62：27 症例報告 脳梗塞と脳静脈血栓症を来した発作性夜間ヘモグロビン尿症の 1 例 前園 恵子1）* 田中瑛次郎1） 芦田 真士1） 小椋 史織1） 中原 永金 義成1） 功策2） 要旨：症例は 65 歳，女性．6 年前に発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，以 下 PNH と略記）と診断された．発熱と上気道炎症状が出現した 7 日後に右下肢脱力が出現し入院した．軽度の右 下肢単麻痺を認め，頭部 MRI で多発する急性期梗塞巣と皮質静脈に一致した T2*強調画像無信号域を認め，PNH に伴う脳梗塞，脳静脈血栓症と診断した．ヘパリンナトリウム静注を開始後，入院第 6 病日に右上下肢麻痺が増 悪，頭部 CT で左前頭葉に皮質下出血を認めた．エクリズマブ投与後，開頭血腫除去術を実施したが改善なく，入 院第 26 病日に死亡した．PNH における血栓症合併は致死的経過をたどることがあり，エクリズマブの緊急導入 を含めた集中治療を早期に開始すべきである． （臨床神経 2022;62:27-32） Key words：発作性夜間ヘモグロビン尿症，脳静脈血栓症，エクリズマブ はじめに リンを内服していた．63 歳時に褐色尿が出現し，フローサイ トメトリーで CD55，CD59 が欠損した赤血球を 20％以上認 発 作 性 夜 間 ヘ モ グ ロ ビ ン 尿 症 （ paroxysmal nocturnal め，PNH と診断された．以降はシクロスポリンとメテノロン hemoglobinuria，以下 PNH と略記）は，glycosylphosphatidylinositol を内服し，安定していた． （GPI）アンカー合成に関わる遺伝子に変異を有する造血幹細 家族歴：特記事項なし． 胞がクローン性に拡大して生じる，補体介在性血管内溶血を 生活歴：機会飲酒．喫煙なし．アレルギー歴なし． 主徴とする造血幹細胞疾患である 1）．10 万人あたりの発生頻 現病歴：2015 年 1 月初旬より，38°C 台の発熱と上気道炎 度が年間 0.1～0.2 人程度の稀な疾患であるが ，血管内溶血 症状が出現したため，市販の感冒薬を服用して様子をみてい とともに血栓症を合併することが知られており 3），PNH が脳 た．頭痛はなかった．これらの症状の出現から 7 日後（入院 静脈血栓症 4）や脳梗塞 5）で発症する場合もある．血栓症は死 前日）の朝，起床時より右足の動かしにくさを自覚し翌日ま 2） 因の 40～67％を占める重篤な合併症であったが ，近年，補 で改善しなかったため，当院を独歩で救急受診した．身体所 体 C5 に対するヒト化モノクローナル抗体であり，終末補体 見，検査所見より脳静脈血栓症，脳梗塞と診断し，急性期治 活性化経路を完全に阻止する作用を持つエクリズマブによる 療として抗凝固療法が必要と判断し，入院加療とした． 6） 血栓症リスクの軽減が期待されている．しかしながら我々は， 入院時一般身体所見：身長 165 cm，体重 60 kg．体温 脳梗塞と脳静脈血栓症を来した PNH 患者に，エクリズマブ 38.0°C，血圧 153/86 mmHg，脈拍 90/分，不整脈なし．胸腹部 を含む急性期治療を行ったが死に至った症例を経験したため， に異常なし．神経学的所見：意識は清明で，失語や消去現象 血栓症を合併した PNH 患者に対するエクリズマブの導入時 を認めなかった．脳神経系に異常所見を認めず，上肢 Barre 期を含めた急性期治療について考察し，報告する． 徴候は陰性で，Mingazzini 徴候は右で陽性だった．感覚障害 はなく，協調運動でも異常は認められなかった．血液検査で 症 例 は，ヘモグロビン 10.5 g/dl，総ビリルビン 1.7 mg/dl，LDH 689 U/l，ハプトグロビン 10 mg/dl 以下で溶血性貧血の所見を 症例：65 歳．女性 認めた．また，白血球 7,700/μl，CRP 4.37 mg/dl と軽度の炎症 主訴：右足が動かしにくい 所 見 を 認 め ， 血 小 板 11.9 × 104/μl の 減 少 と D ダ イ マ ー 既往歴：59 歳時に再生不良性貧血と診断され，シクロスポ 26.8 μg/ml の異常高値を認めた．尿中赤血球 30/μl，尿沈渣で *Corresponding author: 京都第二赤十字病院脳神経内科〔〒 602-8026 京都府京都市上京区春帯町 355-5〕 京都第二赤十字病院脳神経内科 2) 京都第二赤十字病院脳神経外科 （Received June 22, 2021; Accepted September 10, 2021; Published online in J-STAGE on December 18, 2021） doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001657 1) 62：28 臨床神経学 62 巻 1 号（2022：1） Fig. 1 MRI of the brain on admission. Diffusion-weighted imaging (A) and FLAIR imaging (B) show multiple high-intensity areas suggestive of subacute multiple infarcts in the left cerebellum and bilateral cerebral hemispheres. T2*-weighted imaging (C) depicts hypointensities in the left cortical vein. Fig. 2 MR venography on hospital day 5. MR venography reveals decreased signal intensity in the left cortical vein and confluence of the sinuses. はヘモジデリン陽性だった．好中球アルカリフォスファター 下肢静脈エコーでは深部静脈血栓を認めなかった． ゼスコア（NAP スコア）は 114 と低値で，フローサイトメト 入院後経過（Fig. 3）：感染症を契機に溶血発作とともに脳 リーでは CD55，CD59 の両方が欠損した赤血球を 39.5％に認 静脈および動脈の血栓症を発症したと考え，ヘパリンナトリ めた． ウム持続静注（10,000 単位/日）による急性期治療を開始し 入院時の頭部 MRI では，拡散強調画像，FLAIR 画像およ た．入院第 4 病日の血液検査では，Hb 10.7 g/dl，総ビリルビ び T2 強調画像で左小脳，両前頭葉皮質に高信号域を認め ン 1.2 mg/dl，LDH 508 U/l と溶血所見は改善傾向であった． （Fig. 1），T2*強調画像では左前頭葉の皮質静脈に一致して無 また，白血球 2,800/μl，CRP 3.32 mg/dl と炎症所見も改善傾向 信号域を認めた（Fig. 2）．12 誘導心電図，Holter 心電図，頸 で，D ダイマーは 15.92 μg/ml に低下した．APTT は 20.0 秒で 動脈エコー，経胸壁心エコーでは塞栓源性疾患は検出せず， あった．入院第 5 病日に撮像した MR Venography では，左前 脳梗塞と脳静脈血栓症を来した発作性夜間ヘモグロビン尿症の 1 例 62：29 Fig. 3 Clinical course. She was admitted due to her right leg weakness, and was diagnosed with cerebral venous thrombosis and brain infarction. Heparin infusion was commenced on the day of admission. However, she developed right-sided dens hemiparesis with generalized seizure on hospital day 6, and then deteriorated into coma despite dose escalation of heparin. Brain CT showed large hematoma accompanied by severe brain edema in the left frontal lobe. On hospital day 7, she underwent decompressive craniectomy for hematoma, and prior to the surgery, eculizumab was administered. Although we continued to treat with eculizumab and heparin, she remained in a coma and died on hospital day 26. 頭葉皮質静脈，上矢状静脈洞の一部，静脈洞交会部の描出不 血栓症，脳梗塞を来した．初期治療として行ったヘパリンナ 良を認めた（Fig. 2）．入院第 6 病日に右下肢から全身に広が トリウムの効果が乏しく，エクリズマブを併用投与したもの る強直間代発作と右片麻痺が出現し，頭部単純 CT で左前頭 の不幸な転帰をたどったことから，より早期にエクリズマブ 葉に血腫を認めた（Fig. 4A）．脳出血の原因は，皮質静脈の の投与を検討すべきであったと考えられた症例である． 閉塞による静脈圧亢進と考え，同日より APTT を指標（前値 血栓症は，溶血性疾患の中でも PNH に特徴的な症状とし の 1.5～2.0 倍）にヘパリンナトリウムを増量したが，翌入院 て知られている 1）．その頻度については，International PNH 第 7 病日に重度の意識障害と瞳孔不同が出現し，頭部単純 Registry に登録された PNH 患者 1610 例中 16％に血栓症の既 CT で左前頭葉に著明な脳浮腫を伴う血腫拡大を認めたため 往があったと報告されているが 7），米国例に比して本邦例で （Fig. 4B），緊急開頭血腫除去術を行った．手術に先立って， は約 1/3 の頻度に過ぎなかったという日米比較から 8），本邦 侵襲による溶血発作の悪化抑制目的にエクリズマブを投与し， での血栓症の発症頻度はもう少し低い可能性がある．PNH に 術後もヘパリンナトリウムとエクリズマブを併用投与した． おける血栓症の発症機序はまだ十分には解明されていないも 手術翌日には，WBC 10,600/μl，CRP 4.09 mg/dl，Hb 10.5 g/dl， のの，溶血による赤血球内のフォスファチジルセリンの露 総 ビ リ ル ビ ン 4.0 mg/dl ， LDH 780 U/l ， ハ プ ト グ ロ ビ ン 出9），溶血により遊離したヘモグロビンへの一酸化窒素の吸 10 mg/dl 以下と手術侵襲の影響とそれによる PNH の病態悪化 着 1）などが血栓形成を惹起すると推察されている．本症例に と考えられる所見があった．その後は徐々に血液検査所見は おいても溶血性変化が著明であったことから，溶血を契機に 改善し，入院第 18 病日には LDH 328 U/l，ハプトグロビン 血栓症が続発したものと考える．さらに，PNH 患者の血小板 119 mg/dl と溶血発作も改善したものの意識障害は改善せず， が CD59 などの補体制御因子を欠損していることによる血小 入院第 24 病日に呼吸停止し，同日の頭部単純 CT で右後頭葉 板表面での補体の活性化 10），PNH 患者の単球や好中球での に新たに出血性病変を認めた（Fig. 4C）．人工呼吸管理を行っ GPI アンカー型蛋白であるウロキナーゼレセプターの欠損に たが，入院第 26 病日に死亡した． よる線溶系抑制 11）も血栓形成に関与していると考えられて いる． 考 察 PNH の血栓症は，脳静脈を含めた静脈血栓症として認める ことが多いが 4），頻度は少ないながらも動脈性の脳梗塞を合 本症例は，感染症を契機に PNH の病態が悪化し，脳静脈 併することが知られており，PNH の初発症状として脳梗塞を 臨床神経学 62：30 62 巻 1 号（2022：1） Fig. 4 CT of the brain on hospital days 6, 7, and 24. Intracerebral hemorrhage surrounded by moderate brain edema is found in the left frontal lobe on hospital day 6 (A). CT of the brain on hospital day 7 shows significant expansion of hematoma with extensive brain edema leading to midline shift (B). Another massive intracerebral hemorrhage in the right occipital lobe is depicted on CT of the brain on hospital day 24 (C). 発症する場合もある 5）12）．その機序については，上述のよう てエクリズマブ投与に慎重であった理由の一つとしては，エ な溶血に起因する凝固・線溶系の破綻による脳梗塞に加えて， クリズマブに特徴的かつ致死的な合併症としての髄膜炎菌感 経食道心エコーで卵円孔開存を認めたことから奇異性脳塞栓 染症が懸念されたことがあげられる．一般的にエクリズマブ 症と推察した報告がある 13）．本症例においても，脳梗塞巣 投与開始 2 週間前にワクチン接種すること，長期にペニシリ は，大脳半球だけでなく小脳半球にも認められたことから塞 ンを投与することが推奨されているが，ワクチン接種後も髄 栓症機序が推察されたが，重症化したため経食道心エコーは 膜炎菌感染症を来した報告もあり 19），本例のように感染症を 実施できなかった． 併発している場合は特に投与が慎重になると考えられる．ワ 本例のように，血栓症の合併は PNH の転帰を大きく左右 クチン接種後 2 週間をあけずにエクリズマブの投与が必要な する．欧米の報告では，血栓症が死因の約半数を占め，PNH 場合は，接種後 2 週間，抗菌薬の投与を併用することが推奨 発症時に血栓症を合併していると死亡リスクは 5 倍以上と されており，本症例ではすでに抗菌薬を投与していたので継 なる ．死因となる血栓症は，欧米では静脈血栓が多いが， 続した 20）．また，本症例の診療当時の PNH の診療ガイドで 本邦では動脈血栓の頻度が高い ．Audebert らは脳梗塞合併 は，エクリズマブ投与の適応として「溶血のため赤血球輸血 例の転帰を調査し，9 例中 4 例が入院後の積極的な治療にも が必要と考えられ，今後も輸血の継続が見込まれる患者が対 かかわらず 1～2 か月以内に死亡したと報告している 5）． 象となる」と記載されていたが，血栓症急性期の治療として 3）8） 8） PNH の治療は，造血幹細胞移植の適応となる重症例を除い エクリズマブ治療の記載はなく，血栓症の発症リスクが軽減 て対症療法が主体である．本例は再生不良性貧血から移行し される程度の記載であったため 21），合併症のリスクを凌駕す た PNH であり，骨髄不全に対してシクロスポリンとメテノ るほどの効果が得られるかどうかの判断ができなかったこと ロンが投与され，溶血や血栓症については外来で定期観察さ がエクリズマブ投与に慎重となったもう一つの理由と考える． れていた．血栓症に対する抗凝固薬の予防投与は，PNH 顆粒 また，当時の溶血所見に基づいた重症度分類では，中等症以 球の割合が高いなどの血栓症のハイリスク例に対してワル 上（Hb 10 g/dl 未満かつ中等度溶血所見（血清 LDH 値で正常 ファリンを使用することもある が，近年では血管内溶血に 上限の 4～5 倍程度））でエクリズマブの適応と考えられた 効果のあるエクリズマブで治療を受けた 195 例の PNH 患者 が，本症例は貧血，溶血所見ともに中等症以上の基準を満た の長期フォローアップにおいて血栓症の発症頻度が 82％減少 さなかったため，その点でも投与がためらわれた．現行の したとの報告があり 14） ，エクリズマブによる血栓予防効果が 15） 期待されている 16）． PNH の診療ガイドでは，中等症以上（以下のいずれかを認め る①中等度溶血（血清 LDH で正常上限の 3～5 倍程度）また 一方，血栓症の急性期には重篤な転帰を回避するため積極 は時に（1.2 回/年）溶血発作を認める，②溶血に伴う臓器障 的な治療介入が必要である．ヘパリンナトリウムによる抗凝 害・症状を認める）でエクリズマブの適応があり，血栓症に 固療法とエクリズマブ投与を行うことが推奨されており 3）， 対する治療としても「血栓予防・改善効果」として記載され 超急性期かつ重篤である場合には血管内治療や血栓溶解療法 ているため 1），本症例でも投与可能と考えるが，急性期の投 も考慮される ．未分画ヘパリンのみの投与は有効性が疑 与のタイミングや効果についての明確な記載はない．本症例 問視されており 4），特に脳梗塞発症例では抗凝固療法とエク においてエクリズマブを投与した目的は，抗凝固療法のみで リズマブとの併用が重要と考えられている ．本症例におい は血栓症がコントロールできず救命目的の開頭手術が必要と 17） 18） 5） 脳梗塞と脳静脈血栓症を来した発作性夜間ヘモグロビン尿症の 1 例 なったため，手術侵襲による更なる PNH 病態の悪化，血栓 症の発症を予防することであった．PNH を背景にした脳静脈 血栓症急性期においてエクリズマブの使用を論じた先行文献 はほとんどなく，脳静脈血栓症を発症後に脳圧亢進で急変し， 救命目的の開頭減圧術後にエクリズマブを投与し転帰良好で あった 1 例のみ報告があった 22）．報告例では 1 日の経過で あった一方で，本症例では 1 週間余り抗凝固療法で対処も血 栓症が悪化したという時間軸の点で異なっていた．本症例の エクリズマブ投与はいつのタイミングが適当であったかにつ いては推論の域を出ないが，できるだけ早期のエクリズマブ 投与が望ましい可能性があり，遅くとも抗凝固療法で効果が 乏しく，入院第 6 病日にけいれん発作，脳出血をきたした時 点で投与する方策もあったと考える．今後，PNH による血栓 症と診断された時点でエクリズマブの投与を考慮すべきかど 62：31 characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry. Haematologica 2014;99:922-929. 8）Nishimura JI, Kanakura Y, Ware RE, et al. Clinical course and flow cytometric analysis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the United States and Japan. Medicine (Baltimore) 2004;83:193-207. 9）Hugel B, Socié G, Vu T, et al. Elevated levels of circulating procoagulant microparticles in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and aplastic anemia. Blood 1999;93:3451-3456. 10）Wiedmer T, Hall SE, Ortel TL, et al. Complement-induced vesiculation and exposure of membrane prothrombinase sites in platelets of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1993;82:1192-1196. うかについて，更なる症例の蓄積，検討が必要である． 11）Ronne E, Pappot H, Grondahl-Hansen J, et al. The receptor for urokinase plasminogen activator is present in plasma from 結 nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 1995;89:576-581. healthy donors and elevated in patients with paroxysmal 語 脳梗塞と脳静脈洞血栓症を合併し，死に至った PNH の 1 例を経験した．血栓症を発症した場合は，抗凝固療法のみで はなく，早期からエクリズマブの併用投与を含めた積極的な 治療介入が必要と考える． 謝辞：本症例のフローサイトメトリー検査等していただきました京都 第二赤十字病院血液内科 赤荻 照章先生に深謝いたします． ※著者全員に本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業， 組織，団体はいずれも有りません． 文 1）厚生労働科学研究費補助金 12）Ziakas PD, Poulou LS, Rokas GI, et al. Thrombosis in paroxysmal noctural hemoglobinuria: sites, risks, outcome. An overview. J Thromb Haemost 2007;5:642-645. 13）Tiu R, Yacoub H, Maciejewski J, et al. Recurrent ischemic stroke in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria or missed patent foramen ovale? J Stroke Cerebrovasc Dis 2009;18:409-410. 14）Hall C, Richards S, Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood 2003;102:3587-3591. 15）Hillmen P, Muus P, Roth A, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal 献 難治性疾患克服研究事業．特発 性造血障害に関する調査研究班（研究代表者 三谷絹 子）/PNH の診断基準と診療の参照ガイド改訂版作成のため のワーキンググループ．発作性夜間ヘモグロビン尿症診療の 参照ガイド 令和 1 年改訂版．2020. 2）Devalet B, Mullier F, Chatelain B, et al. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review. Eur J Haematol 2015;95:190-198. 3）Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2013;121:4985-4996; quiz 5105. 4）Meppiel E, Crassard I, Latour RP, et al. Cerebral venous thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a series of 15 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2015;94:e362. 5）Audebert HJ, Planck J, Eisenburg M, et al. Cerebral ischemic infarction in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria report of 2 cases and updated review of 7 previously published patients. J Neurol 2005;252:1379-1386. 6）Socie G, Schrezenmeier H, Muus P, et al. 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MRI revealed several high-intensity areas in bilateral frontal lobe cortices and the left cerebellum on diffusion-weighted imaging, and signal hypointensity along the course of the cortical vein in the left frontal lobe on T2*-weighted imaging. We diagnosed cerebral venous thrombosis and brain infarction, and commenced heparin infusion. She developed right-sided dens hemiparesis on hospital day 6, when brain CT showed subcortical hemorrhage in the left frontal lobe. Despite eculizumab administration and decompressive craniectomy for hematoma, she died on hospital day 26. Thrombosis in PNH has been recognized as a life-threating complication, and intensive treatment including emergent administration of eculizumab is warranted if this situation arises. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2022;62:27-32) Key words: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, cerebral venous thrombosis, eculizumab