Advance Publication 1 ©2023 Japanese Society of Neurology 症例報告 123 I-IMP-SPECT 検査で前頭頭頂葉の血流低下を認め， 広汎な高次脳機能障害を呈した古典型脳表ヘモジデリン沈着症の 1 例 藤井 裕樹1）* 井料 崇文1） 松島 勇人1） 北村 健1） 峰 奈保子1） 要旨： 72 歳男性．約 10 か月前から電子マネーカードのチャージや携帯電話の掛け方が分からないなどの症状 が出現した．入院時には近時記憶障害，構成障害，失書，失計算など広汎な高次脳機能障害を認めた．頭部 MRI T2*強調画像で脳表面をびまん性に縁取る低信号を認め，古典型脳表ヘモジデリン沈着症（cortical superficial siderosis，以下 cSS と略記）と診断したが，小脳や脳幹へのヘモジデリン沈着がめだたない点が特徴的であっ た．123I-IMP-SPECT 検査で左優位に前頭頭頂葉の血流低下を認めた．脳表限局性微小出血や脳表へのヘモジデリ ン沈着を認め，probable CAA（cerebral amyloid angiopathy：脳アミロイドアンギオパチー）と診断，CAA に伴 う cSS と考えた． Key words：脳表ヘモジデリン沈着症，脳アミロイドアンギオパチー，アルツハイマー病，APOE， 皮質性くも膜下出血 はじめに 水和物 50 mg/日． 教育歴：高校卒業． 広汎な高次脳機能障害を呈した古典型脳表ヘモジデリン沈 生活歴・職業歴：右利き．62 歳まで建築業に従事．退職後 着症（cortical superficial siderosis，以下 cSS と略記）の 1 例 は毎日自宅の畑で野菜を育てたり，雑草を刈ったりしていた． を報告する．古典型 cSS において，ヘモジデリンは小脳，聴 日常的に書字や計算をする習慣はなかった． 神経，脳幹や脊髄に沈着を来しやすいとされる1）～3）．こうし 家族歴：類症なし． た病態を反映して，小脳性運動失調，感音性難聴，ミエロパ 現病歴：X−1 年夏頃電子マネーカードのチャージの仕方が チーを呈する例が多く，初発症状としては，小脳性運動失調 分からず，買い物のときに現金で支払うようになった．また または感音性難聴が約 90％を占めていたとの報告がある4）． 車のエンジンのかけ方やワイパーの動かし方が分からなくなっ 本例は臨床的には，近時記憶障害，遂行機能障害，構成障害， た．秋頃から携帯電話の掛け方やテレビゲームの操作方法が 失書，失計算など広汎な高次脳機能障害を認めたが，小脳性 分からなくなった．X 年 1 月頃からテレビの録画予約ができ 運動失調や難聴はみられなかった．画像上は，頭部 MRI T2* なくなった．シャツをハンガーに掛けるときに，上下逆に掛 強調画像で脳表面を縁取る明瞭な低信号をびまん性・対称性 けようとすることがあった．日常生活は自立し，物の置き忘 に認めたが，脳幹や小脳へのヘモジデリン沈着はめだたない れや探し物が増えたことはなかった．5 月頃から日付が分か 点が特徴的であった． らなくなっていることに家族が気づき，X 年 6 月当科外来受 診，7 月に精査入院した． 症 例 一般身体所見に特記すべき所見は認めなかった．神経学的 所見では，意識清明，時間の見当識障害がみられた．入院中 症例：72 歳，男性 の前日の検査や面会があったことを忘れることがあり，また， 主訴：できないことが増えてきた 3 物品名の遅延再生は難しく，近時記憶の障害がみられた． 既往歴：高血圧症，2 型糖尿病． HDS-R 10 点で，時間の見当識，計算，数字の逆唱および遅 内服薬：ニルバジピン 40 mg/日，シタグリプチンリン酸塩 延再生の項目で減点し，言語流暢性の項目は 1 語のみ想起し *Corresponding author: 独立行政法人労働者健康安全機構中国労災病院脳神経内科〔〒 737-0193 広島県呉市広多賀谷 1 丁目 5-1〕 独立行政法人労働者健康安全機構中国労災病院脳神経内科 （Received December 15, 2022; Accepted May 1, 2023; Published online in J-STAGE on July 29, 2023） 臨床神経 2023;00:000-000 doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001828 1) 臨床神経学 Advance Publication 2 Fig. 1 Neurological findings on admission. He had more difficulty in writing Hiragana words (A) than Katakana words (B). He had difficulty in writing Kanji words (C). た．MMSE 11 点で，3 段階の口頭命令，復唱および文章書字 た．髄液中のフェリチンは 19.4 ng/ml（正常値 12 ng/ml 以下） の項目でも減点した．FAB 5 点（概念化 1 点，行動プログラ と高値であった．髄液 Aβ40 3,073 pg/ml（参考値 4,003 ± ム 1 点，把握反応 3 点）であった．挙手敬礼やおいでおいで 1,185），髄液 Aβ42 305 pg/ml（参考値 838 ± 253），Aβ40/Aβ42 などの口頭指示による慣習的動作は可能で，歯を磨く，櫛で 比 10.1（参考値 4.91 ± 1.13）であり，髄液 Aβ42 値が低値で 髪をとかすなどの実物なしの身振りも可能であり，観念運動 あった．髄液細胞診ではシデルファージは認めなかった．頭 性失行はなかった．はさみや爪切り，箸，歯ブラシと歯磨き 部 MRI では，全般性に大脳皮質の萎縮がめだち，右優位の海 粉の使用に問題はなかった．しかし，便箋を封筒に入れて糊 馬の軽度萎縮もみられた．皮質下に白質病変を認めた．T2 強 で封をするように指示すると，便箋や手に糊を付けようとし 調画像で脳表を縁取るような線状の低信号を認めた．T2*強調 た．複合的な行為の一部は障害され，観念性失行が疑われた． 画像では大脳皮質に沿って広範にほぼ左右対称性にヘモジデ 左右失認や手指失認はなかった．失計算がみられた．着衣で リン沈着を認め，脳表には ‘track-like appearance’ と呼ばれる はボタンを掛け違えたり，上下や左右逆にシャツを着ようと 特徴的な二重線状の信号変化がみられた．前頭頭頂葉や側頭 することがあった．立方体の模写や積み木構成は可能であっ 葉に比べて，後頭葉へのヘモジデリン沈着は軽度であり，脳 たが，手指肢位模倣はキツネ，ハトが不能であり，構成障害 幹や小脳へのヘモジデリン沈着はめだたなかった．皮質や皮 が疑われた．聴理解は良好で，喚語障害はなく，失名辞は認 質下白質には脳表限局性微小出血が散在していた．また円蓋 めなかった．書字障害があり，特に平仮名と漢字の書字困難 部などの脳溝に皮質性くも膜下出血（cortical subarachnoid がめだち，自由文は全く書けなかった（Fig. 1A～C）．読字や hemorrhage，以下 cSAH と略記）と思われる信号変化を認め 写字は可能であった．礼節は保たれ，性格変化はなく，口尖 た（Fig. 3）．拡散強調画像では新鮮梗塞巣は認めず，造影 らし反射，強制把握等の前頭葉徴候はみられなかった．神経 MRI ではあきらかな造影効果をみとめなかった．MRA では 学的には，嗅覚低下，耳鳴・難聴なく，その他脳神経に特記 特 記 な か っ た ． MRI voxel-based specific regional analysis なかった．腱反射は正常であり，運動系・協調運動系・感覚 system for Alzheimerʼs disease（VSRAD）ソフトウェアをもち 系，自律神経系に特記なかった．標準失語症検査では，「仮 い voxel-based morphometry（VBM）画像の検討を行ったとこ 名・漢字の書字」の項目が 0％と著明に低下し，計算の項目 ろ，前頭頭頂葉を中心に T2*強調画像でヘモジデリン沈着が も 40％と失計算がみられた（Fig. 2）． めだつ領域を中心に皮質萎縮を示唆する所見を認めた．また， 検査所見：血液生化学に特記なかった．HbA1c は 5.6％， AD 用の設定された関心領域（ROI）の Z score 0.77 と算出さ 甲状腺機能は正常で，ビタミン B1，ビタミン B12，葉酸の欠 れ，AD にみられる特異的な領域の萎縮は明らかではなかっ 乏はみられなかった．ApoE 遺伝子型は ε3/ε3 型であった．髄 た（Fig. 4A）．また，前部帯状回の萎縮が示唆された（Fig. 4B）． 液検査では細胞数 3/μl，髄液蛋白 45 mg/dl で軽度高値であっ 全脊髄 MRI ではあきらかな脳脊髄液貯留や血管奇形・腫瘍 前頭頭頂葉の血流低下を認め，広汎な高次脳機能障害を呈した古典型脳表ヘモジデリン沈着症 3 Fig. 2 The result of Standard Language Test of Aphasia (SLTA) on admission and three months and a year after admission. He had severe difficulty in the items on writing Hiragana as well as Kanji words on admission. While the SLTA questions for explaining picture stories and sentence repetition got worse, the items for writing Kana and Kanji words improved three months and a year after admission. 考 性病変を認めず，T2 強調画像および T2*強調画像でもヘモジ 察 デリン沈着は認めなかった． I-IMP-SPECT 検査では，左優 123 位に大脳半球の血流低下を認め，特に前頭葉から頭頂葉にか 本例は，広汎な高次脳機能障害を呈した古典型 cSS の 1 例 けての血流低下がめだった．Three-dimensional stereotactic である．大脳皮質に沿って広範にヘモジデリン沈着を認めた surface projections（3D-SSP）画像では左優位に前頭葉の血流 が，小脳や脳幹への沈着はめだたず，小脳性運動失調，感音 低下部位を認めた．楔前部，後部帯状回や小脳の血流低下は 性難聴がみられない点が特徴的であった． みられなかった（Fig. 5）． cSS では，クモ膜下腔への反復性・持続性の出血により， 臨床経過：本例は古典型 cSS の診断基準の臨床症候のうち 脳脊髄液中のヘムが増加し，組織毒性のあるフェリチン合成 認知機能障害を満たし，また頭部 MRI T2*強調画像にて脳表 が誘導される．最終的にヘモジデリンが形成され，小脳，脳 面を縁取る明瞭な低信号をびまん性，対称性にみとめること 幹，大脳，脊髄の軟膜下に沈着する．軟膜下へのヘモジデリ から古典型 cSS の診断基準4）を満たした．しかし，小脳や脳 ン沈着は，反応性グリオーシスや脱髄を引き起こし 6），神経 幹など後頭蓋窩への沈着はめだたなかった．脳表限局性微小 細胞の機能障害や変性を引き起こす7）～9）．こうした病態を反 出血および脳表のヘモジデリン沈着を認め，また，他に原因 映し，髄液検査では赤血球の増加やキサントクロミー，鉄や となりうる病態は否定的であり，Modified Boston Criteria5）に フェリチンの上昇が報告されている10）11）．特に髄液中のフェ 基づき，probable CAA（cerebral amyloid angiopathy：脳アミ リチンは常に上昇しているとの報告があり12），本例では髄液 ロイドアンギオパチー）と診断した．脊髄腫瘍や硬膜欠損な での赤血球の増加やキサントクロミーはみられなかったが， ど cSS の原因となりうるその他の疾患は認めず，本例は CAA 髄液フェリチンが高値であった．また，本例の画像所見では， に伴う cSS と診断した．カルバゾクロム酸 90 mg/日，トラネ 頭部 MRI T2*強調画像での大脳皮質に沿ったヘモジデリン沈 キサム酸 1,000 mg/日の内服を開始した．X 年 10 月（初回検 着に加え，脳表に ‘track-like appearance’ と呼ばれる特徴的な 査から 3 か月後）および X+1 年 7 月（初回検査から 1 年後） 二重線状の信号変化がみられた．これは，正常のくも膜下腔 に標準失語症検査を行ったところ，失書の項目の改善がみら の信号変化が，隣接する皮質の表層に沈着した線状のヘモジ れた一方で，語想起などの項目が悪化していた（Fig. 2）．X+1 デリンによって両側性に縁取られることによる信号変化であ 年 7 月の頭部 MRI では脳表へのヘモジデリン沈着のあきらか り，慢性的にヘモジデリンが沈着する cSS で特徴的な所見と な増悪はみられなかった． される13）． cSS において，小脳はフェリチン合成能の高いプルキンエ 細胞層の Bergmann glia を有しているためヘモジデリンが沈 臨床神経学 4 Advance Publication Fig. 3 Brain MRI findings on admission. Axial T2-weighted brain MRI (3 T; TR 4,000 ms, TE 98 ms) (A–E, K, M) demonstrates a hypointense band surrounding the surface of the cerebral cortex (K, M, white arrows), together with mild cerebral cortex atrophy. Gradient echo T2*-weighted imaging (3 T; TR 615 ms, TE 12 ms) (F–J, L, N) of the axial sections shows low intensity lesions suggestive of hemosiderin deposition on the cerebral cortex (H–J), less on the surface of the brainstem and cerebellum (F, G). T2*-weighted imaging reveals convexity subarachnoid hemorrhage (I, J, red arrows). T2*weighted imaging reveals characteristic bilinear ‘track-like’ appearance on the surface of the cerebral cortex suggestive of cortical superficial siderosis (L, N, white arrowheads). 着しやすく1）2），脳神経では特に聴神経がヘモジデリン沈着を 頻度であった15）．初発症状としては，小脳性運動失調または 来しやすいとの報告がある ．また，脳脊髄液に広範に接す 感音性難聴が約 90％を占めていたとしている4）．本例は初診 る脳幹・脊髄にも比較的ヘモジデリン沈着を来しやすい 4）． 時には既に広汎な高次脳機能障害がみられた．しかし，日常 cSS は，小脳や脳幹など後頭蓋窩を中心に中枢神経系にびま 的に書字や計算をする習慣はなく，遂行機能障害が徐々に出 ん性・対称性に病変が生じる古典型と，限局型に分類される． 現しても自宅での生活には支障がなく，病初期には近時記憶 本例は古典型 cSS の診断基準 3） の臨床症候のうち認知機能 障害がめだたなかったため，家族は病的な高次脳機能障害が 障害を満たし，また頭部 MRI T2*強調画像にて脳表面を縁取 あると考えていなかった．本例のように小脳性運動失調や感 る明瞭な低信号をびまん性，対称性に認めることから古典型 音性難聴を来さず，高次脳機能障害を呈する cSS では，ヘモ cSS の診断基準 5） 14） を満たしたが，脳幹や小脳へのヘモジデ ジデリンが沈着する領域によって様々な高次脳機能障害で発 リン沈着はめだたなかった点が特徴的であった．山脇らが報 症する症例があり，また，本例のように本人や家族からの病 告した本邦の全国調査における古典型 cSS の臨床症候は，病 歴と神経学的所見の間に乖離がみられることもあり，詳細な 態を反映して，小脳性運動失調が 83％，感音性難聴が 74％， 神経診察が必要と考える． 5）14） ミエロパチーが 53％，認知症が 23％，などであったと報告 CAA は，クリアランス機構の破綻により血管壁に蛋白質が しており ，Levy らの 270 例の文献報告においても類似した 蓄積する protein-elimination failure arteriopathies と称される 4） 前頭頭頂葉の血流低下を認め，広汎な高次脳機能障害を呈した古典型脳表ヘモジデリン沈着症 5 Fig. 4 MRI voxel-based specific regional analysis system for Alzheimer’s disease (VSRAD). Cortical atrophy was observed predominantly on the frontal and parietal lobe, less on the medial temporal lobe (A: axial view). In particular, the atrophy of the anterior cingulate gyrus was noticeable (B: 3D image). 病態の関与が推定されている．間質液中の一部の Aβ は血管 本例の cSS の原因となったと考えた． 周囲リンパ排液路を経て髄液へ移行するとされるが，CAA で 本例でみられた円蓋部の cSAH は，cSS との関与が示唆さ はその排液路の駆動力が低下し Aβ の髄液移行が減少する16）． れており20），また CAA の画像マーカーとされる20）．cSAH は 特に易凝集性の Aβ42 は老人斑や毛細血管壁での沈着が主と 軟膜上の破綻した細動脈から漏出した血液が脳溝内に血腫と なり，髄腔内まで到達しにくくなると考えられる16）．本例に して描出されたものである21）．probable CAA と診断した症例 おいても髄液中の Aβ42 は低値，Aβ40/Aβ42 比が高値であり， を円蓋部の cSAH がみられた群と頭蓋内出血を呈した群の 2 CAA に伴う Aβ42 の髄液移行の低下が示唆された．そして， 群に分けて後方視的に検討した報告では，cSS がみられた割 CAA における Aβ の血管壁への沈着が微小動脈瘤様変化や 合は，頭蓋内出血群（57.7％）に比して cSAH 群（88.9％）で フィブリノイド壊死を引き起こし，その結果，皮質微小出血 高かったと報告した20）．この結果は，CAA を有する症例にお や cSAH，脆弱な血管からの漏出によりくも膜下腔に血液が いて，円蓋部の cSAH と cSS との関連を示唆する所見である 流出し，cSS を引き起こす原因となりうるとされる17）．近年 と報告している20）．本例は probable CAA の診断基準を満たし cSS の出血源として硬膜欠損部あるいは損傷部付近の脆弱な たが，後頭葉などに脳表限局性微小出血が多発していなかっ 血管による慢性出血が原因となる duropathy という概念が提 た一方で，円蓋部の脳溝に cSAH と思われる所見がめだち， 唱されている4）18）19）が，本例においては全脊髄 MRI であきら このことが本例のヘモジデリン沈着が前頭葉にめだった原因 かな異常所見は認めず，CAA に伴う皮質微小出血や cSAH が と考えた．しかし，CAA の表現型として円蓋部の cSS がめ 臨床神経学 6 Advance Publication Fig. 5 123I-IMP-SPECT on admission. Cerebral blood flow decreased dominantly in the left hemisphere, particularly in the frontal and parietal lobes (A–F). Three dimensional-SSP SPECT images showed uptake reduction dominantly in the left frontal lobe (G–J). だった一方で，脳表限局性微小出血が乏しかった本例に特徴 は，T2*強調画像でヘモジデリン沈着がめだつ領域に一致して 的な背景に関しては不明である．軽微な外傷などの外的要因 いると考えた．Papez 回路は，海馬，脳弓脚，脳弓体，脳弓 や，血管壁への Aβ の沈着による脆弱な血管がなんらかの原 柱，乳頭体，視床前核，帯状回へと連絡し，最終的に海馬に 因により前頭葉にめだった可能性などが考え得るが，今後の 戻るという閉鎖回路を構成しており，エピソード記憶の記銘 症例の蓄積による検討が必要と考える． および再生に寄与していると考えられている23）24）．本例にお 認知機能障害を呈した probable CAA の症例を，cSS の有無 ける近時記憶障害の病巣に関しては，MRI VSRAD の結果を で比較検討した報告では，cSS を伴う群では，より重度の認 考えると，Papez 回路のうち，両側帯状回，特に前部帯状回 知機能障害を呈し，画像上，楔前部や後部帯状回，側頭頭頂 の萎縮が影響していたと考えた．以上から，本例はアミロイ 葉や内側側頭葉の萎縮がみられ，アルツハイマー病 ド PET を施行していないが，広汎な高次脳機能障害を来し， （Alzheimer’s disease，以下 AD と略記）の萎縮パターンに類 前頭葉から頭頂葉にかけて血流低下を来した主病態は AD で 似していたと報告している22）．さらにアミロイド PET 検査を はなく，cSS と考えた．本例における髄液中の Aβ42 低値， 施行した症例を検討すると，cSS を伴う群 16 例全例がアミロ Aβ40/Aβ42 比高値の所見を含め，本例の病態に AD がどこま イド PET 陽性であり，cSS を伴わない群 17 例中 7 例（41.2％） で関与しているのかは今後さらなる検討を要すると思われた． に比べて有意にアミロイド PET 陽性率が高かったと報告して APOE ε4 は血管壁への Aβ の沈着を増強し，AD 発症におけ いる ．本例は cSS を伴う probable CAA であり，AD を合併 る危険因子の一つである13）25）．一方で，APOE ε2 は血管壁の していた可能性はある．しかし， I-IMP-SPECT 検査で後部 破壊性変化や血管炎症のリスクとなり，CAA に関連した脈管 帯状回や楔前部の血流低下はみられず，MRI VSRAD による 障害を促進し，cSS の頻度が高くなる13）26）．CAA に cSS を伴 VBM 画像での前頭葉を中心とした皮質萎縮がみられた領域 う症例は，APOE ε4 の頻度が高いとの報告がある22）．しかし， 22） 123 前頭頭頂葉の血流低下を認め，広汎な高次脳機能障害を呈した古典型脳表ヘモジデリン沈着症 本例は APOE ε3/ε3 であり，本例の ApoE 遺伝子多型と病態の 関連は否定的であった． 本報告の要旨は，第 109 回日本神経学会中国・四国地方会で発表 し，会長推薦演題に選ばれた． ※著者全員に本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業， 組織，団体はいずれも有りません． 文 7 investigation pathway. Ann Neurol 2017;81:333-343. 13）Charidimou A, Zonneveld HI, Shams S, et al. APOE and cortical superficial siderosis in CAA: meta-analysis and potential mechanisms. Neurology 2019;93:e358-e371. 14）Raposo N, Calviere L, Cazzola V, et al. Cortical superficial siderosis and acute convexity subarachnoid hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy. Eur J Neurol 2018;25:253-259. 献 1）Koeppen AH, Dentinger MP. Brain hemosiderin and superficial siderosis of the central nerve system. J Neuropathol Exp Neurol 1988;47:249-270. 2）Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R, et al. Superficial siderosis of the central nervous system; MRI findings and clinical significance. Neuroradiology 1996;38:S51-S56. 3）McGee DA, van Patter HJ, Morotta J, et al. Subpial cerebral siderosis, a case report of two cases. Neurology 1952;12: 108-113. 4）山脇健盛，櫻井圭太．脳表ヘモジデリン沈着症の診断と治 療．Brain Nerve 2013;65:843-855. 5）Knudsen KA, Rosand J, Karluk D, et al. Clinical diagnosis of 15）Levy M, Turtzo C, Llinas RH. 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Neurology 1998;50:961-965. 臨床神経学 8 Advance Publication Abstract Classical cortical superficial siderosis presenting as extensive higher brain dysfunction with hypoperfusion in the frontoparietal lobe on the 123I-IMP-SPECT: a case report Hiroki Fujii, M.D., Ph.D.1）, Takafumi Iryo, M.D.1）, Naoko Mine, M.D.1）, Hayato Matsushima, M.D., Ph.D.1）and Takeshi Kitamura, M.D., Ph.D.1） 1) Department of Neurology, Chugoku Rosai Hospital A 72-year-old male developed neurological symptoms such as difficulty in charging his electronic money card and making his mobile-phone call ten months before admission. On admission, neurological examination revealed extensive higher brain dysfunction such as impairment in recent memory, executive function disorders, constructional disturbance, agraphia and acalculia. Brain MRI revealed a low intensity lesion on the surface of the cerebral cortex diffusely and symmetrically on T2*-weighted images. MRI images are consistent with superficial siderosis. However, the lack of hemosiderin deposition in the brain stem and cerebellar hemisphere was atypical of the classical type of superficial siderosis. 123I-IMP-SPECT revealed hypoperfusion dominantly in the left hemisphere, particularly in the left frontal and parietal lobes. According to the Boston criteria, the patient with the cerebral microbleeds and cortical superficial siderosis was diagnosed with probable CAA (cerebral amyloid angiopathy). (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2023;00:000-000) Key words: cortical superficial siderosis, cerebral amyloid angiopathy, Alzheimer’s disease, APOE, cortical subarachnoid hemorrhage