Vol. 142, No. 1 YAKUGAKU ZASSHI 142, 8589 (2022) 85 ―Case Report― 組織プラスミノーゲンアクチベータ静注療法後に口舌血管性浮腫を来した オルメサルタン内服中の心原性脳塞栓症患者の 1 例 南 知 沙， ,a 荒 木 良 介，a 濵 本 知 之，b 山 田 英 紀a Orolingual Angioedema after Recombinant Tissue Plasminogen Activator Treatment in Acute Cardiogenic Cerebral Embolism Patient Using Olmesartan: A Case Report ,a Ryosuke Araki,a Tomoyuki Hamamoto,b and Hideki Yamadaa Chisa Minami, aDepartment of Pharmacy, Yamato Municipal Hospital; 8 36 Fukami-nishi, Yamato, Kanagawa 2428602, Japan: and bLaboratory of Applied Therapeutics, Center for Education and Research on Clinical Pharmacy, Showa Pharmaceutical University; 33165 Higashitamagawagakuen, Machida, Tokyo 1948543, Japan. (Received June 15, 2021; Accepted September 28, 2021) Recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA), which is used to treat acute cerebral infarction, may cause angioedema immediately after administration particularly in patients who are taking angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors. On the other hand, unlike ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers (ARBs) do not act directly on bradykinin, and are therefore considered an alternative to ACE inhibitors in patients with bradykinin-related side eŠects. We report a case of orolingual angioedema in an 82-year-old male patient who is taking ARB, which occurred after rt-PA administration for acute cerebral infarction. The patient, who has been on medications for hypertension including ARB (olmesartan 40 mg/day) and for hyperuricemia, was transported to our hospital with the chief complaint of right conjugate deviation of the eyes and left hemiplegia. Head magnetic resonance imaging revealed cerebral infarction in the right mesencephalic artery area including the insular cortex. He was diagnosed with cardiogenic cerebral embolism, and rt-PA administration was started 4 h after onset. The patient developed eyelid edema 2.5 h after the start of administration, and orolingual angioedema and breathing di‹culty 15.5 h after. The patient was treated with methylprednisolone, d-chlorpheniramine maleate, and famotidine, and the symptoms improved gradually in 1.5 h. We should pay attention to the occurrence of orolingual angioedema not only at the beginning of rt-PA administration but also for a long time thereafter when it is used in patients taking ARBs. Key words―angiotensin II receptor blocker; recombinant tissue plasminogen activator; edema 緒 言 一方，同じレニンアンギオテンシン系阻害薬で あるアンギオテンシン II 受容体拮抗薬（ angioten- 急性期脳梗塞の治療薬である組織プラスミノーゲ sin II receptor blocker; ARB）は，BK の活性を増強 ンアクチベータ（recombinant tissue plasminogen しない．そのため，BK 関連の副作用歴がある患者 activator; rt-PA）は，稀に口舌血管性浮腫を来すこ において ACE 阻害薬の代替薬となると考えられて と が あ り ， 脳 梗 塞 患 者 の 1.7 5.1 ％ で 認 め ら れ いるものの，3) 臨床現場では ARB 内服患者でも血 1,2) ただし，アンギオテンシン変換酵素（ anる． 管性浮腫の発症が複数報告されている．46) 今回， giotensin-converting enzyme; ACE ） 阻 害 薬 内 服 患 われわれは ARB 内服中に rt-PA 静注療法を施行し， 者では，rt-PA 投与後に血管性浮腫を発症するリス rt-PA 投与から長時間経過後に著明な口舌血管性浮 クが 13.6 倍に高まることが報告されており，2) その 腫のため呼吸困難を呈した症例を経験したので報告 原因は ACE 阻害薬が血管拡張及び血管透過性亢進 する． 作用を有するブラジキニン（bradykinin; BK）の活 症例及び臨床経過 性を増強するためと考えられている． a大和市立病院薬剤科，b 昭和薬科大学臨床薬学教育研 究センター応用薬物治療部門 e-mail: c_minami3＠yahoo.co.jp 1. 患者背景 症例：82 歳 男性 主訴：右共同偏視，左片麻痺，痰  2022 The Pharmaceutical Society of Japan 86 Fig. 1. YAKUGAKU ZASSHI Vol. 142, No. 1 (2022) Degree of Edema and Treatment after rt-PA Administration CTCAE v5.0: Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0; rt-PA: recombinant tissue plasminogen activator; mPSL: methylprednisolone. 既往歴：心原性脳塞栓症，発作性心房細動，高尿 酸血症にてオルメサルタン（ olmesartan; OLM ， 1 間，痰の絡みの訴えがあったため喀痰吸引を複数回 実施した． 回 20 mg，1 日 2 回朝夕食後），ニフェジピン（1 回 rt-PA 静注開始 24 時間後よりヘパリンナトリウ 20 mg ， 1 日 2 回朝夕食後），フェブキソスタット ム持続静注を開始した．その後はアピキサバンの内 （1 回 20 mg，1 日 1 回朝食後）を内服中であった． 服にて抗凝固療法を継続しながらリハビリテーショ 薬剤性アレルギー歴：なし 現病歴：タクシーで外出時に上記主訴の症状を生 じ，発症 1 時間 40 分で当院救急外来へ搬送された． ンを行い，第 41 病日に転院となった． 考 察 搬送時，患者の意識レベルは 血管性浮腫は，皮膚や粘膜の限局した範囲に発作 Japan Coma Scale 1-1 で あ り ， 頭 部 の magnetic 性に出現する深部浮腫で，顔面や頚部，特に眼瞼や resonance imaging（MRI）で右中大脳動脈皮質側に 口唇に好発する．口腔粘膜や舌，咽頭・喉頭に血管 脳梗塞を認めた．心原性脳塞栓症の診断で発症から 性浮腫が出現した場合，気道狭窄及び閉塞を来し得 4 時間で rt-PA 静注療法が開始された．なお，上記 るため極めて危険である．7) 2. 臨床経過 の常用薬 3 剤は，発症当日の朝食後（rt-PA 静注を rt-PA による血管性浮腫の発症は，アレルギー性 開始する約 6 時間前）まで内服していた．Figure 1 と BK 起因性の大きく 2 つに分けられる．8) 前者は に rt-PA 静注開始後の経過を示す．rt-PA 静注開始 蕁麻疹や痒感を伴い急速な発症を特徴とするが， 2.5 時間後に有害事象共通用語規準 v5.0 の Grade 1 本症例ではいずれも該当しないことからその可能性 に該当する眼瞼浮腫が生じ， 14 時間後には眼瞼浮 は低いと考えた．一方，後者は通常蕁麻疹を伴わ 腫の継続と Grade 1 の眼球浮腫を認めた．さらに， ず，浮腫の持続時間は前者よりも長い傾向があり， 静注開始 15.5 時間後には眼瞼と眼球浮腫の増強に 高分子量キニノーゲンの開裂に起因する BK レベル 加え，Grade 3 の舌小体の浮腫が出現し呼吸困難と の 上 昇 が 関 連 し て い る と 考 え ら れ て い る （ Fig. なった．一時は気管切開を考慮したが，メチルプレ 2) 特に ACE 阻害薬を内服中の場合，キニナー 2 ）． ドニゾロン，d-クロルフェニラミンマレイン酸塩， ゼ阻害作用により BK の代謝が抑制されることから， ファモチジンの点滴と酸素吸入により，治療開始か ACE 阻害薬は rt-PA 静注療法施行時の血管性浮腫 ら 1.5 時間後には症状の改善を認めた．また， rt- のリスク因子として知られている．1) それに対し， PA 静注後から口舌血管性浮腫が出現するまでの ARB は BK の代謝に関与しないため血管性浮腫を Vol. 142, No. 1 (2022) Fig. 2. YAKUGAKU ZASSHI 87 Mechanism of Angioedema Associated with rt-PA, ACE Inhibitor, and ARB rt-PA: recombinant tissue plasminogen activator; ACE: angiotensin-converting enzyme; ARB: angiotensin II receptor blocker; AT1: angiotensin II type 1; AT2: angiotensin II type 2; XII: coagulation factor XII; XIIa: coagulation factor XIIa. 起こし難いと考えられている．しかし， ARB によ 性を完全には否定できない． る重篤な口舌血管性浮腫の報告46) が散見されてお 口舌血管性浮腫の発症時間に着目すると，過去の り，ビッグデータの解析9)からも実際の臨床現場で 報告例8,1316) では rt-PA 静注開始直後から約 1.5 時 は ARB による血管性浮腫は ACE 阻害薬と同程度 間後までに発症しているが，本症例は 15.5 時間後 発症していることが推測される． ARB による血管 であった．グルトパ注の添付文書より rt-PA の最 性浮腫の発症機序はいまだ不明であるが，アンギオ 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 は 55 分 ， 半 減 期 は 6.3 分 テンシンⅡタイプ 1（angiotensin II type 1; AT1）受 （t1/2a）及び 84.2 分（t1/2b）であり，BK の半減期は 容体と拮抗する一方で，アンギオテンシンⅡタイプ 約 17 秒である．16) rt-PA の薬物動態と BK の半減期 2（angiotensin II type 2; AT2）受容体を刺激するこ を考慮すると，過去の報告例は rt-PA 静注療法開 とで AT2 受容体のある臓器の BK 活性を高める可 始直後から rt-PA による BK の活性増強により急激 能性が報告されている．10) 本症例では ARB である な口舌血管性浮腫を発症したものと考えられ，早期 OLM を内服していたことで血管性浮腫を発症し易 にステロイド薬と抗アレルギー薬による治療が開始 い状態にあった可能性が考えられる．なお，本症例 された．しかし，本症例は rt-PA の静注開始 2.5 時 の OLM 以外の内服薬のうち，フェブキソスタット 間後に眼瞼浮腫を認めたものの治療には至らず，口 については，われわれが調べる限り口舌血管性浮腫 舌血管性浮腫に対する治療が開始される 15.5 時間 との関連性を示す事例は報告されていないものの， 後においても浮腫が継続していた．先述の薬物動態 Ca 拮抗薬であるニフェジピンは浮腫を生じる薬剤 から考えると，rt-PA の作用だけで浮腫がこれほど として知られている．Ca 拮抗薬による浮腫は，末 長 時 間 継 続 し た と は 考 え 難 い ． Wang ら13) は ， 梢動脈の拡張作用に比べて末梢静脈の拡張作用が小 rt-PA 静注療法後に口舌血管性浮腫を発症した患者 さく，末梢静脈でうっ血が生じて毛細管内圧が上昇 に対し，浮腫が軽減した後に OLM の投与を開始し し水分が間質へ移動するために発症し，特に下腿浮 たところ浮腫が再発したことを報告しており，その 腫が多い．11) 本症例では下腿浮腫を生じておらず， 機序として OLM による BK の活性増強が関与した ニフェジピンが被疑薬である可能性は低いと考えた 可能性があると考察している．さらに，オルメテッ が，アムロジピンが原因と疑われた眼周囲と口唇の ク OD 錠のインタビューフォームより， OLM の 血管性浮腫についての報告12)もあるため，その可能 反復投与時の半減期は 6.06.5 時間で通常 1 日 1 回 88 YAKUGAKU ZASSHI 投与の薬剤であることから，本症例は発症当日の朝 まで内服していた OLM が浮腫の継続に関与した可 能性が考えられる．ただし，本症例では rt-PA 静 注療法後に OLM を内服しておらず，BK 濃度と活 性は経時的に減少していくと考えられるため，口舌 血管性浮腫の発症には他の要因が引き金となった可 能性もある． ARB 又は ACE 阻害薬内服患者が口 舌血管性浮腫を呈した事例では，舌背に咬創を認め た例17)や咽頭形成術直後に発症した例18)があり，舌 への外的刺激の関連が指摘されている．本症例は rt-PA 静注療法後に喀痰吸引を複数回実施していた ことから，BK 濃度と活性が増強された状況に喀痰 吸引による舌への外的刺激が加わったことで，血管 性浮腫を発症した可能性も考えられる． 一方，患者側の要因として，中大脳動脈領域の梗 塞で島皮質を含む場合に口舌血管性浮腫が起こり易 いと報告されている．2) 本症例は当該部位の梗塞を 認めたことから，梗塞病変が血管性浮腫に関与した 可能性も考えられる．また，遺伝性血管性浮腫も BK 起因性浮腫の要因の 1 つに考えられる．その鑑 別には血中の補体 C4 や C1 インヒビター活性の測 定が有用である19)が，本症例ではそれらを検査して いないため関連性は不明である． 以上より，本症例では ARB 併用による BK の活 性増強，外的刺激及び島皮質を含む梗塞部位の複合 的な要因により，rt-PA 静注開始から長時間経過後 に口舌血管性浮腫を発症した可能性がある． OLM と浮腫との関連性を明らかにするには BK 活性増強 の持続を検証する研究が必要であるが，本症例は ARB 内服患者へ rt-PA 静注療法を施行する場合 は，投与初期だけでなく長時間に渡って血管性浮腫 の発症に注意が必要であることを示唆するものであ る． 利益相反 開示すべき利益相反はない． REFERENCES 1) 2) Engelter S. 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