Advance Publication 臨床神経 2023;00:000-000 doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001887 症例報告 脳生検後に白質病変を呈し，未治療で病変が改善した 脳アミロイドアンギオパチーの 2 例 浅野 剛平 1）2），細山 幸子 2）* ，竹内 有子 2）3） 1）日本赤十字社愛知医療センター名古屋第二病院脳神経内科 2）名古屋掖済会病院脳神経内科 3）増子記念病院脳神経内科 要旨：症例 1 は 75 歳女性．左手の間欠的な感覚障害が出現，頭部 MRI の FLAIR 画像で右側頭葉から頭頂葉の軟膜に沿った広範な高 信号域と腫脹を認め，微小出血はほとんど認めなかった．症例 2 は 78 歳男性．運動性失語で発症し，頭部 MRI では右大脳半球皮質 の腫脹とヘモジデリン沈着の所見を認めた．脳生検にて症例 1 は脳アミロイドアンギオパチー（cerebral amyloid angiopathy，以下 CAA と略記）関連炎症，症例 2 は CAA と診断した．2 例とも脳生検後に生検部位周辺の広範な白質病変を認めたが，免疫治療を施 行せず改善した．脳生検が白質病変に影響を及ぼす可能性があるが，自然に改善する場合もあり，白質病変が出現した際に免疫治 療が必要かどうか症例ごとの検討が必要である． Key words：脳アミロイドアンギオパチー，脳アミロイドアンギオパチー関連白質脳症，脳アミロイドアンギオパチー関連炎症， 脳生検 36.8°C．一般身体所見に特記すべき異常はなかった．神経学的 はじめに 所見では，意識清明で，脳神経領域に異常所見は認めなかった． 脳アミロイドアンギオパチー（cerebral amyloid angiopathy， 左第 1～5 指に間欠的な異常感覚を認めたものの，運動障害や 以下 CAA と略記）はアミロイド β 蛋白が脳内の中小血管壁に 表在覚，深部覚の異常はなかった．腱反射は正常で，病的反射 沈着し，脳出血や限局性くも膜下出血，脳表微小梗塞など血管 は認めなかった．長谷川式簡易知能評価スケールは 24/30（逆 障害を来す疾患である．それに免疫学的病態が加わり，病理学 唱 −2，3 単語遅延再生 −2，物品記銘 −2）であった． 的には血管壁へのアミロイド β の沈着に加え，血管壁や血管周 検査所見：血液検査ではクレアチニン 1.01 mg/dl と軽度の上 囲に炎症が広がり，意識障害や認知機能障害などの臨床徴候を 昇を認めたものの，血糖や CRP を含めた異常所見はなく，抗核 呈し，白質病変などの画像変化を来すものが CAA 関連炎症 抗体，抗 ds-DNA 抗体，抗 SS-A 抗体，抗 SS-B 抗体，MPO- 1） （CAA-related inflammation，以下 CAA-I と略記）とよばれる ． ANCA，PR3-ANCA，抗 GAD 抗体は陰性であった．甲状腺機能 今回我々は，脳生検後に白質病変が出現し，未治療で軽快した 正常，抗 TPO 抗体，抗 TG 抗体はいずれも陰性であった．梅毒 CAA の 2 症例を経験したため報告する． 血清反応ならびにクオンティフェロンは陰性であった．可溶性 症 IL-2 レセプターも正常値であった．入院時の頭部 CT では右側 例 症例 1：75 歳女性 頭葉から頭頂葉の皮質の腫脹を認めるが，急性期の限局性くも 右利き（矯正歴なし） 膜下出血など出血性病変は認めなかった．頭部 MRI では，FLAIR 主訴：左手のしびれ 画像にて右側頭葉から頭頂葉の軟膜に沿って広範な高信号域と 既往歴：左腎臓摘出（腎移植ドナー），虫垂炎，脂質異常症． 皮質の腫脹を認め（Fig. 1A, B），T2*強調画像では右頭頂葉に微 生活歴：飲酒，喫煙なし． 小出血を 1 カ所のみ認めた（Fig. 1C）．造影 T1 強調画像では脳 現病歴：左手に電気が流れるようなしびれを自覚し，物を落 表の一部に異常造影効果を認めた（Fig. 1D）．髄液は無色透明， としたり，つねっても感覚がないという症状が 5 分程度出現す 蛋白は 75 mg/dl と高値であったものの，細胞数 1 μ/l（単核球）， ることがあった．1 週間後に下肢にもしびれが出現し，発症 3 赤血球数 5/μl，糖 57 mg/dl であった．ミエリン塩基性蛋白も正 週間後に近医で頭部 MRI を実施したところ，異常を指摘された 常値で，細胞診や培養は陰性であった．アポリポ蛋白 E フェノ ため当院に精査目的入院となった． タイプは E3/3 であった． 入 院 時 現 症 ： 血 圧 133/79 mmHg ， 脈 拍 75 回 / 分 ， 体 温 入院後経過：癌性髄膜炎や血管炎による髄膜脳炎などの鑑別 （Received May 12, 2023; Accepted October 16, 2023; Published online in J-STAGE on December 8, 2023） This article is available in Japanese with an abstract in English at www.jstage.jst.go.jp/browse/clinicalneurol. ©2023 Japanese Society of Neurology 症例報告 脳生検後に白質病変を呈し，未治療で病変が改善した脳アミロイドアンギオパチーの 2 例 Fig. 1 Head MRI findings of the first case. Head MRI is performed with a 3-T scanner. FLAIR image shows hyperintensity along the pia mater from the right temporal to the parietal lobe (A, B, arrowheads). T2*WI reveales only one micro-bleeding site in the right parietal lobe (C, black arrowhead). On contrast-enhanced T1WI, the cortical surface is enhanced (D, arrowheads). The asterisk shows the biopsy site (D). After the biopsy, FLAIR image shows a new white matter lesion in the area surrounding the biopsy site (E), but there is no enhanced lesion in the white matter (F). The white matter lesion disappears after 7 weeks (G). The enhanced lesion in the right pia mater disappears after 15 weeks (H). Fig. 2 Pathological findings of the first case. The biopsy specimens are obtained from the arachnoid membrane to the cortex of the right temporal lobe. Inflammatory mononuclear cells are observed in the subarachnoid space (A. Hematoxylin and eosin stain; B. Leukocyte common antigen). Additionally, amyloid-β stain shows amyloid deposits around the blood vessels (C). Scale bar, 50 μm. 目的に，入院 13 日目に右側頭葉から脳生検を実施した．病理 造影効果はみられなかった．左上肢のしびれは軽快し，認知機 所見では，くも膜下腔に小型細胞の浸潤（Fig. 2A, B）と血管壁 能の低下は進行していない．頭部 MRI では発症から 36 ヶ月経 にアミロイド β 蛋白の沈着を認めた（Fig. 2C）が出血性変化や 過した現在も画像的な再発や神経症候の増悪もなく経過して 腫瘍細胞を疑う所見は認めなかっため CAA-I と診断した．生検 いる． 8 日後の頭部 MRI にて生検部位周囲の右頭頂葉の皮質下白質か ら側脳室周囲の深部白質まで FLAIR 画像で高信号の病変が新た 症例 2：78 歳男性 右利き（矯正歴なし） に出現し，同部位は造影されなかった（Fig. 1E, F）．同時期に軽 主訴：言葉がうまく出ない 度の構成失行や，左右 2 カ所の同時刺激において左上下肢に触 現病歴：言いたい言葉を想起できず言葉が出ない症状を自覚 覚消去現象を認めたが，意識障害もなく，生活に支障はなかっ した．約 1 週間の経過で症状が増悪したため前医を受診し，頭 たため，経過観察とした．生検から 4 週間後の頭部 MRI では， 部 MRI にて異常所見を指摘された．脳腫瘍が疑われたため当院 白質病変が縮小傾向で，生検から 7 週間後の頭部 MRI では白質 の脳神経外科を受診し入院となり，当科紹介を受けた． 病変が消失した（Fig. 1G, H）．感覚障害や構成失行，触覚消去 入 院 時 現 症 ： 血 圧 131/82 mmHg ， 脈 拍 84 回 / 分 ， 体 温 現象も消失した．脳生検から 15 週後の造影 MRI では，脳表の 35.8°C，一般身体所見に異常を認めなかった．自発話が乏しく 2 臨床神経学 Advance Publication 脳生検後に白質病変を呈し，未治療で病変が改善した脳アミロイドアンギオパチーの 2 例 症例報告 Fig. 3 Head MRI of the second case. MRI is performed with a 3-T scanner. On admission, FLAIR image reveales swollen cortex and sulcus hyperintensity in the right frontal lobe as well as from the right occipital-temporal to parietal lobes (A, B, C: arrow heads). Cortical hemosiderosis are noted in the right frontal lobe on T2*WI. The asterisk shows the biopsy site (D). Four days after the biopsy, FLAIR image reveals a white matter lesion in the area surrounding the biopsy site (E), the patient shows improvement after 4 weeks (F). 発話は単語の語頭のみ，短文聴理解可能，短文音読可能，物品 の鑑別をするため，入院 14 日目に皮質腫脹および脳表のヘモ 呼称は掛けている眼鏡など高頻度語でも表出不良，箸の使用や ジデリン沈着を認めた右前頭葉から脳生検を実施した． 口頭命令での紐結びは可能であった． 病理所見は悪性所見を認めず，血管壁に一致してアミロイド 検査所見：血液一般生化学ではクレアチニンが 1.05 mg/dl と β 蛋白陽性を認め，CAA と診断した．入院 18 日目（生検 4 日 軽度の腎障害を認めるほか正常であり，抗核抗体，抗 ds-DNA 後）の頭部 MRI では生検部周囲の皮質下白質から側脳室近傍の 抗体，抗 SS-A 抗体，抗 SS-B 抗体，MPO-ANCA，PR3-ANCA， 深部白質におよぶ新たな白質病変が出現したが（Fig. 3E），臨床 抗 GAD 抗体は陰性であった．甲状腺機能正常，抗 TPO 抗体， 的には発話量が増え流暢になり，左右失認は改善し低頻度後の 抗 TG 抗体はいずれも陰性であった．梅毒血清反応ならびにク 物品呼称も可能となったため退院した．生検 16 日後には再び オンティフェロンは陰性であった．可溶性 IL-2 レセプターも正 発話量減少や左右失認を認めた．同日の頭部 MRI では右後頭葉 常値であった．髄液は細胞数 7/μl（多核球 1，単核球 6），蛋白 脳表に新規の脳表ヘモジデリン沈着を認めるも，生検部位周囲 75 mg/dl と高値，糖 71 mg/dl であった．頭部 MRI の FLAIR 画 の白質病変は改善していた（Fig. 3F）． 像では右前頭葉，側頭葉から頭頂葉，後頭葉にかけて皮質腫脹 と脳溝に沿った高信号域を認めた（Fig. 3A～C）．T2*強調画像で 考 察 は右前頭葉に脳表のヘモジデリン沈着を認めた（Fig. 3D）． CAA の診断基準としては Modified Boston Criteria が提唱さ MRA，3DCT，脳血管造影にて，動静脈に異常所見は認めなかっ れ2），CAA-I の診断基準としては Chung らの報告が汎用されて た．Arterial Spin Labeling（ASL）では右前頭葉を中心に過灌流 いる3）．症例 1 の MRI 画像はいずれの診断基準も満たさないも を認めた．脳波では基礎波が 8～9 Hz で，右前頭葉から頭頂葉 のの，脳生検の結果で炎症細胞の浸潤とアミロイド β の沈着を に δ 波を認め，突発波は認めなかった．アポリポ蛋白 E フェノ 認めたため CAA-I と診断した．症例 1 の左手の異常感覚の症状 タイプは E3/2 であった． に関しては一過性で繰り返したというエピソードから transient 入院後経過：非流暢性発話，物品呼称困難，喚語困難を認め， focal neurological episodes と考えた．症例 2 はいずれの基準で 同日夜間に緘黙状態となった．グリセリンおよびステロイド（デ も CAA probable の条件を満たし，脳生検ではアミロイド β の キサメタゾン 3.3 mg/day 5 日間）静注施行し，入院 4 日目より 沈着を認めたため画像所見と併せ probable CAA with supporting 次第に発話量が増えた．入院後短期間で症状が進行し，ステロ pathology と診断した．炎症細胞の浸潤は生検範囲内では認めな イド投与でわずかに発話を認めるようになったものの高度の失 かった． 語症が持続したため，癌性髄膜炎や血管炎による髄膜脳炎など 臨床神経学 症例 2 では右大脳病変にも関わらず，失語を呈していた．ASL Advance Publication 3 症例報告 脳生検後に白質病変を呈し，未治療で病変が改善した脳アミロイドアンギオパチーの 2 例 では右大脳に過灌流の所見があったことから，炎症やてんかん 後に白質病変が再燃している場合もあり14），臨床症状と画像検 が原因と考えたが，失語症状がある時に実施した脳波では突発 査の経時的な観察や治療方針に関する症例ごとの検討が必要で 波は認めなかった．左大脳半球には脳波，ASL で異常所見を認 あると考えた．CAA の経過を考えるうえで貴重な症例と考え報 めず，責任病巣は右前頭葉から頭頂葉であり交差性失語を呈し 告した． ていたと推測した．2 症例とも特徴的であったのは，脳生検後 の MRI にて生検部位周囲に新たな白質病変を認め，未治療で自 然軽快した点である．生検部位周囲の MRI 画像上の変化は，皮 質下白質から深部におよび，生検の侵襲で生じる浮腫と考える には広範囲であり，CAA-I を含む血管炎など原疾患に起因する 治療が必要な白質脳症であるのか，治療が不要な一過性の病変 であるのか区別は困難であった．しかしながら画像上の変化と 比べ臨床上の増悪は軽度で，免疫療法は追加せずに経過をみた ところ 2 例とも自然軽快した． 脳生検後に白質病変が出現した例4）や，生検後に痙攣など症 状が急激に悪化した例5）など脳生検を契機にした症状や画像所 見の変化が報告されているが，機序については解明されていな い．提示した 2 例も脳生検が白質病変を誘発した可能性が否定 できなかった．CAA-I の症例で白質病変を呈した患者 13 例のう ち，10 例で ApoE 遺伝子のフェノタイプは E4/E4 であったとい う報告もあるが 6），今回報告した 2 例ではフェノタイプは E3/E3，E3/E2 と一定した傾向はなかった． アミロイド沈着血管では血液脳関門（blood-brain barrier，以 下 BBB と略記）の機能不全が示唆されている7）．頭部外傷によ る微小な血管損傷による BBB の傷害や炎症が，進行性の血管障 文 献 1）Yamada M. Cerebral amyloid angiopathy: emerging concepts. J Stroke 2015;17:17-30. 2）Greenberg SM, Charidimou A. Diagnosis of cerebral amyloid angiopathy: evolution of the Boston criteria. Stroke 2018;49: 491-497. 3）Chung KK, Anderson NE, Hutchinson D, et al. Cerebral amyloid angiopathy related inflammation: three case reports and a review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:20-26. 4）竹内陽介，村端秀映，原 靖幸ら．脳生検後に白質病変が出現 した炎症性脳アミロイド血管症の 1 例．臨床神経 2021;61: 188-193. 5）小倉 礼，守吉秀行，中井紀嘉ら．ε4/ε2 のアポリポ蛋白 E 遺 伝子型を有した Amyloid-β-related cerebral angiitis の 1 例．臨床 神経 2015;55:561-566. 6）Kinnecom C, Lev MH, Wendell L, et al. Course of cerebral amyloid angiopathy–related inflammation. Neurology 2007;68: 1411-1416. 7）McAleese KE, Graham S, Dey M, et al. Extravascular fibrinogen in the white matter of Alzheimer’s disease and normal aged 害や白質変性に関連するとの報告や，頭部外傷早期からアミロ brains: implications for fibrinogen as a biomarker for Alzheimer’s イド β 蛋白の沈着が観察されるという報告がある disease. Brain Pathol 2019;29:414-424. ．外傷性脳 8） 9） 損傷と脳生検では単純な比較はできないが，背景に CAA があ るなかで，脳生検の機械的刺激が炎症や虚血の増悪を介し，白 質病変の出現に関与した可能性がある． CAA では髄膜や脳表の小血管の血管壁へアミロイド β 蛋白が 沈着し，それに伴う血管周囲あるいは血管壁の炎症が主体であ り，白質の血管は通常影響されない．白質病変については，皮 質の血管の炎症に伴う虚血性変化が示唆されている10）．CAA の 白質病変については，免疫治療をせずに自然に軽快する症例報 告も散見される11）12）．CAA の白質病変が自然軽快する機序とし て，アミロイド沈着や炎症が血管反応性に影響を与え，BBB の 自 動 調 節 能 に 障 害 を 来 す 可 逆 性 後 頭 葉 白 質 脳 症 （ posterior reversible encephalopathy syndrome，以下 PRES と略記）類似 の機序も考えられており13），降圧のみで白質病変が改善した症 例の報告もある14）．本症例では PRES を来すような高血圧は認 めなかったが，脳生検の侵襲が BBB の破綻を来し PRES に類似 した浮腫や血管炎を介して白質の虚血性変化を来した可能性が injury are associated with prolonged inflammation, blood-brain barrier disruption, and progressive white matter damage. J Neurotrauma 2014;31:1180-1193. 9）Ikonomovic MD, Uryu K, Abrahamson EE, et al. Alzheimer’s pathology in human temporal cortex surgically excised after severe brain injury. Exp Neurol 2004;190:192-203. 10）Louis DN, Frosch MP, Mena H, et al. Vascular Disorders. In: King DW, editor. Non-neoplastic diseases of the central nervous system. Washington DC: The American registry of pathology; 2009. p.101-130. 11）Regenhardt RW, Thon JM, Das AS, et al. Association between immunosuppresive treatment and outcomes of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. JAMA Neurol 2020; 77:1261-1269. 12）Salvarani C, Morris JM, Giannini C, et al. Imaging findings of cerebral Amyloid angiopathy, Aβ-related angitis (ABRA), and cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. Medicine 否定できない． 我々の 2 症例では脳生検後に一過性の白質病変が出現した． 脳生検を契機に白質病変が出現する可能性を考慮し，非侵襲的 な検査を十分施行したうえで，診断に必要な場合は脳生検を実 施する必要がある．脳生検後に白質病変が出現した場合は，症 状と MRI の白質病変の推移を観察し免疫治療の必要性を判断し なければならない．未治療で白質病変が軽快した例でも，数年 4 8）Glushakova OY, Johnson D, Hayes RL. Delayed increases in microvascular pathology after experimental traumatic brain 臨床神経学 2016;95:1-7. 13）Oh U, Gupta R, Krakauer JW, et al. Reversible leukoencephalopathy associated with cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2004;62:494-497. 14）Sarazin M, Amarenco P, Mikoi J, et al. Reversible leukoencephalopathy in cerebral amyloid angiopathy presenting as subacute demetia. Eur J Neurol 2002;9:353-358. Advance Publication 脳生検後に白質病変を呈し，未治療で病変が改善した脳アミロイドアンギオパチーの 2 例 症例報告 謝辞：病理組織学的検討について名古屋掖済会病院病理診断科佐竹立成先生に深謝いたします． COI：著者全員に本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません． *Corresponding author：細山幸子 名古屋掖済会病院脳神経内科〔〒 454-8502 愛知県名古屋市中川区松年町 4-66〕 Two cases of cerebral amyloid angiopathy in which white matter lesions appearing after brain biopsy got improvement without immunotherapy Kohei Asano, M.D. 1）2）, Sachiko Hosoyama, M.D., Ph.D. 2）and Yuko Takeuchi, M.D., Ph.D. 2）3） 1) Department of Neurology, Japanese Red Cross Aichi Medical Center Nagoya Daini Hospital 2) Department of Neurology, Nagoya Ekisaikai Hospital 3) Department of Neurology, Masuko Memorial Hospital Abstract: The first case was a 75-year-old woman with intermittent sensory impairment of the left hand. FLAIR of the head MRI revealed hyperintensity along the pia mater in the right parieto-temporal lobe with few microbleeds. Our second case was a 78-year-old man who presented with motor aphasia. His MRI showed swollen cortex on FLAIR and cortical hemosiderosis on T2* weighted imaging of the right cerebral hemisphere. Pathological findings indicated the first case as cerebral amyloid angiopathy (CAA)-related inflammation and the second case as CAA. Additionally, after brain biopsy, widespread white matter lesions were detected in the area surrounding the biopsy site. However, both patients showed improvement without immunotherapy. Therefore, it is important to consider whether immunotherapy is required when white matter lesions appear in the area surrounding the biopsy site. Key words: cerebral amyloid angiopathy, cerebral amyloid angiopathy-related leukoencephalopathy, cerebral amyloid angiopathy-related inflammation, brain biopsy Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2023;00:000-000 doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001887 臨床神経学 Advance Publication 5