acad
Sci U S A 2013;110:8188–93. https://doi.org/10.1073/pnas.1300252110.
LEGENDES DES FIGURES

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Figure 1 : Imagerie par résonnance magnétique révélant une volumineuse tumeur d’aspect
kystique frontale droite mesurant 56mm de grand axe. La lésion exerce un effet de masse
modéré sans portion charnue intra-kystique ni rehaussement.
Figure 2 : Aspect microscopique après coloration à l’hématoxyline, phloxine, safran (HPS)
correspondant à une prolifération gliale constituée par des cellules d’allure astrocytaire, sans
atypie ni critère histologique de malignité et associée à un contingent neuronal dystrophique
(A, HPS x10 ; B, HPS x20). Les études immunohistochimiques complémentaires révèlent une
expression diffuse de la GFAP (C) sans expression de OLIG2 (D). L’immunomarquage antineurofilaments marque les neurones inclus ainsi que la trame axonale (E). Faible index de
prolifération évalué avec l’anticorps anti-Ki67 (F).
Figure 3 : Mise en évidence d’un réarrangement du gène MYBL1 en 8q13.1 par technique de
FISH utilisant des sondes de type break apart objectivant une séparation des signaux.

REMERCIEMENTS
Nous remercions les pathologistes du réseau RENOCLIP-LOC : Pr Guillaume Gauchotte, Pr
Catherine Godfraind, Pr Claude-Alain Maurage, Pr David Meyronet, Dr Karima Mokhtari, Pr
Audrey Rousseau et Pr Emmanuelle Uro-Coste

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