Advance Publication 臨床神経 2024;00:000-000 doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001927 症例報告 抗凝固療法中に発症した Capsular warning syndrome に対して シロスタゾール追加が有効であった 1 例 川竹 彩音,河野 浩之* ,本田 有子,海野 佳子,平野 照之 杏林大学医学部脳卒中医学 要旨:心房細動を有する 88 歳女性が右片麻痺と失語を主訴に緊急搬送された.MRA で左中大脳動脈 M2 閉塞を認めた.rt-PA 静注 療法により閉塞血管は再開通し,右片麻痺と失語は改善した.心房細動の既往があり,心原性脳塞栓症と診断し,抗凝固療法によ る再発予防を行った.しかし,day 6 から右上下肢の運動麻痺の悪化と軽快を繰り返した.Capsular warning syndrome(CWS)と診 断し,抗凝固薬にシロスタゾールを追加したのちに症状増悪がなくなった.心房細動による心原性脳塞栓症急性期にも CWS を来す ことがあり,シロスタゾールの追加が有効であった. Key words:capsular warning syndrome,シロスタゾール,抗血小板療法,心原性脳塞栓症 識レベルは Japan Coma Scale I-3,高次脳機能障害として運動 はじめに 性失語,右半側空間無視を認めた.脳神経では瞳孔径の左右差 Capsular warning syndrome(CWS)は,内包領域に限局した はなく,対光反射は両側迅速であった.重度の構音障害と,右 脳虚血によって,同様の症状を繰り返し早期に脳梗塞に至るこ 顔面神経麻痺を認めた.運動系では右上下肢の弛緩性麻痺,感 とから,切迫する脳卒中の一つとして提唱された1).CWS の発 覚系では右上下肢で痛覚が低下していた.National Institutes of 症部位は穿通動脈領域が多く ,発症機序は穿通動脈基部の動 Health Stroke Scale(NIHSS)は 17 点であった. 2) 脈硬化性病変による穿通枝領域の虚血と,梗塞巣周囲に脱分極 入院時検査所見:PT-INR 1.36,APTT 28.8 秒,D-ダイマー が伝播する梗塞周囲脱分極と考えられている3).加齢,高血圧, 3.80 μg/ml,Cr 0.59 mg/dl,LDL コレステロール 118 mg/dl,BNP 糖尿病,喫煙は CWS の関連因子であり4)~6),これらは心房細動 66.1 pg/ml,HbA1c 6.2%.頭部単純 CT で左頭頂葉皮質が不明 の危険因子でもあるため7),心房細動と CWS は合併しうる.し 瞭で,Alberta Stroke Programme Early CT Score(ASPECTS)9 かし心原性脳塞栓症急性期に CWS を来す報告は渉猟しうる範 点であった(Fig. 1A).CT angiography(CTA)で左 middle 囲で検索し得なかった.今回,心原性脳塞栓症に対して direct cerebral artery(MCA)M2 inferior trunk が閉塞していた (Fig. 1B). oral anticoagulant(DOAC)内服中に発症した CWS に対してシ 入院後経過:ワルファリン内服中であったが PT-INR は 1.36 ロスタゾール追加が有効であった 1 例を経験したので,その理 と目標値以下であった.禁忌項目がないことから,最終未発症確 由を含め報告する. 症 例 認時刻から 168 分で recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA)静注療法を開始し,24 時間後は 8 点まで改善した.入 院翌日の頭部 MRI で,左側頭葉(Fig. 2A, B),左基底核(Fig. 患者:88 歳,女性 2B),放線冠(Fig. 2C)に虚血巣を認め,左側頭葉に hemorrhagic 主訴:右片麻痺,失語 infarction(HI)1 の出血性梗塞を伴っていた(Fig. 2D).MRA 既往歴:非弁膜症性心房細動,高血圧症,脂質異常症(未治療). で左 M2 は再開通し,左 MCA に狭窄はなかった(Fig. 2E).脳 家族歴:心血管病の家族歴なし. 梗塞の臨床病型は非弁膜症性心房細動による心原性脳塞栓症と 嗜好歴:喫煙歴なし. 診断した.PT-INR が低値であったことが脳梗塞発症に関係した 現病歴:非弁膜症性心房細動に対しワルファリンを内服して と考えた.再発予防としてエドキサバン 30 mg/日を day 3 に開 いた.X 年 3 月 29 日 11 時まで普段と変わりはなかったが,12 始した.無症候性ではあったが day 5 の頭部 CT で出血性梗塞 時に発語がなく右片麻痺を呈しているところを発見され,12 時 が HI 2 に増悪していたためエドキサバンは一旦中止した.day 54 分に当院へ救急搬送された. 6 に右上肢麻痺が増悪したが,同日の MRI 再検で脳梗塞の再発 入院時現症:身長 150 cm,体重 46 kg,血圧 190/120 mmHg, や出血性梗塞の拡大はなかった.脳梗塞再発リスクは高いと考 脈拍 64 回/分(不整),体温 36.5°C,SpO2 98%(室内気).意 え,抗凝固薬はリバーロキサバン 10 mg に変更し day 6 に再開 (Received September 23, 2023; Accepted November 14, 2023; Published online in J-STAGE on February 17, 2024) This article is available in Japanese with an abstract in English at www.jstage.jst.go.jp/browse/clinicalneurol. ©2024 Japanese Society of Neurology 症例報告 抗凝固療法中 capsular warning syndrome への抗血小板薬追加 Fig. 1 CT and Perfusion CT on admission. A: CT shows low density area in the left parietal lobe cortex, with an Alberta Stroke Programme Early CT Score of 9 points. B: CT angiography showed the left middle cerebral artery M2 occlusion. Fig. 2 MRI findings on the day 2. Diffusion-weighed imaging shows hyperintensity lesion in the left temporal lobe (A, B), the left basal ganglia (B), the left corona radiata (C), and the right parietal lobe (C). T2* weighted imaging shows hemorrhagic infarction in the left temporal lobe (D). MRA shows the recanalization of the left MCA (E). した.しかし,その後も数分から数時間持続する右上下肢麻痺 で梗塞巣の拡大はなかった.day 30 にシロスタゾールを中止 の悪化と軽快を繰り返した.発作中に実施した脳波でてんかん し,その後も症状増悪はなかった.長期的な再発予防として抗 波はなく,脳血流シンチで脳梗塞部位の血流低下以外に異常 血栓薬はリバーロキサバン 10 mg/日のみを継続した.Day 33 はなかった.DOAC 服用中に右上下肢麻痺の増悪と軽快を繰り に回復期リハビリテーション目的に転院した. 返していることから,抗凝固薬だけでは症状を抑えられないと 判断した.CWS の可能性を考え,day 12 にシロスタゾール 100 mg/日を追加したところ,約 24 時間後から右片麻痺の増悪 考 察 本症例は心原性脳塞栓症の再発予防目的の DOAC 内服中に 回数が 1 日あたり 1~3 回から 1 回に減少し,day 14 から右片 発症した CWS の症例である.CWS は動脈硬化を背景とする病 麻痺は増悪しなくなった.CWS 発症前と比較し,day 17 の MRI 態と考えられているが,心房細動による心原性脳塞栓症急性期 2 臨床神経学 Advance Publication 症例報告 抗凝固療法中 capsular warning syndrome への抗血小板薬追加 に CWS を来すことがあること,抗凝固療法のみでは抑制でき あるため,シロスタゾール併用は短期間にとどめ,最終的に ず抗血小板薬追加が有効であったことについて考察する. DOAC 単独とした. 本症例は心房細動による心原性脳塞栓症を発症し,rt-PA 静注 療法により閉塞血管は再開通し,症状は軽快し,再発予防とし 結 論 て DOAC を開始した.しかし,その後,右片麻痺の増悪と軽快 心原性脳塞栓症の再発予防目的の DOAC 内服中に発症した を繰り返し,CWS と診断した.CWS と診断した理由を以下に CWS の一症例を報告した.心房細動を有する場合でも穿通動脈 述べる.1)day 6 以降に繰り返した症状はいずれも右上下肢の が関連する脳虚血発作を繰り返すことがあり,抗凝固薬の変更 pure motor hemiparesis であった,2)発作回数 10 回,発作持 や強化に拘るのではなく,病態に応じてシロスタゾール等の抗 続時間 3 分~10 時間であったことは,CWS の既報の発作回数 血小板薬短期間併用を考慮すべきである. 3~13 回,発作持続時間 2 分~4 時間 1) 2) と一致した.3)MRI 再検で脳梗塞再発はなかった,4)発作中に実施した脳波,脳 血流シンチは異常なく,症候性てんかんや急性症候性発作は否 定的であった.加齢,高血圧,糖尿病,喫煙は心房細動 7) と CWS2)の共通危険因子であるため心房細動と CWS の合併はあ りうる.心房細動に対する抗凝固療法中に一過性脳虚血発作を 繰り返す報告 もある.しかし,心房細動が CWS の直接的原 8) 因とは考えにくい.CWS は穿通枝領域の虚血により生じる2)と 考えられることが多いが,後述の通り,梗塞周囲脱分極3)を生 じることで症状を繰り返している可能性も考慮する必要がある. なお,心原性脳塞栓症の急性期に CWS を来す報告は渉猟しう る範囲で検索し得なかった. DOAC 服用中に症状増悪を抑制できずシロスタゾール導入後 に CWS がおさまったことからシロスタゾールが有効であった と考える.CWS の発症機序は,穿通動脈基部の動脈硬化性病変 により穿通枝領域の虚血と考えられている2).そのほかの機序 として,繰り返し生じる梗塞周囲脱分極が隣接する運動経路の 機能を低下させることが推定されている3).くも膜下出血患者 において,シロスタゾールは cAMP と内皮 NO 合成を増加さ せ,微小循環血管を拡張し,拡延性脱分極と虚血拡大を抑制し 文 献 1)Donnan GA, O’Malley HM, Quang L, et al. The capsular warning syndrome: pathogenesis and clinical features. Neurology 1993;43:957-962. 2)He L, Xu R, Wang J, et al. Capsular warning syndrome: clinical analysis and treatment. BMC Neurol 2019;19:285. 3)Staaf G, Geijer B, Lindgren A, et al. Diffusion-weighted MRI findings in patients with capsular warning syndrome. Cerebrovasc Dis 2004;17:1-8. 4)Farrar J, Donnan GA. Capsular warning syndrome preceding pontine infarction. Stroke 1993;24:762. 5)Nandhagopal R, Al-Asmi A, Johnston WJ, et al. Callosal warning syndrome [J]. J Neurol Sci 2012;314:178-180. 6)Saposnik G, de Tilly LN, Caplan LR. Pontine warning syndrome. Arch Neurol 2008;65:1375-1377. 7)Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, et al. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The framingham heart study. JAMA 1994;271:840-844. 8)Foschi M, Pavolucci L, Rondelli F, et al. Prospective observational cohort study of early recurrent TIA: features, たと報告されている9).本症例においてはシロスタゾール投与 frequency, and outcome. Neurology 2020;95:e1733-e1744. により,血小板凝集抑制,穿通動脈領域の血流増加だけではな 9)Sugimoto K, Nomura S, Shirao S, et al. Cilostazol decreases duration of spreading depolarization and spreading ischemia く,脱分極抑制により CWS を改善した可能性もありうる.た だし,CWS の回復経過とシロスタゾール開始の時期が偶然重 なった可能性も否定できない. 脳梗塞再発予防としての抗血小板薬と抗凝固薬の併用につい て考察する.心房細動による心原性脳塞栓症では DOAC など抗 凝固薬内服が必要である.一方,非心原性高リスク一過性脳虚 血発作や軽症脳梗塞では 急性期の抗血小板 2 剤併用療法(アス ピリンとクロピドグレルの併用)が推奨されている10)11).CWS に対する抗血小板薬の有効性も報告されている .しかし, 12) 13) 本症例では出血性梗塞を来していたため,DOAC と抗血小板併 用療法を組み合わせると出血が増悪することが懸念された. DOAC を中止し抗血小板療法のみとすると心原性脳塞栓症の再 発リスクが上昇する.DOAC のうち,抗動脈硬化作用を期待し て14)リバーロキサバンを用いたが CWS は抑制できなかった. そこで,DOAC は継続しながら抗血小板薬を 1 剤追加すること とした.アスピリンやクロピドグレルではなく,シロスタゾー ルを選択した理由は,出血合併症が比較的少なく抗血小板作用 と血管内皮機能改善作用や頭蓋内血流増加が期待できることで after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Ann Neurol 2018;84:873-885. 10)Wang Y, Zhao X, Liu L, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369:11-19. 11)Johnston SC, Easton JD, Farrant M, et al. Clopidogreland aspirin in acute ischemic stroke and high-risk TIA. N Engl J Med 2018;379:215-225. 12)Kawano H, Nakajima M, Inatomi Y, et al. Loading dose of clopidogrel in combination with other antithrombotic therapy for capsular warning syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014;23:1265-1266. 13)Berberich A, Schneider C, Reiff T, et al. Dual antiplatelet therapy improves functional outcome in patients with progressive lacunar strokes. Stroke 2019;50:1007-1009. 14)Ito Y, Maejima Y, Nakagama S, et al. Rivaroxaban, a direct oral factor Xa inhibitor, attenuates atherosclerosis by alleviating factor Xa–PAR2-Mediated autophagy suppression. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science 2021;12:964-980. ある.長期的な抗血栓薬併用は出血リスク増加に繋がる恐れが 臨床神経学 Advance Publication 3 症例報告 抗凝固療法中 capsular warning syndrome への抗血小板薬追加 COI:著者全員に本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組織,団体はいずれも有りません. *Corresponding author:河野浩之 杏林大学医学部脳卒中医学〔〒 181-8611 東京都三鷹市新川 6-20-2〕 Cilostazol was effective for capsular warning syndrome during anticoagulant therapy: a case report Ayane Kawatake, M.D., Hiroyuki Kawano, M.D., Ph.D., Yuko Honda, M.D., Ph.D., Yoshiko Unno, M.D., Ph.D. and Teruyuki Hirano, M.D., Ph.D. Department of Stroke and Cerebrovascular Medicine, Kyorin University Abstract: An 88-year-old woman with atrial fibrillation was admitted to our hospital due to the right hemiplegia and aphasia. MRA shows the left middle cerebral artery M2 occlusion. After intravenous rt-PA, her symptoms improved. She was diagnosed with cardioembolic stroke, and was treated with direct oral anticoagulation therapy. However, she had repeated stereotypical transient right hemiparesis a week after index stroke. Her symptoms were considered capsular warning syndrome (CWS). After cilostazol was administered, no further transient neurological deteriorations occurred. CWS can coexist with acute cardioembolic stroke, and cilostazol was effective. Key words: capsular warning syndrome, Cilostazol, antiplatelet therapy, cardio-embolic stroke Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2024;00:000-000 doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001927 4 臨床神経学 Advance Publication