Advance Publication 1 ©2022 Japanese Society of Neurology 症例報告 甲状腺クリーゼによりプロテイン C が低下していた脳梗塞の 2 例 山下 魁理1) 立石 洋平1)* 金本 正1) 上田 真由2) 中村 祐太2) 辻野 彰1) 要旨:甲状腺クリーゼを呈した急性期脳梗塞 2 例を報告する.症例 1 は 43 歳男性.左片麻痺で発症し,右中 大脳動脈が閉塞していた.心房細動と左房拡大が検出された.再開通療法で良好な再開通が得られた.症例 2 は 66 歳女性.重度の両側中大脳動脈狭窄を以前から指摘されていた.構音障害,右不全片麻痺で発症し,MRI で左 前頭葉から頭頂葉に急性期脳梗塞があった.いずれの症例も重度の甲状腺クリーゼ状態であり,さらにプロテイ ン C 活性の低下と,血液がうっ滞する動脈性病変があった.甲状腺クリーゼは,プロテイン C 活性低下を惹起す ることで,脳梗塞発症に関与する可能性がある. Key words:甲状腺機能亢進症,脳梗塞,凝固異常 はじめに はなかった.皮疹はなく,関節腫脹もなかった. 神経学的所見:Glasgow Coma Scale(GCS)E4V3M6,眼球 甲状腺機能亢進症の成人における有病率は 0.7%とされて 右共同偏倚,左半側空間無視,左顔面麻痺があり,中等度構 いる 1).生命の危機的な状況を呈した甲状腺中毒状態である 音障害があった.左上下肢の麻痺は重度であった.National 甲状腺クリーゼに限ると,本邦で年間 250 例と,比較的稀で Institute of Health Stroke Scale(NIHSS)スコアは 18 であった. あり 2),さらに脳梗塞の合併については症例報告が散見され 検査所見:血液検査は白血球 5,400/μl,赤血球 537 × 104/μl, る程度である .今回我々は甲状腺クリーゼを呈し,来院 Hb 15.3 g/dl,血小板 17 × 104/μl,CRP 0.07 mg/dl であった. 時のプロテイン C 活性が低値であった急性期脳梗塞の 2 例を 凝固系は,PT-INR 1.2,APTT 26 秒と基準値範囲内であった 経験した.過剰な甲状腺ホルモンが関与する脳梗塞の発症機 が,D ダイマー 1.1 μg/ml(<1.0 μg/ml)であり,プラスミノー 3)~5) 序について考察し報告する. ゲン 56%(75~125%),プロテイン C 活性 50%(64~146%) と低下していた.プロテイン S 抗原量 74%(49~133%),ア 症 例 ンチトロンビン活性 76%(80~130%),α2 プラスミンイン ヒビター・プラスミン複合体≦0.3 μg/ml(≦0.8 μg/ml),アン 症例 1 チ プ ラ ス ミ ン 76 % ( 85 ~ 115 % ) で あ っ た . BNP は 患者:43 歳,男性 271 pg/ml(≦18.4 pg/ml)と上昇していた.FT3 >32.5 pg/ml 主訴:しゃべりにくさ,左手足の動かしにくさ (2.3~4.0 pg/ml)と FT4 >7.77 ng/dl(0.90~1.70 ng/dl)は上 既往歴:特記事項なし. 昇し,TSH <0.005 μIU/ml(0.50~5.00 μIU/ml)と低値であっ 家族歴:母親が甲状腺機能亢進症. た.甲状腺刺激抗体と抗 TSH 受容体抗体は陽性であった.心 生活歴:喫煙なし.飲酒なし. 電図で心房細動があり,経胸壁心エコー検査で,左房径は 現病歴:約 1 年前から時折動悸を自覚していた.2020 年 50 mm と拡大していた.頭部単純 MRI の拡散強調画像で右 12 月某日 16 時頃,路上でふらつき転倒するところを目撃さ 側頭葉から頭頂葉にかけて高信号があった(Fig. 1A).Fluid- れ,目撃者が救急要請した.16 時 40 分に当院へ搬送された. attenuated inversion recovery(FLAIR)で脳実質の信号変化は 来院時現症:身長 170 cm,体重 57.2 kg,血圧 148/92 mmHg, なかったが,血流うっ滞を反映する FLAIR hyperintense vessel 脈拍 138/分・不整,呼吸数 26/分,体温 36.5°C,一般身体所 sign が脳溝内に検出された(Fig. 1B).MR angiography(MRA) 見では両側眼球突出と甲状腺腫大があり,胸腹部に特記所見 で右中大脳動脈 M2 が閉塞していた(Fig. 1C). *Corresponding author: 長崎大学病院脳神経内科〔〒 852-8501 長崎市坂本 1-7-1〕 長崎大学病院脳神経内科 2) 長崎大学病院内分泌代謝内科 (Received February 25, 2022; Accepted July 13, 2022; Published online in J-STAGE on October 26, 2022) 臨床神経 2022;00:000-000 doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001754 1) 臨床神経学 Advance Publication 2 Fig. 1 Case 1. A) Diffusion-weighted imaging reveals the high intensity legion in the right insular cortex, frontal lobe, and anterior temporal lobe. B) Fluidattenuated inversion recovery imaging shows no abnormal intensity in the lesions whereas hyperintense vessel sign emerges in cerebral sulci (small arrow). C) Magnetic resonance angiography demonstrates the right middle cerebral artery occlusion (arrow). D) Right internal carotid angiography shows the right middle cerebral artery M2 occlusion prior to mechanical thrombectomy (arrow). E) The middle cerebral artery is recanalized at the end of the procedure. 入院経過:発症 82 分,搬送後 42 分でアルテプラーゼ静注 主訴:言葉が出にくい 療法が開始され,引き続き経皮的脳血栓回収術が施行され 既往歴:高血圧症.緩徐進行 1 型糖尿病.心房細動.陳旧 た.来院から 59 分で鼠径穿刺がなされた.Solitaire 6 × 40 性脳梗塞.右中大脳動脈閉塞.左内頸動脈および中大脳動脈 (Medtronic, Minneapolis, MN, USA)を右中大脳動脈 M2 下行 高度狭窄.習慣性流産なし. 枝から展開し,血栓回収を行った.暗赤色の血栓が回収され, Thrombolysis in Cerebral infarction 2b の再開通が得られた (Fig. 1D, E).頻脈,甲状腺腫大,眼球突出があり,FT3,FT4 家族歴:祖母が脳内出血.母が脳梗塞.甲状腺疾患の家族 歴はない. 生活歴:喫煙なし.飲酒なし. 高値,TSH 低値,抗 TSH 受容体抗体と甲状腺刺激抗体陽性 現病歴:2017 年 5 月,左前頭葉に脳梗塞を発症し,右中大 から Basedow 病と診断された6).甲状腺中毒状態で,130 回/分 脳動脈閉塞,左内頸動脈・中大脳動脈高度狭窄を指摘された. 以上の頻脈と,中枢神経症状があったため,甲状腺クリーゼ その後,時折動悸を自覚していた.2021 年 5 月,かかりつけ と判断され ,チアマゾール 45 mg とヒドロコルチゾン 300 mg 医で心房細動を指摘され,エドキサバン 30 mg が開始され で加療を開始された.第 2 病日に,ヨウ化カリウム 150 mg た.同年 6 月某日 15 時 30 分頃に言葉が出にくく,体動困難 が追加された.甲状腺機能の改善とともに,ヒドロコルチゾ となっているところを発見され,18 時 10 分に当院へ救急搬 ンは第 6 病日までで漸減・中止され,チアマゾールとヨウ化 送された. 7) カリウムも漸減された.比較的虚血巣が広範囲であったため, 来院時現症:身長 152 cm,体重 37 kg,血圧 138/89 mmHg, ダビガトラン 300 mg は第 9 病日から開始された.左上肢巧 脈拍 140/分・不整,体温 38°C,一般身体所見では両側眼球突 緻運動障害が残存した.第 25 病日に自宅退院した.チアマ 出があり,甲状腺は腫大していた.皮疹はなく,関節腫脹も ゾールは 10 mg まで減量された.発症約 8 ヶ月後の血液検査 なかった.胸腹部に特記所見はなかった. で,FT4 0.90 ng/dl,TSH 0.032 μIU/ml であり,プラスミノー 神経学的所見:GCS E3V3M5,全失語と徒手筋力テストで ゲン 81%,プロテイン C 活性 110%と基準範囲内に改善して 4 程度の右片麻痺,右上下肢の触覚低下が軽度あり,NIHSS いた. スコアは 9 であった.両手指に姿勢時振戦があった. 検査所見:血液検査で白血球 6,700/μl,赤血球 439 × 104/μl, 症例 2 Hb 11.2 g/dl,血小板 7 × 104/μl,CRP 0.34 mg/dl であった. 患者:66 歳,女性 PT-INR 1.79 と上昇し,APTT 38.4 秒とやや延長していた.D 甲状腺機能亢進と脳梗塞 3 Fig. 2 Case 2. A) Diffusion-weighted image reveals the high intensity legion in the left frontal lobe and parietal lobe. B) Fluid-attenuated inversion recovery imaging reveals the high intensity in the lesions. C) Magnetic resonance angiography shows severe stenosis or occlusion of the bilateral middle cerebral artery (arrow). ダイマー 1.1 μg/ml で,プラスミノーゲン 63%,プロテイン ン C の低下により,凝固カスケードの進展を抑制することが C 活性 45%と低下していた.プロテイン S 抗原量 65%,アン できず,1 例目は左房拡大による心房内の血流うっ滞部で, チトロンビン活性 97%,α2 プラスミンインヒビター・プラ 2 例目は高度狭窄による動脈内の血流うっ滞や灌流不全があ スミン複合体 0.6 μg/ml,アンチプラスミン 92%であった. る部位で血栓が形成され,脳梗塞が発症した可能性が考えら BNP は 1,680 pg/ml と上昇していた.FT3 >32.5 pg/ml,FT4 れた. >7.77 ng/dl と上昇し,TSH <0.005 μIU/ml と低値であった. 活性化プロテイン C は活性化第 VIII 因子と活性化第 V 因 甲状腺刺激抗体と抗 TSH 受容体抗体は陽性であった.頭部単 子を分解することにより凝固カスケードの進展を抑制する. 純 MRI の拡散強調画像で左前頭葉から頭頂葉にかけて急性期 また,血小板や血管内皮から分泌されるプラスミノゲンアク 脳梗塞があり(Fig. 2A),同部位は FLAIR で高信号であった チベーターインヒビター I を中和することにより線溶を亢進 (Fig. 2B).MRA で両側中大脳動脈は水平部から末梢が描出不 させる作用もある8)9).プロテイン C が低下すると,これらの 良であった(Fig. 2C). 作用が制限されることにより血栓傾向になると考えられる. 入院経過:心房細動があったためエドキサバン 30 mg が継 甲状腺クリーゼでプロテイン C が低下した理由として,セリ 続された.頻脈,甲状腺腫大,眼球突出があり,FT3,FT4 ンプロテアーゼインヒビターであるプロテイン C インヒビ 高値,TSH 低値,抗 TSH 受容体抗体と甲状腺刺激抗体陽性 ターの関与が考えられる.プロテイン C インヒビターは FT4 6) から Basedow 病と診断された .甲状腺中毒状態で,38°C の と強い正の相関関係(r = 0.969; P = 0.0065)があることが示 発熱,130 回/分以上の頻脈,消化器症状(下痢),心不全症 されており10),甲状腺クリーゼの患者ではプロテイン C イン 状(肺水腫)があったため,甲状腺クリーゼと判断された7). ヒビターがプロテイン C 活性を低下させるのかもしれない. チアマゾール 45 mg とヒドロコルチゾン 200 mg,ヨウ化カリ 自己免疫性甲状腺疾患では凝固線溶系マーカーの異常が血 ウム 150 mg で加療が開始された.150 回/分以上の頻脈が持 栓症と関連することが指摘されている11).プロテイン C 活性 続し,第 5 病日に GCS E2V1M5 と意識障害が進行したため, 値については,甲状腺機能亢進症患者 30 人(FT4, 1.45~ 集中治療室での加療を開始された.血漿交換療法が行われ, 7.77 pg/dl)と正常群 25 人(FT4, 1.1~1.53 pg/dl)との比較 チアマゾール 60 mg,ヒドロコルチゾン 300 mg へ増量され で,有意に低下していた報告はあるが12),正常群と差がなかっ た.甲状腺機能は基準値範囲内へ改善し,第 11 病日に集中 たという報告もあり13),一定の見解は得られていない.今回 治療室を退室した.第 18 病日,運動性失語,右不全片麻痺 の甲状腺クリーゼの 2 症例では,プロテイン C 活性の低下が が残存し,回復期リハビリテーション病院へ転院した.発症 脳梗塞発症の一因となっていたのかもしれない.ただし,甲 約 4 か月後,右片麻痺,失語が残存していた(NIHSS スコア 状腺機能亢進症において他の凝固線溶系マーカーの影響も考 8; modified Rankin scale 3).血液検査では,FT4 0.98 ng/dl, 慮する必要がある.甲状腺ホルモンが過剰な状況で,第 IX 因 TSH 0.073 μIU/ml であり,プラスミノーゲン 83%,プロテイ 子活性値の上昇と von Willebrand Factor の増加が報告されて ン C 活性 78%と基準値範囲内に改善していた. いる14).今回の 2 症例では測定されていなかったが,血栓傾 向に関与した可能性があった.また,自己免疫性甲状腺疾患 考 察 の患者で抗リン脂質抗体が検出されることは稀ではないが, 抗リン脂質抗体症候群の臨床的特徴(静脈及び動脈塞栓症, 今回我々は,来院時に甲状腺クリーゼを呈し,プロテイン 血小板減少,習慣性流産)を呈することはないとされる.そ C が低下していた急性期脳梗塞の 2 例を報告した.プロテイ のため,自己免疫性甲状腺疾患患者の抗リン脂質抗体は自己 臨床神経学 4 Advance Publication 反応性 B 細胞クローンの過剰な刺激による副産物であると考 えられている .今回の自己免疫性甲状腺疾患の 2 症例で 15) 16) は,抗リン脂質抗体は測定されておらず,その血栓塞栓症へ の関与については不明であった. プロテイン C 欠乏症では血流がうっ滞しやすい静脈での血 栓症が知られているが17)~20),一方で動脈塞栓症の発症とはあ まり関係がないことが示唆されており21)22),脳梗塞を含む動 Endovasc Neurosurg 2022;24:160-165. 6)Leo S De, Lee SY, Braverman LE, et al. Hyperthyroidism: Lancet review. Lancet 2016;388:906-918. 7)Satoh T, Suzuki A, Wakino S, et al. 2016 Guidelines for the management of thyroid storm from The Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society (First edition). Endocr J 2016;63:1025-1064. 脈塞栓症の症例報告が散見される程度である23)~25).今回の 2 8)van Hinsbergh VWM, Bertina RM, van Wijngaarden A, et al. Activated protein C decreases plasminogen activator-inhibitor 症例は先天性プロテイン C 欠乏症ではなかったが,プロテイ activity in endothelial cell-conditioned medium. Blood 1985;65: ン C が低下しており心臓内や動脈内の血栓形成の一因であっ た可能性が考えられた.症例 1 は心房細動と左房拡大があっ た.Population-based case-control 研究で左房拡大は 40~59 歳 の脳梗塞の独立した発症予測因子であった26).うっ滞した左 房内で,プロテイン C 活性の低下が血栓形成を助長した可能 性が推測された.症例 2 の虚血巣は中大脳動脈高度狭窄部よ 444-451. 9)Howard BM, Cohen MJ. Activated protein C. Trauma Induc Coagulopathy 2016;5:91-114. 10)Engelmann B, Bischof J, Dirk A-L, et al. Effect of experimental thyrotoxicosis onto blood coagulation: a proteomics study. Eur Thyroid J 2015;4:119-124. りも末梢に散在性であったため,心房細動による塞栓症は考 11)Stuijver DJF, van Zaane B, Romualdi E, et al. The effect of hyperthyroidism on procoagulant, anticoagulant and fibrinolytic えにくかった.脳主幹動脈閉塞性病変が主病態であるもやも factors: a systematic review and meta-analysis. Thromb や病の脳梗塞は,画像上,塞栓症パターンが 83.7%と多かっ たことから,閉塞部の血流低下部位で血栓が形成され,塞栓 症を起こす機序が推定されている27).症例 2 では,プロテイ ン C 低値により,高度狭窄部から末梢の血流がうっ滞した部 分で血栓形成が助長された可能性は考慮された. 甲状腺クリーゼ状態であった急性期脳梗塞の 2 例を報告し た.FT4 が高度に上昇している場合,プロテイン C 活性値が 低下し,凝固能が亢進する可能性がある.その結果,動脈系 において血流のうっ滞が起こりうる病変が存在する場合は, 脳梗塞を起こす可能性がある.甲状腺クリーゼが急性期脳梗 塞の誘因となることを念頭に置いておくことは重要である. 本報告の要旨の一部は,第 233 回日本神経学会九州地方会で発表し た. ※著者全員に本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業, 組織,団体はいずれも有りません. 文 献 1)Kasagi K, Takahashi N, Inoue G, et al. Thyroid function in japanese adults as assessed by a general health checkup system in relation with thyroid-related antibodies and other clinical parameters. Thyroid 2009;19:937-944. 2)Machino T, Tada H, Sekiguchi Y, et al. 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Left atrial size and the risk of ischemic stroke in an ethnically mixed population. Stroke 1999;30:2019-2024. 27)Kim DY, Son JP, Yeon JY, et al. Infarct pattern and collateral status in adult moyamoya disease. Stroke 2017;48:111-116. Abstract Two cases of ischemic stroke due to low protein C caused by severe hyperthyroidism Kairi Yamashita, M.D.1), Yohei Tateishi, M.D., Ph.D.1), Tadashi Kanamoto, M.D.1), Mayu Ueda, M.D.2), Yuta Nakamura, M.D.2)and Akira Tsujino, M.D., Ph.D.1) Department of Neurology and Strokology, Nagasaki University Hospital Department of Endocrinology and Metabolism, Nagasaki University Hospital 1) 2) We reported two patients with acute ischemic stroke who had presented with symptoms of thyroid storm. Case1: A 43-year-old man abruptly developed left hemiparesis caused by the right middle cerebral artery occlusion. Cardiac evaluations revealed atrial fibrillation and left atrial enlargement. He had successful recanalization after reperfusion therapies. Case 2: A 66-year-old woman with severe bilateral middle cerebral artery stenosis presented with right hemiparesis and dysarthria. MRI revealed the acute infarction in the left frontal and parietal lobe. In both cases, protein C activity was decreased which could be related to severe hyperthyroidism. They concomitantly had arterial lesions where blood stasis could occur. Severe hyperthyroidism which could evoke the decreasing of protein C activity could be responsible to develop acute ischemic stroke. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2022;00:000-000) Key words: hyperthyroidism, coagulopathy, ischemic stroke