63:37 ©2023 Japanese Society of Neurology 症例報告 フィンゴリモドの長期内服中に tumefactive demyelinating lesion を生じ, 開頭減圧術を要した多発性硬化症の 1 例 白石 山田 渉1)2)* 宮田 優衣4) 武3) 松吉 彩乃1) 波多野武人3) 橋本 哲也1) 要旨:症例は 57 歳男性,30 代発症の多発性硬化症に対し,9 年前からフィンゴリモドを開始し,再発なく経 過していた.某日より,顔面を含む左半身の運動障害と自発性の低下が出現し進行した.頭部 MRI では右前頭葉 にガドリニウム造影効果を伴う腫瘤性病変を認めた.髄液検査では細胞数増多はなかった.その後も病変は拡大 し,入院 9 日目に開頭減圧術と脳生検術を施行した.脳病理で脱髄性病変を認め,tumefactive demyelinating lesion(TDL)と診断,ステロイド治療により病変は縮小,ナタリズマブを導入した. Key words:開頭減圧術,腫瘤性脱髄病変,多発性硬化症,フィンゴリモド,脳生検 はじめに 症 Tumefactive demyelinating lesion(TDL)は 2 cm を超える 例 50 代男性 孤発性の脱髄性病変と定義される1).TDL は,頭部 MRI にお 主訴:左半身不全麻痺,構音障害 いて T1 強調画像で低信号,T2 強調画像で高信号,時に造影 既往歴:特記なし. 効果を示し,悪性腫瘍と比較するとサイズの割に周囲に対す 家族歴:家族内に類症なし,近親婚なし. る mass effect が少ないことが特徴とされる2).TDL の発生率 生活歴:喫煙は 10 本/日,飲酒は機会飲酒. は,0.3/10 万人/年とまれで,女性に多く,発症年齢は平均 37 現病歴:30 歳のころから 1 週間程度持続する目のみえにく 歳と報告されている1).Tumefactive multiple sclerosis(TMS) さ,ふらつき,半身の運動感覚障害,などの多彩な症状が出 は TDL を生じる multiple sclerosis(MS)のまれな亜型で, 現しては自然に回復していた.近医を受診し,若年性脳梗塞 MS 症例において 1~2/1,000 人の頻度で発生する .TMS は と診断されていた.X−9 年に構音障害を主訴に当科を受診 時に悪性腫瘍様の画像所見を呈することがある4).また,MS し,入院精査の結果,一部に造影効果を伴う頭部,胸髄 MRI 患者は,悪性グリオーマや悪性リンパ腫の発生率が高いこと 病変を認め(Fig. 1),2010 年の McDonald 診断基準に該当 が報告されており ,時に TDL と悪性腫瘍との鑑別が重要と し 6),MS の診断に至った.脊髄長大病変は認めなかった. なる.今回我々は,フィンゴリモド(fingolimod,以下 FTY FTY 0.5 mg/日を継続内服し,Expanded Disability Status Scale と略記)内服の長期経過中に TMS を生じ,脳圧排により開 (EDSS)は 1.0 で維持していた.外来経過中,リンパ球数は 頭減圧術を要した 1 例を経験した.開頭減圧術を要する程の 500 から 900/μl で推移し,黄斑浮腫の出現は認めていなかっ TDL を呈する例は少なく,また,TMS の症例はその後の MS た.X−1 週から顔面を含む左半身の運動障害と自発性の低下 予防薬の選択肢について熟慮を要する.今後の類似症例の蓄 が出現し,徐々に増悪したため,当院救急外来を受診し,精 積が必要と考えられ,報告する. 査加療目的で X 日に入院となった. 3) 5) 入院時現症:体温 36.4°C,血圧 124/64 mmHg.一般身体所 見に特記事項なし.神経学的所見では,意識は Japan Coma Scale(JCS)I-2 で,日付を間違う.言語理解は良好で指示動 *Corresponding author: 小倉記念病院脳神経内科〔〒 802-8555 福岡県北九州市小倉北区浅野 3 丁目 2-1〕 小倉記念病院脳神経内科 2) 白石内科医院 3) 小倉記念病院脳神経外科 4) 小倉記念病院病理診断科 (Received September 1, 2022; Accepted November 5, 2022; Published online in J-STAGE on December 24, 2022) 臨床神経 2023;63:37-44 doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001806 1) 臨床神経学 63:38 63 巻 1 号(2023:1) Fig. 1 Brain and spinal MRI of the first diagnosis. Brain MRI of fluid-attenuated inversion recovery showed periventricular lesions (TR/TE 8,002/147.42 ms) (A, B). Gadolinium-enhanced T1 imaging (TR/TE 400/20 ms) revealed one enhanced lesion (C, arrow). One spinal demyelinating plaque was present in the thoracic spinal cord (D, arrow). 作は可能だが,反応は遅延していた.徒手筋力テストで左半 た.病変部は MR spectroscopy でコリンピークの上昇と N- 身は 3/5 の筋力低下を認めた.感覚障害はなかった.深部腱 acetylaspartic acid(NAA)ピークの低下,乳酸ピークの出現 反射は左半身で亢進し,Babinski 反射は左で無反応であった. を認めた(Fig. 2).コリン/クレアチン比は 14.98,NAA/クレ 起立歩行は左片麻痺のため不可能で,自律神経に関しては入 アチン比は 4.23,コリン/NAA 比は 3.53 であった. 院前から尿失禁を起こすようになっていた. 入院後経過:FTY 内服中の MS 患者に生じた脳病変であ 入院時検査所見:血算,凝固検査,一般生化学検査は正常, り,髄液細胞数の増多を認めなかったことから,当初は進行 各種腫瘍マーカーも陰性,抗核抗体,抗好中球細胞質抗体も 性多巣性白質脳症の可能性も考えた.また,造影効果は強く 陰性で,アンギオテンシン変換酵素は 11.1 U/l と正常範囲, ないものの,脳原発悪性腫瘍の可能性も考えた.入院後,FTY 可溶性インターロイキン 2 受容体も 250 U/ml と正常範囲で を中止の上,血液検査,髄液検査を提出し,画像検査を行っ あった.血清 JC ウイルス抗体も陰性であった.ELISA 法で た.脳病変は入院後も急速に拡大し,X+8 日目には左半身は の抗アクアポリン 4(AQP4)抗体と,cell-based assay 法での 完全麻痺となり,JCS III-200 の意識障害が出現した.頭蓋内 抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白(MOG)抗体は陰性 圧亢進症状が悪化したと判断し,開頭減圧術を施行した.ま であった(髄液は未測定).髄液検査では細胞数 <1/μl で,細 た,同時に病変部の脳生検を施行したところ,マクロファー 胞数増多を認めなかったが,髄液蛋白は 190 mg/dl と上昇し, ジの集簇と髄鞘の脱失,軸索組織の一部残存,ひはん型アス immunoglobulin G(IgG)インデックスも 0.83 と上昇してい トロサイトと Creutzfeldt-Peters 細胞の出現,血管周囲の CD3 た.ミエリン塩基性蛋白は受託が中止されている時期で, 陽性 T リンパ球の浸潤を認め(Fig. 3),TMS の診断に至っ 測定できなかった.オリゴクローナル IgG バンドは陰性 た.CD4,CD8 染色は未施行である.ステロイドパルス治療 で,髄液中の JC ウイルス DNA PCR 検査は陰性であった.体 を 2 コース施行し,後療法として経口プレドニゾロン 幹部 CT 検査では腫瘍性病変を認めなかった.頭部 MRI で 1 mg/kg/日から開始した.治療開始後,TDL は縮小を認めた. は,右前頭葉に FLAIR 及び T2 強調画像で高信号,T1 強調画 TDL が縮小した段階で,血清抗 JCV 抗体の陰性が判明し, 像で低信号,拡散強調画像で等信号,周囲に mass effect MS の再発予防薬としてナタリズマブ(natalizumab,以下 NAT を認め,内部に一部ガドリニウム造影効果を示す病変を認め と略記)を導入し,プレドニゾロンを漸減した(Fig. 4).そ 開頭減圧術を要したフィンゴリモド関連 tumefactive MS 63:39 Fig. 2 Brain MRI. Brain MRI showed a low-intensity lesion on T1-weighted images (TR/TE 476.97/10 ms) (A), a high-intensity lesion on T2-weighted images (TR/TE 3,525/80 ms) (B), and isointense lesion on diffusion-weighted images (4,000/87 ms) (C). The lesion showed partial gadolinium enhancement with a mass effect (D). MR spectroscopy of the lesion showed an increase in the choline peak, a decrease in the N-Acetylaspartic acid peak, and the appearance of a lactate peak (E). Cr, creatine; Cho, choline; NAA, N-acetylaspartate; Lac, lactate. Fig. 3 Pathological findings of the brain biopsy specimen. Hematoxylin-eosin staining of the brain biopsy specimen showed foamy macrophage aggregation (A), the appearance of hypertrophic astrocytes and Creutzfeldt-Peters cells (B), and perivascular infiltration of lymphocytes (C). Luxol-fast blue staining revealed demyelination of the myelin sheath (D). Neurofilament light chain staining indicated relatively preserved axonal tissue (E). Immunohistological staining showed that the infiltrating inflammatory cells were CD68-positive phagocytic macrophages (F). CD3 and CD20 immunostaining demonstrated the perivascular infiltration of CD3-positive T lymphocytes (G) with a small number of CD20-positive B cells (H). Scale bars: 100 μm in E; 50 μm in A, C, D, F, G, and H; 20 μm in B. 63:40 臨床神経学 63 巻 1 号(2023:1) Fig. 4 Clinical course. The patient developed left hemiparesis and consciousness disturbance. These symptoms gradually improved after the craniotomy and two courses of intravenous methylprednisolone (IVMP) pulse therapy. EDSS, Expanded Disability Status Scale; FTY, fingolimod; MMT, Manual Muscle Test. Fig. 5 Time course of brain MRI findings. Coronal (TR/TE 10,000/120 ms) (A–C) MRI, axial (476.97/10 ms) (E–G) MRI, and coronal and axial CT imaging (D, H) are shown. MRI before craniotomy revealed a massive tumefactive lesion in the right hemisphere with a severe mass effect (A, E). At 10 days after craniotomy and steroid therapy induction (B, F), the tumefactive lesion was ameliorated. At 6 months after craniotomy (C, G), hydrocephalus appeared, and the ventricles were enlarged. After ventriculoperitoneal shunting surgery, hydrocephalus was partially ameliorated in CT imaging (D, H). 2006 2009 2010 2012 2013 2018 2022 Ragel et al.15) Nilsson et al.16) Gonzalez Sanchez et al.17) Cereda et al.18) Munarriz et al.19) Rissardo et al.20) Our case Age (years) 41 22 50 31 44 53 28 57 Clinical features left limb weakness and mental slowing headache and lower extremity numbness right arm seizure and dysdiadochokinesis right hemiparesis and consciousness deterioration aphasia and right faciobrachial hemiparesis unsteadiness, headache, and papilledema right hemiparesis, headache, and nausea left hemiparesis and consciousness disturbance M F M M F F F M Sex MS TMS TMS tumefactive demyelinating disease Marburg type MS tumefactive demyelinating disease tumefactive demyelinating disease tumefactive demyelinating disease Diagnosis left frontal lobe left parietal lobe right temporal lobe multifocal left frontotemporal lobe left frontal lobe right parietal and temporal lobes right frontal lobe Brain lesion none none none TNF-α antagonist for HLA-B27 positive ankylosing spondylitis none none none none Complications steroid therapy corticosteroids, mannitol, and antiepileptics moderate protein elevation, absence of oligoclonal bands with an IgG index of 0.50. no pleocytosis, but protein elevation was present high dose corticosteroids high dose steroid treatment absence of oligoclonal bands pleocytosis and protein elevation. Negative oligoclonal bands. dexamethasone, ganciclovir, and antibiotics. doxycycline, metronidazole, cefotaxime, and acyclovir mononuclear pleocytosis, elevated albumin, but no IgG index elevation. only mild increased protein concentration not mentioned intravenous dexamethasone Treatment not mentioned no pleocytosis or protein elevation CSF analysis right hemiparesis, EDSS 6.0, and mRS 4 after 11 years, she experienced recurrence. became asymptomatic. was able to communicate with verbal aids and could walk independently. EDSS 2.5, mRS 2, and atrophy of the left frontoparietal region. left mild dysphasia and right arm paresis. after 6 months, she was without a neurological deficit. only mild left dysesthesia remained Outcome Abbreviations: M, male; F, female; TMS, tumefactive multiple sclerosis; MS, multiple sclerosis; TNF, tumor necrosis factor; HLA, human lymphocyte antigen; CSF, cerebrospinal fluid; IgG, immunoglobulin G; EDSS, expanded disability status scale; mRS, modified Rankin scale. 2001 Year Censori et al.14) Author Table 1 Cases of tumefactive demyelinating lesions requiring decompressive craniotomy. 開頭減圧術を要したフィンゴリモド関連 tumefactive MS 63:41 臨床神経学 63:42 63 巻 1 号(2023:1) の後,続発性水頭症を呈したため,ステロイドの内服量をプ 比は 1:1,本症例以外の 7 例は初発の TDL/TMS で,MS の治 レドニゾロン 5 mg/日まで減量した時点で,脳室-腹腔シャ 療経過中の症例は本症例のみであった.強直性脊椎炎の治療 ント手術と頭蓋骨形成術を一期的に施行した.術後,水頭症 を行っていた 1 例を除き,合併症はなかった.髄液検査では により圧排された脳実質は一部回復したものの,脳萎縮が残 細胞数増多を伴わないものが 4 例で,半数が細胞数増多を認 存した状態で,リハビリテーション目的に転院となった(Fig. めなかった.ステロイド治療を受けたものが 8 例中 6 例,感 5).転院時の改訂長谷川式簡易知能評価スケールは 6/30 点, 染症も考慮され抗生物質,抗ウイルス薬治療を受けたものが 左半身の徒手筋力テストは 4/5,一部介助で歩行可能の状態 2 例あり,免疫治療に反応し,神経学的予後が比較的良い報 で,modified Rankin Scale は 4,EDSS は 6.0 であった. 告が多かった.開頭減圧術を要する重度の TDL であっても, 積極的に開頭減圧術を施行し,救命することで,その後の回 考 察 復が期待できることが示唆される. また,本症例は MRS でコリン/クレアチン比の上昇,NAA/ 本症例は FTY の長期内服中,亜急性に進行する左片麻痺と クレアチン比の低下,乳酸ピークの出現などの所見を認めた. 意識障害を発症し,頭部 MRI で右前頭葉にガドリニウムで造 腫瘍性疾患では NAA/クレアチン比の減少よりコリン/クレア 影される,経時的に増大する腫瘤性病変を認めた.開頭減圧 チン比の上昇が著明とされる21).コリン/NAA 比が腫瘍性病変 術を余儀なくされ,同時に施行した脳生検で炎症性脱髄性病 の悪性度と相関し,1.9 以上だと悪性度の可能性が高まると 変を認めたため,TMS と診断した. する報告もある22)が,本症例のコリン/NAA 比は 3.53 と高値 本症例が MS と診断された頃,本邦の MS 再発予防薬は, を示しており,画像所見から悪性腫瘍を鑑別することは困難 インターフェロン製剤と FTY のみが認可されていた.FTY であった.MRS でのコリン上昇はグリア細胞の破壊を反映し は,再発寛解型多発性硬化症(relapsing-remitting MS,以下 ているとされ23),本症例では高度の髄鞘破壊を反映した所見 RRMS と略記)の経口治療薬であり,スフィンゴシン 1 リン と考えられた.本症例ではまた,NAA/クレアチン比の低下か 酸受容体モジュレーターとして作用する.FTY はリンパ球の ら,神経細胞の損傷が不可逆的であることが示され,病理所 リンパ節外への移動を抑制することで,リンパ球の中枢神経 見でも,軸索障害が認められた点を反映していると考えた. 系への侵入を防ぎ,RRMS の再発を抑制する .一方で FTY TDL 発症の既往がある MS の再発予防薬に関しては,現在 は稀ながら tumefactive lesion を起こすことが報告されてお のところエビデンスのある治療法はない.本症例では FTY 内 り2),その多くは FTY の開始早期もしくは中断によって生じ 服 中 に TDL を 生 じ て お り , FTY と , そ の 類 似 薬 で あ る 7) ている .Croteau らの報告では,FTY 使用中の TMS につい siponimod の投与はためらわれた.Tumefactive lesion を呈し て,導入から TMS 出現までの期間は平均 7 カ月(0.3 カ月か た症例に対しては,MS に矛盾しない経過であっても,FTY ら 48 カ月)と報告されており,導入早期の TMS 発症が多 は投与しないことが望ましいとされる24).活動性の高い RRMS い .FTY の導入から 3~5 年の長期内服中に生じた TDL も の治療として,NAT が推奨されており25),また,再発緩解型 数例報告されているが8)9),本症例の様に導入から 9 年経過し の TDL に対して,NAT が有効であったとする症例報告が蓄 て TMS を発症した報告は渉猟し得た範囲では見いだせず, 積されつつあり 12)26)27),本症例も NAT を開始後,6 カ月経過 FTY の晩期有害事象としても TMS があり得ることを示す症 した現時点まで再発なく経過している.本症例は FTY 内服中 例と考えられた.FTY は中止後の TDL 発症も多く報告され に TDL での MS 再発を来しており,治療強化が必要であっ 8) 2) ているが ,本症例は家族による内服管理がされており,FTY た.FTY よりも治療効果の高い薬剤としては,NAT の他, の内服自己中断はなかった.FTY が TMS を誘発する正確な alemtuzumab,rituximab,ocrelizumab 等が考えられている28). 機序は解明されていないが,薬剤感受性の個人差10),FTY に 2022 年現在,本邦の MS の再発予防薬としては NAT の他, よるリンパ球サブセットの変化10)~12),などが病因として仮定 B 細胞治療薬である ocrelizumab 類似薬のオファツマブも使用 されている.特に FTY は,メモリー T 細胞を長期的に減少 可能である.しかし,ocrelizumab 投与開始後約 1 年で TMS させるが,エフェクター記憶 T 細胞は相対的に維持されるこ を生じた報告があり29),TDL を生じた MS に対する最適な治 とが示されており ,Hashimoto らはこの T 細胞のポピュレー 療薬については,今後も類似症例の蓄積が必要と考えられた. ションの変化が FTY 内服中の TDL 発症に関与していると仮 FTY 内服の長期経過中に TDL を生じ,開頭減圧術を要し 2) 13) が,未だ詳細は不明であり,今後の知見の蓄積 た MS 症例を経験した.本症例は開頭減圧術を要する程の重 が望まれる.また,本症例の血清中リンパ球の推移を Fig. 4 定している 篤な TDL を生じ,FTY と関連した病変の可能性も考慮され に記載したが,初回のステロイドパルス治療時に 500/μl を下 た.また,TDL 発症後の MS に対する再発抑制治療薬の選択 回った以外には,発症 2 カ月前からリンパ球数の著明な減少 については未だ症例報告レベルにとどまり,今後の知見の蓄 12) は認めなかった.また,FTY 中止後 1 カ月でリンパ球数は 積が必要と考えられた. 1,000/μl 以上に回復していた. 謝辞:本症例の診療と治療に協力してくださった全ての医師,医療従 TDL により開頭減圧術まで至った症例の報告について,渉猟 し得た範囲でこれまで 7 例が報告されている(Table 1)14)~20). 本症例を含めた平均年齢は 40 歳(22 歳から 57 歳)で,男女 事者に深謝申し上げます. ※著者全員に本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業, 組織,団体はいずれも有りません. 開頭減圧術を要したフィンゴリモド関連 tumefactive MS 文 献 63:43 hemicraniectomy for tumefactive demyelination with transtentorial herniation: observation. 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The lesion continued to expand after admission, and on the 9th day after admission, decompressive craniectomy and brain biopsy were performed. Brain pathology revealed demyelination in the lesion, leading to the diagnosis of a tumefactive demyelinating lesion. Corticosteroid therapy ameliorated the brain lesion, and we inducted natalizumab. Tumefactive demyelinating lesions requiring decompressive craniotomy are rare, and we report this case for the further accumulation of similar cases. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2023;63:37-44) Key words: decompressive craniotomy, tumefactive demyelinating lesion, multiple sclerosis, fingolimod, brain biopsy