Advance Publication 1 症例報告 一過性脳虚血発作様症状で発症し遺伝的要因が疑われた 可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎/脳症の 1 例 忽那 史也1）* 上野 未貴1）2） 徳田 岩永 洋1） 堤 圭介3） 昌紘1） 要旨：一過性脳虚血発作様症状で発症し，家族歴から遺伝的要因が考えられる 1 例を経験した．症例は 26 歳男 性．8 歳時にも類似の病歴がある．突然の構音障害，嚥下障害を発症したが数時間で軽快した．翌日，同様の症状 が再発し当科へ入院した．症状は 2 時間で軽快したが，MRI で両側深部白質に DWI 高信号域を認めた．後日画像 所見の消失を確認し可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎/脳症（mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion，以下 MERS と略記）と診断した．同胞に同様の臨床経過を示す MERS の既往があり， MERS 発症機序の一因として遺伝的要因の関与が示唆された． （臨床神経 2022;00:000-000） Key words：脳梁膨大部病変，MERS，家族内発症，TIA 様症状，脳卒中様症状 はじめに 可 逆 性 脳 梁 膨 大 部 病 変 を 有 す る 軽 症 脳 炎 / 脳 症 （ mild 症 例 症例：26 歳，男性 encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion，以 主訴：右半身の異常感覚，構音障害，嚥下障害 下 MERS と略記）は 2004 年に Tada らが報告した脳炎/脳症 既往歴：8 歳の頃，感冒に伴い一過性に右半身の筋力低 を呈する疾患群であり，臨床経過や頭部画像所見により診断 下，構音障害，嚥下障害を来し近医に入院した．頭部 MRI で される 1）．主に小児に発症し，MRI では脳梁膨大部を中心に 脳梁膨大部と両側深部白質に T2 強調画像/Fluid-attenuated 拡散強調画像（Diffusion-weighted imaging，以下 DWI と略記） inversion recovery（FLAIR）画像で高信号域を指摘された で高信号域を認め，症状の改善に伴い画像所見も消失するこ （Fig. 1A, B）．症状は数時間で消失し，第 5 病日に再検された とが特徴である．典型的な初発症状としては異常言動や意識 MRI では異常信号の消失が確認された（Fig. 1C, D）．この時 障害，痙攣が多く報告されており，通常 10 日以内に後遺症 点では確定診断されなかったが，後方視的には MERS であっ なく回復し，予後は比較的良好とされている．一方，その病 たと考えられる． 態や発症機序に関して，髄鞘内浮腫・電解質異常，遺伝的要 因などが想定されているが ，不明な点も多い． 2） 3） 内服歴：特記なし． 家族歴（Fig. 2）：同胞は 3 人．弟（III-6）が 9 歳，13 歳， 今 回 我 々 は ， 非 典 型 的 な 一 過 性 脳 虚 血 発 作 （ transient 14 歳，15 歳，16 歳の頃に一過性の不全片麻痺・構音障害を ischemic attack，以下 TIA と略記）様症状で発症し，家族歴 来し，13 歳時以降は当施設へ入院した．頭部 MRI で脳梁膨 の明らかな MERS 成人例を経験した．MERS 発症における遺 大部及び両側深部白質，時期によっては内包・視床・中脳な 伝的要因の関与を示唆する症例であり，家族性 MERS の既報 どにも異常信号を認め，MERS（type 2）と診断されている を中心に文献的考察を加えて報告する． （8）（Fig. 3A～D）．弟以外の家族に類症はなかった．また， 三等親以内に近親婚は確認されなかった． 現病歴：2019 年 8 月，仕事中に突然の喋りにくさ，舌の動 かしにくさを自覚した．徐々に右上下肢の筋力低下，嚥下障 *Corresponding author: 独立行政法人国立病院機構長崎医療センター脳神経内科〔〒 856-0835 長崎県大村市久原 2 丁目 1001-1〕 独立行政法人国立病院機構長崎医療センター脳神経内科 2) 現：医療法人寺沢病院内科 3) 独立行政法人国立病院機構長崎医療センター脳神経外科 （Received September 7, 2021; Accepted October 5, 2021; Published online in J-STAGE on February 25, 2022） doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001697 1) 2 臨床神経学 Advance Publication Fig. 1 MRI at the age of 8 years. A, B) Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) imaging revealed the high intensity area in the splenium of the corpus callosum and bilateral cerebral deep white matter. C, D) Follow-up MRI with FLAIR performed 5 days later revealed complete resolution of the abnormal high intensity area. Fig. 2 Pedigree of the family. Squares and circles indicate male and females. Family members with similar symptom are shown in black. P: proband. 害が出現したため発症 3 時間後に当院救急外来を受診した． 受診直後より症状は改善を認め，来院から 1 時間後には症状 家族内発症を来した軽症脳炎/脳症の 1 例 3 Fig. 3 MRI of the patient’s brother at the age of 14 years. A–D) Diffusion-weighted imaging revealed the high intensity area in the right midbrain/lateral thalamus (arrows), bilateral internal capsule (arrowheads), genu/splenium of the corpus callosum, and bilateral cerebral deep white matter. が消失したため同日は帰宅した．翌日午後に同様の症状が再 痘帯状疱疹ウイルス抗体，ムンプスウイルス抗体はいずれも 燃し，近医で施行した頭部 MRI で異常を指摘され，精査目的 IgM 陰性，IgG 陽性であった． に当科へ入院した． 画像所見：頭部 MRI では DWI で両側大脳深部白質から脳 入院時所見：身長 171.0 cm，体重 75.1 kg．血圧 112/58 梁膨大部後外側にかけて左右対称性の高信号域を認めた mmHg，心拍数 79 回/分，呼吸数 18 回/分，体温 37.7°C， （Fig. 4A）．同部位は apparent diffusion coefficient（ADC）map SpO2（室内気）97％．眼球結膜黄染・充血なし，眼瞼結膜貧 で低信号，T2 強調画像/FLAIR 画像で高信号を示していた． 血なし，頸部リンパ節腫脹なし，胸腹部に異常所見なし．神 入院後経過：入院 2 時間後に症状は完全に消失した．受診 経学的所見では意識清明．言語理解や書字は可能であったが 時に 37.7°C の体温上昇を認めたが，検査結果から感染症は否 発声障害があり，無声であった．また，嚥下障害が見られ， 定的と考え抗菌薬や抗ウイルス薬は使用せず，入院第 2 病日 挺舌は不可であった．右下部顔面筋に軽度の筋力低下を認め には自然に解熱した．鑑別疾患として脳梗塞や脱髄性疾患， たが，四肢では筋力低下を認めなかった．感覚系では右半身 ミトコンドリア病などの白質病変を呈する疾患が考慮された にじんじんとした異常感覚を認めた．四肢の腱反射は正常で， が，脳血管障害のリスク因子はなく，髄液検査でも異常所見 病的反射はみられなかった． はなかった．同胞が同様の臨床経過を呈し MERS と診断され 検査所見：血液検査では一般血液検査，生化学，血液凝固 系に異常所見はみられなかった．甲状腺機能異常やビタミン た家族歴があり，頭部 MRI 所見も踏まえ MERS の可能性を 第一に考え，対症療法のみで経過観察とした． B 群の低値もみられず，ピルビン酸 0.48 mg/dl，乳酸 9.6 mg/dl 入院第 2 病日に構音障害が再燃したが，4 時間程度の経過 と 上 昇 は な か っ た ． 髄 液 検 査 で は 細 胞 数 1/mm3 ， 蛋 白 で消失した．第 3 病日以降は症状の再燃を認めなかった．第 53 mg/dl，髄糖 59 mg/dl（同時血糖値 96 mg/dl），IgG・Index 7 病日に施行した頭部 MRI では深部白質の異常所見は消失し 0.55，ピルビン酸 0.72 mg/dl，乳酸 9.1 mg/dl，ミエリン塩基性 ていなかったものの（Fig. 4B），症状の再燃がみられなかっ 蛋白 <31.3 pg/ml，オリゴクローナルバンド 陰性，と異常所 たため退院した．退院後，第 21 病日に施行した頭部 MRI で 見はなかった．ウイルス学的検査では EB ウイルス抗体，水 深部白質の異常信号が消失していることを確認し（Fig. 4C）， 臨床神経学 4 Advance Publication Fig. 4 Clinical course and MRI. A) Diffusion-weighted imaging revealed high intensity area in the bilateral cerebral deep white matter on admission and B) the 7th hospital day. C) Follow-up MRI on the 21st day from admission revealed complete resolution of the abnormal high intensity area. TIA: transient ischemic attack. MERS と確定診断した．以降は症状の再発はなく経過して 子の潜在が示唆される．家族内発症例の既報は少なく，自験 いる． 1 家系以外では姉妹 3）と一卵性双生児5）の 2 家系，並びに上 記 Kurahashi らが解析した 2 家系（1 家系は文献 3 と重複） 考 察 が報告されているに過ぎない．本例を含めた 8 症例の臨床像 を Table 1 に示す（遺伝子異常がみられた Kurahashi らの 8 例 本例における臨床的特徴は，① 家族内発症 ② MERS type 2 からは，MERS の画像所見まで確認された 4 例中，文献 3 と の画像所見 ③ TIA 様症状の反復（唯一の成人例）④ 再発ま の重複例を除く 2 例を提示している）．初発年齢は 2 歳から での期間が最長（18 年）等である． 10 歳（平均：6 歳 9 ヶ月）で学童期に多い．男女比は同等で あるが全体の症例数が少ないため，性差の有無については今 I．家族内発症例と遺伝的要因 後検討する必要がある．また，家族内発症例は本邦からの報 MERS の発症機序は未だ明らかではないが，病態として 告のみであった．一般的な MERS の既報例も日本を中心とし 1） 脳梁膨大部またはその周囲の髄鞘内浮腫・間質性浮腫 た東アジアからの報告が多いことから，疾患の地域性につい 2）電解質異常に伴う脳浮腫，3）炎症細胞の一過性局所浸潤 ても今後のさらなる検討が必要である． 等が推察されており，背景に遺伝的要因の関与が示唆される 症例も報告されている3）． MERS は病変の広がりにより，画像所見が脳梁のみにみら れる type 1 と，対称性白質病変を含む type 2 に分けられてい 最近 Kurahashi ら4）は，MERS 家族内発症例 2 家系の解析 る6）7）．小児 MERS 84 症例の画像解析によれば，type 2 を呈 から，オリゴデンドログリアの分化並びに維持に関連した する症例は 3 例（3.6％）と少ない2）．一方，家族内発症例の myelin regulatory factor（MYRF）遺伝子のミスセンス変異を同 MRI 所見は，全例 MERS type 2 であることが特異的である 定し，両側大脳白質病変を伴う MERS の病因に遺伝的なミエ （Table 1）．Case 5 や Case 7（実弟）再発時の異常信号はさら リン形成の脆弱性が関与する可能性を報告した．自験例と同 に内包後脚・視床外側・中脳等にまで及んでおり（Table 1）， 胞（実弟）の臨床経過並びに画像所見は類似し，いずれも再 大脳白質病変の進展範囲（重篤度）に関しても遺伝的素因の 発している点から，本家族例の発症機序においても遺伝的因 関与が疑われる．Kurahashi らは，家族性 MERS の病態が， D Shigeno A./2020 (The brother of the present case) 8/M 7/M 6/M 5/M SCC/Bl-DWM Hemiparesis Dysarthria, Lassitude of body Dysphagia, Dysarthria, Dysesthesia 8 26 Bl-DWM SCC/Bl-DWM CC/IC/T/CP/Bl-DWM Visual field defect 15 16 SCC/Bl-DWM G-SCC/IC/T/CP/Bl-DWM Dysphagia, Dysesthesia, Hemiparesis 14 13 SCC/Bl-DWM SCC/Bl-DWM Facial palsy, Lassitude of left arm SCC/Bl-IC/DWM Bl-DWM SCC/Bl-DWM SCC/Bl-DWM SCC/Bl-DWM SCC/Bl-DWM SCC/Bl-DWM Reversible lesions on MRI 9 10 Impaired orientation, Gait disturbance Lassitude of left arm, Gait disturbance 7 9 Seizure Altered consciousness 3 Seizures, Impaired orientation Symptoms 6, 7, 8 9 4/F 2 3/F 6 1/F 2/F Age at onset (years) Case No./ Sex type 2 type 2 type 2 type 2 type 2 type 2 type 2 type 2 type 2 type 2 type 2 type 2 type 2 type 2 type 2 Type of MERS 2–5 hours 2–3 days ND 3 days ND 4 days Duration of symptoms Observation Observation Observation Observation Anti-virus drug, PSL Aspirin, PSL, Vitamin agents Observation mPSL pulse, ACV mPSL pulse, IVIg mPSL pulse, ACV NP mPSL pulse NP Dexamethasone, ampicillin Midazolam, ampicillin, mPSL pulse Treatment GR GR GR GR GR GR GR GR GR GR GR GR GR GR GR Prognosis No: number, F: female, M: male, SCC: splenium of corpus callosum, Bl-DWM: bilateral deep white matter, Bl-IC: bilateral internal capsule, DWM: deep white matter, G-SCC: genu and splenium of corpus callosum, IC: internal capsule, T: lateral thalamus (Thalamocortical fibers), CP: cerebral peduncle, CC: corpus callosum, ND: not described, NP: not performed, mPSL: methyl prednisolone, ACV: acyclovir, IVIg: intravenous immunoglobulin, PSL: prednisolone, GR: good recovery, according to Glasgow Outcome Scale. Kutsuna F./2021 (Present case) C B A Families Tahara J./2016 Kurahashi H./2018 Imamura T./2010 Author/year Table 1 Reported cases of mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS) with a familial history. 家族内発症を来した軽症脳炎/脳症の 1 例 5 臨床神経学 6 Advance Publication 結 MYRF 遺伝子変異のない通常の MERS 孤発例とは異なる可能 語 性を指摘し，前者に対し“MYRF-related mild encephalopathy with reversible myelin vacuolization (MMERV)”という診断名 を提唱している ． 4） 小児期に非典型的な TIA 様症状で初発し，成人期に同様の 症状で再発した家族性 MERS の症例を報告した．家族内発症 を起こした MERS の既報は極めて稀であるが，再発頻度は通 II．TIA 様症状で発症する MERS 常より高い．MRI 画像所見は全例 type 2 であり，2 家系に共 本例は，一過性の構音障害や嚥下障害・片麻痺など脳卒中 通した遺伝子異常が発見されている．孤発性 MERS とは別の （TIA）を想起させる症状で急性発症した．脳卒中様症状で発 病態である可能性も推察されており，今後さらなる研究の発 症した MERS の既報は少なく，今回渉猟し得た限りでは 13 展が望まれる． 例である ．中でも TIA 様の症状で初発した症例はさら 5） 8）～17） に稀で，自験例とその同胞を含めても 5 例のみであり，本例 ※著者全員に本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業， 組織，団体はいずれも有りません． 以外はすべて学童期の小児であった．小児脳血管障害の臨床 文 上，念頭に置く必要がある． TIA を 含 む 脳 卒 中 様 症 状 を 示 す MERS 13 例 中 10 例 （76.9％）の画像所見が type 2 であり，通常の MERS におけ る type 2 の頻度（3.6％）2）よりもかなり高いことから，深部 白質病変が脳卒中様症状と関連する可能性が示唆される．一 方 Hibino らは，type 1 においても脳卒中様症状を来す理由と して，半球間の統合を行う脳梁膨大部のみでも運動麻痺を来 し得る可能性と，MRI 画像で確認できない白質の障害に起因 する可能性を考察している 9）．本例では片側の TIA 症状で発 症したものの，頭部 MRI の異常信号には明らかな左右差は指 摘できず，軸索障害の重篤度と異常信号の程度が並行しない． MRI 画像に反映されない機序によって，軸索の一過性機能不 全を来す病態が存在する可能性がある8）． 極めて稀ではあるが，特に自験例のような成人発症の MERS で脳卒中様症状を呈した場合，急性期には TIA や脳梗塞との 鑑別が困難となりやすい．虚血性脳卒中として抗血小板薬を 使用された実例もあり 17），頭部 MRI の DWI 画像で脳梁膨大 部や深部白質に高信号域を認める場合には，脳卒中様症状で 発症した MERS の可能性も念頭に置くべきである． III．MERS 再発例について 一般に MERS の再発は稀であるが，家族例では 8 例中 4 例 （50％）と比較的高頻度の再発を認めている．脳卒中様症状 を来した MERS においても，13 例中 4 例（30.8％）と頻度 が高い傾向にある．再発例の既報はいずれも小児例であ り5）8）16）18）～20），初発から再発までの期間は数ヶ月から 1 年の報 告が多いが，家族内発症の 1 例では 2 年 7 ヶ月と比較的長 い．本例では 8 歳時の初発から，18 年の無症候期を経て成人 期に再発している点が特徴的であった．このような長期間を 経ての再発については過去に記載がなく，成人期での再発例 も報告されていない．家族性 MERS では，一般の孤発例より も長い間欠期があり得る．初期の画像所見のみでは他の白質 脳症との鑑別が困難となる可能性も考えられるため，小児期 に MERS を発症した後，成人期に再発する可能性を認識して おく必要がある． 献 1）Tada H, Takanashi J, Barkovich AJ, et al. Clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion. Neurology 2004;63:1854-1858. 2）Li G, Li S, Qi F, et al. Mild encephalitis/encephalopathy in children with a reversible splenial lesion. Radiol Infect Dis 2018;5:118-122. 3）Imamura T, Takanashi J, Yasugi J, et al. Sisters with clinically mild encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS)like features; Familial MERS?. J Neurol Sci 2010;290:153-156. 4）Kurahashi H, Azuma Y, Masuda A, et al. MYRF is associated with encephalopathy with reversible myelin vacuolization. Ann Neurol 2018;83:98-106. 5）Tahara J, Shinozuka J, Awaguni H, et al. Mild encephalopathy with reversible lesions in the splenium of corpus callosum and bilateral cerebral deep white matter in identical twins. Pediatr Rep 2016;8:6615. 6）Takanashi J, Imamura A, Hayakawa F, et al. Differences in the time course of splenial and white matter lesions in clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS). J Neurol Sci 2010;292:24-27. 7）Mao XJ, Zhu BC, Yu TM, et al. Adult severe encephalitis/ encephalopathy with a reversible splenial lesion of the corpus callosum: a case report. Medicine 2018;97:e11324. 8）重野晃宏，日宇 健，岩永 洋ら．長期にわたり TIA 様症状 の再発を繰り返した “可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳 炎・脳症（MERS）” の小児例．脳神経外科 2020;48:131-140. 9）Hibino M, Horiuchi S, Okubo Y, et al. Transient hemiparesis and hemianesthesia in an atypical case of adult-onset clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion associated with adenovirus infection. Intern Med 2014; 53:1183-1185. 10）Dong K, Zhang Q, Ding J, et al. Mild encephalopathy with a reversible splenial lesion mimicking transient ischemic attack: a case report. Medicine 2016;95:e5258. 11）Liptai Z, Ivády B, Barsi P, et al. Mild encephalitis/ encephalopathy with a reversible splenial lesion in children. Ideggyogy 2013;66:67-71. 12）Bulakbasi N, Kocaoglu M, Tayfun C, et al. Transient splenial lesion of the corpus callosum in clinically mild influenzaassociated encephalitis/encephalopathy. Am J Neuroradiol 2006;27:1983-1986. 家族内発症を来した軽症脳炎/脳症の 1 例 13）Takanashi J, Barkovich AJ, Yamaguchi K, et al. Influenzaassociated encephalitis/encephalopathy with a reversible lesion 7 patient. Acta Medica 2016;59:64-66. 17）阿部英治，梶原 in the splenium of the corpus callosum: a case report and 寛，郷田 周ら．多発性脳梗塞と鑑別が困 難だった可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症．脳 literature review. AJNR Am J Neuroradiol 2004;25:798-802. 卒中 2014;36:443-448. 14）Kimura E, Okamoto S, Uchida Y, et al. A reversible lesion of the corpus callosum splenium with adult influenza-associated 18）森岡茂己，小田部修，上原久輝ら．一過性脳梁膨大部病変を encephalitis/encephalopathy: a case report. J Med Case Rep 女児例．脳と発達 2010;42:449-453. 19）Hong JY, Park JK, Kim SH, et al. Recurrent clinically mild 2008;2:220. 示した軽傷胃腸炎に伴う良性乳児けいれんを繰り返した 2 歳 15）Ueda F, Yoshie Y, Aburano H, et al. Splenial and white matter lesions showing transiently-reduced diffusion in mild encepha- encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS) on diffusion weighted imaging: a case report. J Korean lopathy monitored with MR spectroscopy and imaging. Magn Reson Med Sci 2014;13:271-275. 16）Ünver O, Kutlubay B, Besci T, et al. Transient splenial lesion of the corpus callosum related to migraine with aura in a pediatric Soc Radiol 2011;64:213-216. 20）Kouga T, Iai M, Yamashita S, et al. A child with three episodes of reversible splenial lesion. Neuropediatrics 2013;44:199-202. Abstract Mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS) with a family history: an adult case Fumiya Kutsuna, M.D.1）, Miki Ueno, M.D.1）2）, Masahiro Tokuda, M.D.1）, Hiroshi Iwanaga, M.D., Ph.D.1）and Keisuke Tsutsumi, M.D., Ph.D.3） Department of Neurology, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center 2) Present address: Department of Internal Medicine, Terasawa Hospital 3) Department of Neurosurgery, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center 1) We present an adult case of mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS). A 26-yearold man with a family history of MERS presented to our hospital owing to dysarthria and dysesthesia of the right side of his body. The duration of these symptoms was approximately 4 hours. T2 and diffusion weighted MRI showed high signal intensity lesions in the bilateral deep white matter. On a 3-week follow-up MRI, the lesions had completely disappeared. We attributed this clinical course and image findings to MERS. The patient had experienced similar symptoms at the age of 8 years old. Furthermore, his younger brother showed a similar clinical history and experienced a few recurrence events during the age of 9–16 years old. The mechanism of MERS remains controversial. However, similar to our case, there are some case reports with a family history. In addition, a previous report has confirmed the existence of a heterozygous variant in the myelin regulatory factor gene in patients with MERS. Some genetic factors may induce MERS, especially with extensive white matter lesions. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2022;00:000-000) Key words: deep white matter lesion, mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS), familial, transient ischemic attack, type 2 lesion